专利名称：一种(s)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺的纯化方法
技术领域：
本发明涉及一种结晶纯化方法，具体涉及一种(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺的结晶纯化方法。
背景技术：
奥拉西坦(Olaxiracetam)，是由意大利史克比切姆公司于1974年首次合成的促智药，该药于1987年在意大利上市。( -奥拉西坦是奥拉西坦的一个单一对映体，化学名为(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺，简称为左旋奥拉西坦(以下用(S)-奥拉西坦表
述)，其化学结构如下式所示、H 奥拉西坦可促进磷酰胆碱和磷酰乙醇胺的
合成，促进脑代谢，通过血脑屏障对特异中枢神经道路有刺激作用，提高大脑中ATP/ADP的比值，使大脑中蛋白质和核酸的合成增加，能够改善智能障碍患者的记忆和学习功能，而药物本身没有直接的血管活性，也没有中枢兴奋作用，对学习记忆能力的影响是一种持久的促进作用。专利CN1513836、CN1948285, CN101121688分别报道了奥拉西坦外消旋体的合成方法；专禾U CN101367757、CN101575309分别报道了(S)-奥拉西坦的制备方法；专利 CN1424034XN1555794XN1562000XN101152175分别报道了奥拉西坦注射制剂、分散片、冻
干制剂和一种新制剂的制备方法。目前尚无左旋奥拉西坦结晶纯化工艺的报道。
发明内容
本发明的目的在于提供一种(S)-奥拉西坦的纯化方法，该方法简单、制得的-奥拉西坦纯度高。本发明目的是这样实现的
一种(S)-奥拉西坦的纯化方法，包括将合成的(S)-奥拉西坦溶于其良性溶剂中，并在室温下制成饱和溶液，在密闭环境下用其不良溶剂扩散。上述良性溶剂是指(S)-奥拉西坦在其内溶解度大于10克/100克溶剂；上述不良溶剂是指(S)-奥拉西坦在其内溶解度在1克/100克以下的溶剂，对于良性溶解(易溶溶剂)和不良溶剂(微溶或难溶溶剂)的定义是本领域技术人员均知晓的。为了使制得的(S)-奥拉西坦纯度更高，上述良性溶剂优选为无水乙醇或正丁醇； 上述不良溶剂优选为无水乙醚、石油醚或正己烷；其中所用试剂均可为分析纯或化学纯度级别。为了进一步使制得的(S)-奥拉西坦纯度更高、结晶物更稳定，上述不良溶剂的用量为上述(S)-奥拉西坦饱和溶液体积的5-10倍，优选用量为7-8倍。上述采用不良溶剂扩散的温度为室温，优选为20-25°C ；上述扩散时间优选为5-7 天；上述合成的(S)-奥拉西坦优选为纯度彡99. 0%。具体地说，一种(S)-奥拉西坦的纯化方法，优选为将纯度> 99. 0%的(S)-奥拉西坦溶于无水乙醇，在20-25°C下搅拌制成饱和溶液，在密闭环境下用所述饱和溶液体积7-8 倍量的无水乙醚在20-25°C下扩散5-7天，将析出的晶体经过滤、干燥得到(S)-奥拉西坦结晶物；或者将纯度彡99. 0%的(S)-奥拉西坦溶于正丁醇，在20-25°C下搅拌制成饱和溶液，在密闭环境下用所述饱和溶液体积7-8倍量的石油醚在20-25°C下扩散5-7天，将析出的晶体经过滤、干燥得到(S)-奥拉西坦结晶物。本发明(S)-奥拉西坦的纯化方法制得的(S)-奥拉西坦杂质少、纯度高、其纯度可 ^ 99. 5%，同时制备工艺简单、反应条件温和、容易控制，制备成本低廉；本发明方法得到的 (S)-奥拉西坦结晶物性状稳定。
具体实施例方式下面通过实施例对本发明进行进一步具体描述。有必要在此指出的是以下实施例只用于对本发明进行进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，该领域的技术人员可以根据上述本发明内容对本发明作出一些非本质的改进和调整。实施例1
一种(S)-奥拉西坦的纯化方法
将100 mg纯度为99. 3%的(S)-奥拉西坦置于三角瓶中加入无水乙醇25°C下溶解至饱和，将该饱和溶液置于含有该饱和溶液8倍体积量的无水乙醚密封瓶内，23-25°C下静置扩散5天，将析出晶体过滤、干燥，得到无色透明粒状(S)-奥拉西坦结晶物80 mg，产率80%， 纯度99. 7%。实施例2
一种(S)-奥拉西坦的纯化方法
将100 mg纯度为99. 0%的(S)-奥拉西坦置于三角瓶中加入正丁醇20_25°C下溶解至饱和，将该溶液置于含有该饱和溶液10倍体积量的正己烷的密封瓶内，22-27°C静置扩散7 天，将析出晶体过滤、干燥，得到无色透明粒状(S)-奥拉西坦结晶物85 mg,产率85%，纯度 99. 6%ο实施例3
一种(S)-奥拉西坦的纯化方法
将纯度为99. 2%的(S)-奥拉西坦溶于无水甲醇，在室温下搅拌制成饱和溶液，在密闭环境下用该饱和溶液5倍体积量的无水乙醚在室温下扩散6天，将析出的晶体经过滤、干燥得到(S)-奥拉西坦结晶物，纯度99. 5%。实施例4
一种(S)-奥拉西坦的纯化方法
将纯度为99. 1%的(S)-奥拉西坦溶于正丁醇，在室温下搅拌制成饱和溶液，在密闭环境下用该饱和溶液7倍体积量的石油醚在室温下扩散5天，将析出的晶体经过滤、干燥得到 (S)-奥拉西坦结晶物，纯度为99. 7%。
权利要求
1.一种(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺的纯化方法，包括将合成的(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺溶于其良性溶剂中，并在室温下制成饱和溶液，在密闭环境下用其不良溶剂扩散。
2.如权利要求1所述的纯化方法，其特征在于所述良性溶剂为无水乙醇或正丁醇。
3.如权利要求1或2所述的纯化方法，其特征在于所述不良溶剂为无水乙醚、石油醚或正己烷。
4.如权利要求1或2所述的纯化方法，其特征在于所述不良溶剂的用量为所述 (S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺饱和溶液体积的5-10倍。
5.如权利要求3所述的纯化方法，其特征在于所述不良溶剂的用量为所述(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺饱和溶液体积的5-10倍。
6.如权利要求1或2所述的纯化方法，其特征在于所述采用不良溶剂扩散时间为5-7 天；所述合成的(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺纯度彡99. 0%。
7.如权利要求3所述的纯化方法，其特征在于所述采用不良溶剂扩散时间为5-7天； 所述合成的(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺纯度彡99. 0%。
8.如权利要求4所述的纯化方法，其特征在于所述采用不良溶剂扩散时间为5-7天； 所述合成的(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺纯度> 99. 0%。
9.如权利要求5所述的纯化方法，其特征在于所述采用不良溶剂扩散时间为5-7天； 所述合成的(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺纯度> 99. 0%。
10.如权利要求1所述的纯化方法，将纯度>99. 0%的(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺溶于无水乙醇，在20-25°C下搅拌制成饱和溶液，在密闭环境下用所述饱和溶液体积7-8倍量的无水乙醚在20-25°C下扩散5-7天，将析出的晶体经过滤、干燥得到( _4_羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺结晶物；或者将纯度> 99. 0%的(S) -4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺溶于正丁醇，在20-25°C下搅拌制成饱和溶液，在密闭环境下用所述饱和溶液体积 7-8倍量的石油醚在20-25°C下扩散5-7天，将析出的晶体经过滤、干燥得到( _4_羟基-2 氧代-ι-吡咯烷乙酰胺结晶物。
全文摘要
一种(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺的纯化方法，包括将合成的(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺溶于其良性溶剂中，并在室温下制成饱和溶液，在密闭环境下用其不良溶剂扩散。本发明(S)-奥拉西坦的纯化方法制得的(S)-奥拉西坦杂质少、纯度高、其纯度可≥99.5%，同时制备工艺简单、反应条件温和、容易控制，制备成本低廉；同时本发明方法能够获得稳定的(S)-奥拉西坦结晶物。
文档编号C07D207/273GK102442936SQ20101050114
公开日2012年5月9日 申请日期2010年10月9日 优先权日2010年10月9日
发明者叶雷, 荣祖元, 郑赛利, 陈嘉媚, 陈宇瑛, 鲁统部 申请人:重庆润泽医疗器械有限公司