专利名称：一种阿卡波糖的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种血糖药的制备方法，尤其涉及一种阿卡波糖的制备方法。
技术背景
阿卡波糖(Acarbose)是一种a_葡萄糖苷酶抑制剂，用于治疗糖尿病，由放线菌 发酵而得。其药理作用是抑制小肠的α葡萄糖苷酶，抑制食物的多糖分解，使糖的吸收相 应减缓，从而减少餐后高血糖，配合饮食治疗糖尿病。在niddm中可与其他口服药合用，对 iddm病人也可与胰岛素联合应用，以有效控制糖尿病。发明内容
本发明需解决的技术问题是提供一种制备方法简单，制备成本低，阿卡波糖产物 纯度高、收率高的阿卡波糖制备方法。
为解决上述技术问题，本发明是通过以下技术方案实现的一种阿卡波糖的制备 方法，步骤为A、阿卡波糖发酵液经絮凝，板框过滤，得阿卡波糖滤液，将阿卡波糖滤液用强 酸性大孔树脂吸附，用0. 02N盐酸洗脱，洗脱液用弱碱性阴离子交换树脂中和脱色，再经过 纳滤浓缩，所得浓缩液再用强酸性大孔树脂吸附，再用0. 02N盐酸洗脱，收集阿卡波糖单组 份；B、将步骤A的阿卡波糖单组份用弱碱性阴离子交换树脂中和脱色，纳滤浓缩，用弱酸性 阳离子交换树脂精制，将阿卡波糖精制液纳滤浓缩；C、将步骤B的阿卡波糖浓缩液经孔径 小于或等于0. 2um的聚醚砜滤芯过滤，滤液冷冻干燥得阿卡波糖成品。本发明中的纳滤是 一种介于反渗透和超滤之间的压力驱动膜分离过程，纳滤膜的孔径范围在几个纳米左右。
进一步在上述阿卡波糖的制备方法中，所述步骤A中阿卡波糖溶液浓度为10 20g/L，上柱及洗脱流速为0. 1 1. OBV/h树脂体积。所述步骤A强酸性大孔树脂是指强酸 性阳离子交换树脂，其粒度为0. 15-0. 425mm的比例大于80%，树脂装柱径高比为1 5 1 8。所述步骤B进入弱酸性阳离子交换树脂的阿卡波糖液浓度为50 100g/L，弱酸性阳 离子交换的流速0.5 2BV/h树脂体积，树脂装柱径高比为1 4 1 8。所述步骤C的 阿卡波糖浓缩液浓度为100 200g/L。所述步骤C中冷冻干燥是，预冻温度为-60 -30°C， 预冻保温0. 5 2小时，装盘厚度10 30mm，升温终点温度40 70°C。所述步骤A、B中 阿卡波糖溶液经弱碱性阴离子交换树脂中和后pH值为5. 5 7. 0。所述步骤C滤液冷冻干 燥前其PH值为5. 8 6. 8。
与现有技术相比，本发明是将阿卡波糖发酵液经过滤，滤液用强酸性大孔树脂吸 附，经盐酸洗脱，再用弱酸性阳离子交换树脂精制、纳滤浓缩，最后将滤液冷冻干燥得阿卡 波糖成品。该方法操作简单、成本低廉、产品质量优。该法生产出的阿卡波糖产品含量可达 98%以上(W/W)(折干计)，收率可达50%以上。
具体实施方式
本发明的主旨是选择合适的反应工艺和反应参数，得出工艺简单、成本低、高纯度3的阿卡波糖产品。下面结合实施例对本发明的内容作进一步详述，实施例中所提及的内容 并非对本发明的限定，材料配方及工艺参数的选择可因地制宜而对结果无实质性的影响。
本发明的基本思路是，一种阿卡波糖的制备方法，步骤为A、阿卡波糖发酵液经絮 凝，板框过滤，得阿卡波糖滤液，将阿卡波糖滤液用强酸性大孔树脂吸附，用0. 02N盐酸洗 脱，洗脱液用弱碱性阴离子交换树脂中和脱色，再经过纳滤浓缩，所得浓缩液再用强酸性大 孔树脂吸附，再用0. 02N盐酸洗脱，收集阿卡波糖单组份；B、将步骤A的阿卡波糖单组份用 弱碱性阴离子交换树脂中和脱色，纳滤浓缩，用弱酸性阳离子交换树脂精制，将阿卡波糖精 制液纳滤浓缩；C、将步骤B的阿卡波糖浓缩液经孔径小于或等于0. 2um的聚醚砜滤芯过滤， 滤液冷冻干燥得阿卡波糖成品。本发明中的纳滤是一种介于反渗透和超滤之间的压力驱动 膜分离过程，纳滤膜的孔径范围在几个纳米左右。
进一步在上述阿卡波糖的制备方法中，所述步骤A中阿卡波糖溶液浓度为10 20g/L，上柱及洗脱流速为0. 1 1. OBV/h树脂体积。所述步骤A强酸性大孔树脂是指强酸 性阳离子交换树脂，其粒度为0. 15-0. 425mm的比例大于80%，树脂装柱径高比为1 5 1 8。所述步骤B进入弱酸性阳离子交换树脂的阿卡波糖液浓度为50 100g/L，弱酸性阳 离子交换的流速0.5 2BV/h树脂体积，树脂装柱径高比为1 4 1 8。所述步骤C的 阿卡波糖浓缩液浓度为100 200g/L。所述步骤C中冷冻干燥是，预冻温度为-60 -30°C， 预冻保温0. 5 2小时，装盘厚度10 30mm，升温终点温度40 70°C。所述步骤A、B中 阿卡波糖溶液经弱碱性阴离子交换树脂中和后pH值为5. 5 7. 0。所述步骤C滤液冷冻干 燥前其PH值为5. 8 6. 8。
其中，阿卡波糖发酵液为企业在现场操作中所得，无特别要求；对洗脱过程中的洗 脱液完整收集，无洗脱峰要求；过滤用交换树脂按工矿常规要求，无特别要求。
实施例1
本实施例的阿卡波糖其制备方法包括如下步骤
步骤A.取阿卡波糖发酵液4500L，效价2. 85g/L，板框过滤，滤液用350L强酸性大 孔树脂吸附，吸附完后用1000L无盐水顶洗，吸附及顶洗流速1. OBV/h树脂体积。0. 02N盐 酸洗脱，洗脱流速1. OBV/h树脂体积，洗脱液用200L弱碱性阴离子交换树脂中和pH至6. 2， 纳滤浓缩阿卡波糖溶液浓度至12. 16g/L，将浓缩液再用强酸性大孔树脂吸附，吸附完后用 500L无盐水顶洗，吸附及顶洗流速0. 2BV/h树脂体积。再用0. 02N盐酸水溶液洗脱，洗脱流 速0. 2BV/h树脂体积，得阿卡波糖单组份1200L ；
步骤B.将步骤A的阿卡波糖单组份用弱碱性阴离子交换树脂中和，pH中和至 6. 7，纳滤浓缩阿卡波糖中和液浓度至78g/L，收集浓缩液用25L弱酸性阳离子交换树脂精 制，无盐水顶洗至流出阿卡波糖液浓度小于lg/L。过柱、顶洗流速均为lBV/h树脂体积，合 并精制液；
步骤C.将精制液纳滤浓缩至121g/L，经0. 2um聚醚砜滤芯过滤，装盘，装盘厚度 22mm,降温冷冻，待浓缩液降温至_40°C时保温1小时，升温，待温度升至55°C时，干燥结束， 得成品。成品含量98.6% (W/W)(折干计)，收率M.2%。
实施例2
步骤A.取阿卡波糖发酵液4800L，效价3. 12g/L，板框过滤，滤液用350L强酸性 大孔树脂吸附，吸附完后用1000L无盐水顶洗，吸附及顶洗流速0. 8BV/h树脂体积。0. 02N盐酸洗脱，洗脱流速0. 8BV/h树脂体积，洗脱液用200L弱碱性阴离子交换树脂中和pH至 6. 4，纳滤浓缩阿卡波糖溶液浓度至12. 84g/L，将浓缩液再用强酸性大孔树脂吸附，吸附完 后用500L无盐水顶洗，吸附及顶洗流速0. 2BV/h树脂体积。再用0. 02N盐酸洗脱，洗脱流 速0. 2BV/h树脂体积，得阿卡波糖单组份1500L ；
步骤B.将步骤A的阿卡波糖单组份用弱碱性阴离子交换树脂中和，pH中和至 6. 5，纳滤浓缩阿卡波糖中和液浓度至82g/L，收集浓缩液用25L弱酸性阳离子交换树脂精 制，无盐水顶洗至流出阿卡波糖液浓度小于lg/L。过柱、顶洗流速均为1.2BV/h树脂体积， 合并精制液；
步骤C.将精制液纳滤浓缩至U6g/L，经0. 2um聚醚砜滤芯过滤，装盘，装盘厚度 26mm,降温冷冻，待浓缩液降温至_35°C时保温1. 5小时，升温，待温度升至60°C时，干燥结 束，得成品。成品含量99. 2% (W/W)(折干计)，收率53.8%。
实施例3
步骤A.取阿卡波糖发酵液5000L，效价2. 43g/L，板框过滤，滤液用350L强酸性 大孔树脂吸附，吸附完后用1000L无盐水顶洗，吸附及顶洗流速0. 5BV/h树脂体积。0. 02N 盐酸洗脱，洗脱流速0. 5BV/h树脂体积，洗脱液用200L弱碱性阴离子交换树脂中和pH至 6. 9，纳滤浓缩阿卡波糖溶液浓度至10. 02g/L,将浓缩液再用强酸性大孔树脂吸附，吸附完 后用500L无盐水顶洗，吸附及顶洗流速0. 2BV/h树脂体积。再用0. 02N盐酸洗脱，洗脱流 速0. 2BV/h树脂体积，得阿卡波糖单组份1100L ；
步骤B.将步骤A的阿卡波糖单组份用弱碱性阴离子交换树脂中和，pH中和至 6. 1，纳滤浓缩阿卡波糖中和液浓度至73g/L，收集浓缩液用25L弱酸性阳离子交换树脂精 制，无盐水顶洗至流出阿卡波糖液浓度小于lg/L。过柱、顶洗流速均为1.5BV/h树脂体积， 合并精制液；
步骤C.将精制液纳滤浓缩至102g/L，经0. 2um聚醚砜滤芯过滤，装盘，装盘厚度 20mm,降温冷冻，待浓缩液降温至_55°C时保温1. 0小时，升温，待温度升至40°C时，干燥结 束，得成品。成品含量98.0% (W/W)(折干计)，收率56.2%。权利要求
1.一种阿卡波糖的制备方法，步骤为A、阿卡波糖发酵液经絮凝，板框过滤，得阿卡波糖滤液，将阿卡波糖滤液用强酸性大 孔树脂吸附，用0. 02N盐酸洗脱，洗脱液用弱碱性阴离子交换树脂中和脱色，再经过纳滤浓 缩，所得浓缩液再用强酸性大孔树脂吸附，再用0. 02N盐酸洗脱，收集阿卡波糖单组份；B、将步骤A的阿卡波糖单组份用弱碱性阴离子交换树脂中和脱色，纳滤浓缩后，收集 浓缩液用弱酸性阳离子交换树脂精制，将阿卡波糖精制液纳滤浓缩，得到阿卡波糖精制浓 缩液；C、将步骤B的阿卡波糖精制浓缩液经聚醚砜滤芯过滤，滤液冷冻干燥得阿卡波糖成品。
2.根据权利要求1所述的阿卡波糖的制备方法，其特征在于所述步骤A中两次强酸 性大孔树脂吸附采用相同的强酸性大孔树脂，树脂粒度为0. 15-0. 425mm的比例大于80%， 树脂装柱径高比为1 5 1 8。
3.根据权利要求2所述的阿卡波糖的制备方法，其特征在于所述步骤A中其吸附及 洗脱流速为0. 1 lBV/h树脂体积。
4.根据权利要求3所述的阿卡波糖的制备方法，其特征在于所述步骤A中浓缩液中 阿卡波糖的浓度为10 20g/L。
5.根据权利要求4所述的阿卡波糖的制备方法，其特征在于所述步骤B中浓缩液用 弱酸性阳离子交换树脂精制，弱酸性阳离子交换的流速0. 5 2BV/h树脂体积，树脂装柱径 高比为1 4 1 8。
6.根据权利要求5所述的阿卡波糖的制备方法，其特征在于所述步骤C的阿卡波糖 精制浓缩液浓度为100 200g/L。
7.根据权利要求6所述的阿卡波糖的制备方法，其特征在于所述阿卡波糖溶液经弱 碱性阴离子交换树脂中和后的PH5. 5 7. 0。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的阿卡波糖的制备方法，其特征在于所述步骤C 中滤芯的孔径小于或等于0. 2 μ m，材质为聚醚砜。
9.根据权利要求8所述的阿卡波糖的制备方法，其特征在于步骤C中的干燥工艺为 冻干工艺，冻干前的pH为5. 8 6. 8，预冻温度为-60 _30°C，预冻保温0. 5 2小时，升 温终点温度40 70°C。
全文摘要
本发明公开了一种阿卡波糖的制备方法，步骤为A、阿卡波糖发酵液经絮凝，板框过滤，得阿卡波糖滤液，将阿卡波糖滤液用强酸性大孔树脂吸附，盐酸洗脱，洗脱液用弱碱性阴离子交换树脂中和脱色，再经过纳滤浓缩，所得浓缩液再用强酸性大孔树脂吸附，再盐酸洗脱，收集阿卡波糖单组份；B、将步骤A的阿卡波糖单组份用弱碱性阴离子交换树脂中和脱色，纳滤浓缩，用弱酸性阳离子交换树脂精制，将阿卡波糖精制液纳滤浓缩；C、将步骤B的阿卡波糖浓缩液经孔径小于或等于0.2μm的聚醚砜滤芯过滤，滤液冷冻干燥得阿卡波糖成品。该制备方法简单、成本低、阿卡波糖产物纯度高、收率高。
文档编号C07H15/203GK102030786SQ201010548288
公开日2011年4月27日 申请日期2010年11月12日 优先权日2010年11月12日
发明者唐阳刚, 李敬辉, 林楠棋, 郑滔 申请人:丽珠集团新北江制药股份有限公司