专利名称：N,N"-二-(1-甲基-β-咔啉-3-甲酰基)-赖氨酰氨基酸苄酯及其合成方法和应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及氨基酸苄酯修饰的咔啉羧酸衍生物，尤其涉及N，N’ - 二-(1-甲基-β-咔啉-3-甲酰基)-赖氨酰氨基酸苄酯及其合成方法，本发明还涉及N， N’-二-(1-甲基-β-咔啉-3-甲酰基)_赖氨酰氨基酸苄酯作为抗肿瘤剂的临床应用，本发明属于氨基酸苄酯修饰的咔啉羧酸衍生物领域。
背景技术：
恶性肿瘤作为一种复杂的疾病，严重危害着人民生命健康，如何有效有力地治疗肿瘤得到了越来越多学者的关注和研究。目前，化学治疗仍然是临床治疗肿瘤的主要手段， 寻找抗肿瘤药物是新药研究的热点之一。发明人了解，1-甲基-β-咔啉-3-羧酸是一种优秀的抗肿瘤药效团、氨基酸苄酯修饰可以改善1-甲基-β-咔啉-3-羧酸的抗肿瘤作用、一个分子含两个1-甲基-β -咔啉-3-羧酸抗肿瘤药效团可以增高分子的抗肿瘤活性。按照这些认识，发明人以赖氨酸为连接臂将两个1-甲基- β -咔啉-3-羧酸抗肿瘤药效团集合到一个分子之中，然后用氨基酸苄酯对这个分子进行修饰，从而提出了本发明。
发明内容
本发明的目的之一提供具有抗肿瘤活性的N，N’ - 二-(1-甲基-β-咔啉-3-甲酰基)_赖氨酰氨基酸苄酯；本发明目的之二是提供合成上述Ν，Ν’ - 二-(1-甲基-β-咔啉-3-甲酰基)-赖氨酰氨基酸苄酯的方法；本发明的上述目的是通过以下技术方案来实现的具有抗肿瘤活性的Ν，Ν’ - 二-(1-甲基-β-咔啉-3-甲酰基)-赖氨酰氨基酸苄酯，其结构式为通式I所示
权利要求
1.具有抗肿瘤活性的N，N’ - 二 - (1-甲基- β -咔啉-3-甲酰基)_赖氨酰氨基酸苄酯，其结构式为通式I所示
2.一种合成权利要求1所述N，N’ - 二 -(1-甲基- β -咔啉-3-甲酰基)_赖氨酰氨基酸苄酯的方法，包括(1)制备1-甲基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸；(2)将1-甲基-1，2，3，4_四氢-β-咔啉-3-羧酸转化成1-甲基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸甲酯；(3)将1-甲基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸甲酯转化成1-甲基-β -咔啉-3-羧酸甲酯；(4)将1-甲基-β-咔啉-3-羧酸甲酯水解为1-甲基-β-咔啉-3-羧酸；(5)将1-甲基-β-咔啉-3-羧酸与赖氨酸苄酯缩合，生成N，N’ - 二 - (1-甲基-β -咔啉-3-甲酰基)_赖氨酸苄酯；(6)将N，N’- 二 - (1-甲基-β -咔啉-3-甲酰基)-赖氨酸苄酯水解为N，N’ - 二 - (1-甲基-β-咔啉-3-甲酰基)_赖氨酸；(7)N，N’ - 二 - (1-甲基-β -咔啉-3-甲酰基)-赖氨酸和氨基酸苄酯缩合，即得。
3.按照权利要求2所述的方法，其特征在于步骤(1)中所述的1-甲基-1，2，3，4-四氢-β -咔啉-3-羧酸包括以下步骤制备得到浓硫酸和蒸馏水存在下将L-色氨酸转变为 1-甲基-1，2，3，4-四氢-β -咔啉-3-羧酸；步骤(2)中，在二氯亚枫和甲醇存在下将1-甲基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸转化成1-甲基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉_3_羧酸甲酯。
4.按照权利要求2所述的方法，其特征在于步骤⑶中，在Ν，Ν-二甲基甲酰胺和高锰酸钾存在下1-甲基-1，2，3，4-四氢-β -咔啉-3-羧酸甲酯转化成1-甲基-β -咔啉-3-羧酸甲酯。
5.按照权利要求2所述的方法，其特征在于步骤中，在氢氧化钠ON)和甲醇存在下将1-甲基-β-咔啉-3-羧酸甲酯水解为1-甲基-β-咔啉-3-羧酸。
6.按照权利要求2所述的方法，其特征在于步骤(5)中，在Ν，Ν-二环己基碳二亚胺、1-羟基苯并三唑、无水四氢呋喃存在下将1-甲基-β -咔啉-3-羧酸与赖氨酸苄酯缩合，生成Ν，Ν’ - 二-(1-甲基-β-咔啉-3-甲酰基)_赖氨酸苄酯。
7.按照权利要求2所述的方法，其特征在于步骤(6)中，在2Ν氢氧化钠和甲醇存在下将N，N’ -二-(1-甲基-β-咔啉-3-甲酰基)_赖氨酸苄酯水解为N，N’ - 二-(1-甲基-β -咔啉-3-甲酰基)-赖氨酸。
8.按照权利要求2所述的方法，其特征在于步骤(7)中，在DCC、H0Bt、无水THF存在下 N，N’-二 - (1-甲基-β -咔啉-3-甲酰基)-赖氨酸和氨基酸苄酯缩合，生成N，N’-二 - (1-甲基-β -咔啉-3-甲酰基)-赖氨酰氨基酸苄酯；其中，所述的氨基酸苄酯选自甘氨酸苄酯、 L-缬氨酸苄酯、L-色氨酸苄酯、L-亮氨酸苄酯、L-丙氨酸苄酯、L-蛋氨酸苄酯、L-酪氨酸苄酯、L-天冬酰胺苄酯、L-异亮氨酸苄酯、L-苯丙氨酸苄酯、L-脯氨酸苄酯、L-丝氨酸苄酯、 L-苏氨酸苄酯、L-谷氨酰胺苄酯、L-天冬氨酸苄酯、L-谷氨酸苄酯、L-精氨酸苄酯、L-赖氨酸苄酯或L-半胱氨酸苄酯。
9.一种抗肿瘤的药物组合物，由治疗上有效量的权利要求1所述的通式I化合物和药学上可接受的载体或辅料组成。
10.权利要求1所述的N，N’- 二 - (1-甲基-β -咔啉-3-甲酰基)-赖氨酰氨基酸苄酯在制备抗肿瘤药物中的用途。
全文摘要
本发明公开了N，N’-二-(1-甲基-β-咔啉-3-甲酰基)-赖氨酰氨基酸苄酯及其合成方法和应用。本发明以赖氨酸为连接臂将两个1-甲基-β-咔啉-3-羧酸抗肿瘤药效团集合到一个分子之中，然后用氨基酸苄酯对这个分子进行修饰，从而得到了通式I化合物。本发明在细胞模型和小鼠S180模型上评价本发明化合物的抗肿瘤活性。体外和体内试验结果表明，本发明化合物无论是在体外或是在体内均具有优秀的抗肿瘤活性，可将其制备成抗肿瘤药物。
文档编号C07D519/00GK102241693SQ201010168258
公开日2011年11月16日 申请日期2010年5月10日 优先权日2010年5月10日
发明者彭师奇, 李文昊, 赵明 申请人:首都医科大学