专利名称：兽药麻醉剂盐酸地托咪啶盐的合成方法
技术领域：
本发明涉及一种新型兽药麻醉剂的合成方法，具体涉及一种兽药麻醉剂盐酸地托 咪啶盐的合成方法。
背景技术：
新型兽用麻醉剂主要成分为盐酸地托咪啶盐，化学结构为[4-[(2，3_ 二甲基苯 基)甲基]-I-H-咪唑盐酸盐.该药对多种动物具有镇静和镇痛作用，尤其对马和牛效果更 佳。该药同可乐定和二甲苯胺噻嗪(Xylazine) —样，也属于中枢α 2肾上腺素能受体兴奋 剂。由于其药性良好被广泛推广，存在巨大的潜在市场。目前，4- [ (2，3- 二甲基苯基)甲基]-I-H-咪唑盐酸盐的合成国内未见相关报道文 献，国外有多个专利报导其制备方法，具体如下专利US 4443466，报道其合成工艺，以IH-咪唑-4羧酸酰胺和2，3-二甲基溴苯为 起始原料，经过亲核加成，上保护剂，还原，再降解成盐制得。但反应较为繁琐，操作困难，生 产周期过长，不利于生产。专利US 4584383，以IH-咪唑-4羧酸酰胺和2，3-二甲基溴苯为起始原料，经过亲 核加成，选择性还原，再通过盐酸异丙醇成盐制得。还原反应所需价格昂贵的钯炭催化剂， 增加了成本，且收率为30%，较低，因此较难实现工业化。专利WO 2006/108910，以1-苯基-5-(2，3_ 二甲基溴苯)咪唑起始原料，经过钯 碳还原，再用盐酸异丙醇进行成盐制得。该法虽然收率较高，但用到的原料1-苯基-5-(2， 3_ 二甲基溴苯)咪唑价格较高，而且也使用了较为昂贵的钯碳还原剂，而且该还原反应速 度很慢，且需加压，不利于工业化生产。上述技术的不足之处是，反应繁琐，反应时间过长，收率低，价格较高，且原料来源 有限，不利于工业化生产。
发明内容
本发明的目的在于克服上述不足，提供一种能获得较高收率、高纯度、低成本的新 型兽药麻醉剂盐酸地托咪啶盐的合成方法。本发明的目的是这样实现的一种兽药麻醉剂盐酸地托咪啶盐的合成方法，所述 方法是以IH-咪唑-4羧酸酰胺和2，3- 二甲基溴苯为起始原料，经过格氏亲核加成，乌尔 夫-凯惜纳尔_黄鸣龙还原，再成盐酸盐制得成品，本发明的合成方法分三步进行第一步格氏、亲核加成
由2，3_ 二甲基溴苯和镁片制备成格氏试剂，再与IH-咪唑-4羧酸酰胺进行亲核 加成制得化合物I。所用的格氏试剂的溶剂可以是四氢呋喃、乙醚等醚类有机溶剂，最好 是四氢呋喃，溶剂的使用量为镁片的3-10倍重量，最好在5-7倍的范围内。亲核加成的反 应的有机溶剂可以是吡啶，乙醇，甲苯，二氯甲烷等有机溶剂，最好是甲苯，溶剂的使用量为 IH-咪唑-4羧酸酰胺的10-30倍重量，最好在13-17倍的范围内。结束后处理可用弱酸调 节PH值至中性，如柠檬酸、氯化铵、醋酸铵、硫酸铵等，最好是氯化铵。第二步乌尔夫-凯惜纳尔_黄鸣龙还原
权利要求
一种兽药麻醉剂盐酸地托咪啶盐的合成方法，其特征在于所述方法是以1H 咪唑 4羧酸酰胺和2，3 二甲基溴苯为起始原料，经过格氏亲核加成，乌尔夫 凯惜纳尔 黄鸣龙还原，再成盐酸盐制得成品，其具体方法分三步进行第一步格氏、亲核加成由2，3 二甲基溴苯和镁片制备成格氏试剂，再与1H 咪唑 4羧酸酰胺进行亲核加成制得化合物I；第二步乌尔夫 凯惜纳尔 黄鸣龙还原由化合物I经还原剂进行选择性还原得还原物II；第三步成盐酸盐由还原物II经盐酸成盐制得产品。FSA00000260455800011.tif,FSA00000260455800012.tif,FSA00000260455800013.tif
2.根据权利要求1所述的一种兽药麻醉剂盐酸地托咪啶盐的合成方法，其特征在于 所述具体方法如下第一步格氏、亲核加成将由2，3_ 二甲基溴苯和镁片制备成格氏试剂加入含有IH-咪唑-4羧酸酰胺的有机溶 剂I中，在温度为50-110°C下反应2-4h，反应进行完全后，降至室温后加入弱酸溶液破坏多 余的格氏试剂，调节PH值至中性后分层，减压蒸馏去除多余有机溶剂I即获得中间化合物 I ；第二步乌尔夫_凯惜纳尔_黄鸣龙还原将无机碱加入含有化合物I的有机溶剂II中，升温至60-80°C溶清后，再加入还原剂， 进一步升温至110°c保温反应3-5小时，反应完成后，减压蒸馏去除多余的有机溶剂II，加 去离子水结晶得还原物Π粗品；第三步成盐酸盐将稀盐酸滴加至含有还原物II的有机溶剂III中，25-40°C下反应2-4小时，反应完成 后，缓慢降温至0-5°C析晶，2-4小时抽虑得产品盐酸地托咪啶盐粗品，粗品再经过乙醇重结晶得至丨J精品。
3.根据权利要求2所述的一种兽药麻醉剂盐酸地托咪啶盐的合成方法，其特征在于 第一步中，所述有机溶剂I是吡啶，乙醇，甲苯，二氯甲烷等有机溶剂的一种；所述有机溶剂 I的重量为原料的IH-咪唑-4羧酸酰胺的10-30倍；所述的弱酸溶液是柠檬酸、氯化铵、醋 酸铵、硫酸铵水溶液中的一种。
4.根据权利要求3所述的一种兽药麻醉剂盐酸地托咪啶盐的合成方法，其特征在于 所述有机溶剂I的重量为原料的IH-咪唑-4羧酸酰胺的5-7倍。
5.根据权利要求2所述的一种兽药麻醉剂盐酸地托咪啶盐的合成方法，其特征在于 第二步中，所述有机溶剂II是甲醇、乙醇、乙二醇、甲苯、吡啶中的一种，该有机溶剂II为化 合物I的2-10倍重量。
6.根据权利要求2所述的一种兽药麻醉剂盐酸地托咪啶盐的合成方法，其特征在于 第二步中，所述化合物I粗品与还原剂的投料摩尔比为化合物I粗品还原剂=1 1 2，所述还原试剂是水合胼、钯碳、锌汞齐、异丙醇铝硼氢化钠中的一种。
7.根据权利要求2所述的一种兽药麻醉剂盐酸地托咪啶盐的合成方法，其特征在于 第三步中，所述还原物II粗品与稀盐酸的投料摩尔比为还原物II粗品稀盐酸=1 1 2。
8.根据权利要求7所述的一种兽药麻醉剂盐酸地托咪啶盐的合成方法，其特征在于 所述稀盐酸是HC1、盐酸乙醇和盐酸异丙醇中的一种。
9.根据权利要求2所述的一种兽药麻醉剂盐酸地托咪啶盐的合成方法，其特征在于 第三步中，所述有机溶剂III是甲醇、乙醇、丙酮、异丙醇中的一种，所述有机溶剂III重量 为还原物II的5-20倍。
10.根据权利要求2所述的一种兽药麻醉剂盐酸地托咪啶盐的合成方法，其特征在于 第一步中所用的格氏试剂的溶剂为四氢呋喃或醚类有机溶剂。
全文摘要
本发明涉及一种兽药麻醉剂盐酸地托咪啶盐的合成方法。其特征在于所述方法是以1H-咪唑-4羧酸酰胺和2，3-二甲基溴苯为起始原料，经过格氏亲核加成，乌尔夫-凯惜纳尔-黄鸣龙还原，再成盐酸盐制得成品。本发明方法兽药麻醉剂盐酸地托咪啶盐的合成方法，反应步骤少、周期短、产品收率较高，产品纯度达到99％以上、成本低。适合大规模工业化生产。
文档编号C07D233/58GK101941944SQ201010274920
公开日2011年1月12日 申请日期2010年9月7日 优先权日2010年9月7日
发明者徐志远, 朱一宽, 詹赐荣, 高桂祥 申请人:江阴希迪医药科技有限公司