专利名称：唑他莫司的制备方法
技术领域：
本发明属于药物化学领域，具体涉及唑他莫司的制备方法。
背景技术：
近年来，经皮冠状动脉介入治疗(PCI)已成为冠心病血管重建的重要方法，其疗效已被大规模临床试验所证实。但是PCI术后存在一个主要问题一再狭窄，研究资料显示，冠心病患者冠状动脉再狭窄发生率高达15% -30%。支架置入后，由于不锈钢异物的存在，平滑肌细胞增生的程度明显，使得再狭窄发生。携带并释放抑制平滑肌细胞增生药物的药物洗脱支架的应用，使再狭窄发生率显著降低，是近年来介入心脏病学一大突破性进展。 目前在世界范围内批准上市的药物涂层支架(DEQ有雷帕霉素洗脱支架(Cypher)和紫杉醇洗脱支架(TAXUS)。唑他莫司(Zotarolimus，如式1所示)又名ABT-578，40_表-(1-四唑基)-雷帕霉素，(40S)-40-脱氧-40-[1Η-四唑基]雷帕霉素，作为唑他莫司冠脉支架系统(商品名Endeavor )的涂层药物，用于冠状动脉疾病的治疗，并于2005年首次在英国上市。 Metronic公司研制的Endeavor支架由DRIVER支架、PC涂层和唑他莫司组成。文献报道唑他莫司的制备方法有以下两种。(一)文献 Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 15(23) :5340-5343 和 CN98809422. 3报道唑他莫司的合成方法如下所示
权利要求
1 一种如式1所示的唑他莫司的制备方法，
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，丙酮体积为三氟甲磺酸-40-0-雷帕霉素酯质量的3-10倍(ml/g)。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，四氮唑投料量是三氟甲磺酸-40-0-雷帕霉素酯的3-5倍(mol/mol)。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的有机碱为N，N-二异丙基乙基胺。
5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，N,N- 二异丙基乙基胺投料量是三氟甲磺酸-40-0-雷帕霉素酯的3-10倍(mol/mol)。
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述反应温度为10-60°C。
7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述反应时间为2-M小时。
8.如权利要求1-7任一所述的制备方法，其特征在于，所述的方法是将如式3所示的三氟甲磺酸-40-0-雷帕霉素酯在丙酮中和有机碱的作用下与四氮唑进行反应后，经过硅胶层析得到唑他莫司。
9.一种如式1所示的唑他莫司的制备方法，
全文摘要
本发明公开了一种如式1所示的唑他莫司的制备方法，所述的方法是将如式3所示的三氟甲磺酸-40-O-雷帕霉素酯在丙酮中和有机碱的作用下与四氮唑进行反应，得到唑他莫司。
文档编号C07D498/18GK102234288SQ20101016790
公开日2011年11月9日 申请日期2010年5月6日 优先权日2010年5月6日
发明者刘军, 吴泰志, 张福利, 白骅 申请人:上海医药工业研究院, 浙江海正药业股份有限公司