专利名称：氟喹诺酮羧酸分子晶体的制作方法
技术领域：
本发明涉及氟喹诺酮羧酸分子晶体。具体地，本发明涉及(R)-(+)-7-(3-氨基-2， 3，4，5，6，7-六氢-IH-氮杂罩-1-基)-1，4_ 二氢-4-氧代喹啉_3_羧酸的分子晶体。
背景技术：
合成抗微生物剂如萘啶酸、吡咯米酸等已知为治疗由革兰氏阴性微生物引起的感染性疾病的药物。但是，它们对难控制的疾病如假单胞菌病等仅呈现出不足的效应。在另一方面，已开发在6位由氟原子取代的喹诺酮羧酸衍生物，例如诺氟沙星、 氧氟沙星和环丙沙星，或者在8位由氯原子取代的喹诺酮羧酸衍生物(日本专利特开 (ko-kai) 225181/1986、90183/1984)，并且由于它们的强抗微生物活性而在临床上使用。这些常规合成抗微生物剂的缺点在于活体内吸收率不足，仅提供低生物利用度， 并且对革兰氏阳性微生物的抗微生物活性不高。因此，期望开发这样的抗微生物剂，其对包括抗性细菌在内的革兰氏阳性和革兰氏阴性微生物具有强抗微生物活性，并且具有优异的活体内吸收率。活性药物成分(“API”)通常是有机分子，取决于它们的制备方法，可以不同有机晶形存在。这样的不同分子晶形可实际上影响包含这些API的药物组合物，例如它们的加工性、物理和化学性质、稳定性等。因此，期望提供具有优异性质的API的分子晶形。具体地，非常期望提供用于制备新抗感染药物组合物的具有有利性质的氟喹诺酮羧酸的分子晶形。
发明内容
概括而言，本发明提供氟喹诺酮羧酸的特定分子形式。在一方面，本发明提供(R)-(+)_7-(3-氨基-2，3，4，5，6，7_六氢-IH-氮杂罩 -1-基)-1，4- 二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸的特定分子形式。在另一方面，本发明提供(R)-(+)-7-(3-氨基-2，3，4，5，6，7-六氢-IH-氮杂罩 -1-基)-1，4- 二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸的稳定分子形式。在另一方面，本发明提供(R)-(+)_7-(3-氨基-2，3，4，5，6，7_六氢-IH-氮杂罩-1-基)-1,4- 二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸的分子晶形，其特征在于X-射线粉末衍射 (“XRPD，，)光谱包含在 2 θ 角 10. 6、15、19. 7,21. 1 和 22° 士0. 2° 的峰。在另一方面，本发明提供(R)-(+)-7-(3-氨基-2，3，4，5，6，7-六氢-IH-氮杂罩 -1-基)-1，4- 二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸的分子晶形，其特征在于DSC (示差扫描量热法) 熔融峰在288°C。在另一方面，本发明提供(R)-(+)-7-(3-氨基-2，3，4，5，6，7-六氢-IH-氮杂罩 -1-基)-1，4_二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸的分子晶形，其特征在于1V NMR光谱具有在幻.3、 27. 7,41. 1,54. 5,116. 6 和 153. 5ppm 的峰。
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在另一方面，本发明提供(R)-(+)-7-(3-氨基-2，3，4，5，6，7-六氢-IH-氮杂罩 -1-基)-1，4- 二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸的分子晶形，其特征在于pKa值为5. 65和9. 91。在另一方面，本发明提供包含(R)-(+)-7-(3-氨基-2，3，4，5，6，7-六氢-IH-氮杂罩-1-基)-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸的分子晶形的药物组合物，所述分子晶形的特征在于X-射线粉末衍射(“XRPD”)光谱包含在2 θ角10. 6、15、19. 7、21. 1和22° 士0. 2° 的峰；或者DSC熔融峰在；或者13C NMR光谱具有在23. 3、27. 7、41. 1、54· 5、116. 6和 153. 5ppm的峰；或者pKa值为5. 65和9. 91。在另一方面，本发明提供包含(R)-(+)-7-(3-氨基-2，3，4，5，6，7-六氢-IH-氮杂罩-1-基)-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸的分子晶形的药物组合物，所述分子晶形的特征在于X-射线粉末衍射(“XRPD”)光谱包含在2 θ角10. 6、15、19. 7、21. 1和22° 士0. 2° 的峰；DSC熔融峰在288 "C ；并且13C NMR光谱具有在23. 3,27. 7,41. 1,54. 5、116. 6和 153. 5ppm 的峰。在另一方面，本发明提供包含(R)-(+)-7-(3-氨基-2，3，4，5，6，7-六氢-IH-氮杂罩-1-基)-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸的分子晶形的药物组合物，所述分子晶形的特征在于X-射线粉末衍射(“XRPD”)光谱包含在2 θ角10. 6、15、19. 7、21. 1和22° 士0. 2° 的峰；DSC 熔融峰在 ； 13C NMR 光谱具有在 23. 3、27. 7、41. 1、54. 5、116. 6 和 153. 5ppm 的峰；并且pKa值为5. 65和9. 91。由以下详述和权利要求及附图显而易见本发明的其他特征和优点。
各图的简述如下。图1表示贝西沙星(besifloxacin)HCl的结构。图2表示贝西沙星HCl，批次050956330的pH_溶解度曲线。图3表示贝西沙星HCl盐，批次050956330的吸湿性。图4表示贝西沙星游离碱，批次2325-288的吸湿性。图5表示贝西沙星HC1，批次051157469的示差扫描量热法。图6表示贝西沙星游离碱，批次2325-282-0的示差扫描量热法和热重分析。图7表示贝西沙星HCl盐，批次051157469的X-射线粉末衍射分析总结。图8表示贝西沙星游离碱，批次2325-293的X-射线粉末衍射分析总结。图9表示贝西沙星HCl盐和游离碱的X-射线粉末衍射分析图样的叠加。图10表示由有机溶剂平衡样品(贝西沙星HCl盐)获得的过量固体的X-射线粉末衍射分析图样。图11表示由有机溶剂平衡样品(贝西沙星游离碱)获得的过量固体的X-射线粉末衍射分析图样。图12表示配制的贝西沙星眼用混悬剂中的贝西沙星游离碱(0. 6% )的X-射线粉末衍射分析鉴定。图13表示X-射线粉末衍射分析检测ISV-403药品中的贝西沙星HCl的灵敏度的图。图14表示第二实验室生产的批次14104J的贝西沙星HCl参照标准品的2_40度2 θ的X-射线粉末衍射分析图样。图15表示第二实验室生产的贝西沙星HCl和Bausch & Lomb生产的贝西沙星游离碱的3-40度2 θ的X-射线粉末衍射分析图样。图16表示第一实验室生产的贝西沙星HCl批次、第二实验室生产的贝西沙星HCl 参照标准品和Bausch & Lomb生产的贝西沙星游离碱的4_16度2 θ的X-射线粉末衍射分析图样。图17表示第二实验室生产的贝西沙星HCl批次和Bausch & Lomb生产的贝西沙星游离碱的4-16度2 θ的X-射线粉末衍射分析图样。图18表示用于掺加(spiking)研究样品的X_射线粉末衍射分析图样，其中将贝西沙星游离碱批次2325-293掺加入第一实验室生产的贝西沙星HCl BL8/R&D/07/001批次 2中以确定指示渐增的游离碱含量的峰。图19表示用于掺加研究的样品的X-射线粉末衍射分析图样，其中将贝西沙星游离碱批次2325-293掺加入第二实验室生产的贝西沙星HCl参照标准品中。图20表示贝西沙星HCL盐和贝西沙星游离碱的C NMR谱图。图21表示三个批次的贝西沙星游离碱的平均X-射线粉末衍射分析图样。图22表示贝西沙星HCl参照标准品和贝西沙星游离碱的X-射线粉末衍射分析图样。图23表示贝西沙星游离碱，批次2325-293的X-射线粉末衍射分析峰表。图M表示贝西沙星HCl参照标准品和贝西沙星游离碱批次2325-293的X-射线粉末衍射分析图样的比较。图25表示贝西沙星游离碱的主X-射线粉末衍射分析峰的表。发明详述用于本文时，术语“控制”还包括降低、缓解、改善和预防。用于本文时，术语“稳定”指在初始制备材料后2周时间，如XRPD图样中的多个峰
显示，晶体结构不发生改变。概括而言，本发明提供(R)-(+)_7-(3-氨基-2，3，4，5，6，7_六氢-IH-氮杂罩 -1-基)-1，4- 二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸的稳定分子晶体。在整个本公开和权利要求书中，(R)-(+)-7-(3-氨基-2，3，4，5，6，7-六氢-IH-氮杂罩-1-基)-1，4- 二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸也称为贝西沙星。(R) - (+) -7- (3-氨基-2,3,4,5,6,7-六氢-IH-氮杂罩基)_1，4_ 二氢 ~4~ 氧代喹啉-3-羧酸的合成公开于美国专利5，447，926中，通过援引全文并入本文。据观察，贝西沙星HCL盐(贝西沙星的HCl加成盐)略溶于水，微溶于甲醇和乙醇， 不溶于乙腈和异丙醇。贝西沙星具有2个在整个2-12的pH范围中可离子化的官能团，即羧酸和伯胺。这些官能团在PH 5. 5-9.0离子化形成两性离子，其结晶为极微溶(约0. Img/ mL)的固体。因此，观察到贝西沙星HCl在水性介质(pH>4)中转化成不含相反离子的新晶相(以下称为“游离碱”)。独立的光谱研究证实该游离碱是两性离子分子晶体。在PH> 9和pH < 5时，贝西沙星的溶解度作为pH的函数增加至最大约10mg/mL(pH 3)。将pH-溶解度曲线拟合入Henderson-Hasselhch方程，假定固有溶解度为0. 074mg/mL,并且羧酸和伯胺基团的PKa分别估计为5. 65和9. 91。
鉴定了贝西沙星游离碱和HCl盐特有的粉末X-射线衍射(XRPD)图样。根据 DSC(示差扫描量热法)检测，这些形式还具有特有的熔融温度。据观察，游离碱的熔融峰在 288°C，相比之下，HCL盐则在321.5°C。两种固体的熔融均伴有分解。根据药品的XRPD分析，未观察到HCl盐的迹象，然而，始终存在与游离碱相伴的峰。在pH 6.5(产品pH)的溶液中，贝西沙星游离碱具有最低溶解度。因此，可能在产品生产期间所有HCl盐转化成游离碱。这些研究表明贝西沙星的游离碱是药品中的主要晶相。贝西沙星是目前开发用于治疗眼感染的抗生素的氟氯喹诺酮。用贝西沙星的HCl 加成盐作为活性药物成分(“API”)原料生产药品。贝西沙星HCl盐的分子量为430。贝西沙星HCL的结构示于图1。研究了贝西沙星HCl盐的物理-化学性质，并且阐明了在药物组合物中含有贝西沙星的固相。将贝西沙星HCl盐批次050956330和051157469用于配制药物组合物。这二个批次被认为是在许多研究中用于配制药品的代表性材料，并且满足所有规定。此外，使用下述方法制备游离碱的若干实验室批次。这些批次指定为2325-293、2325-288和2325-282号。MlBurrell Wrist Action 75 M色谱系统HP 1100配有光电二极管阵列检测器。HP chemstation软件差示扫描量热仪(DSC)，PerkinElmer, PyrisMettler 天平，AE160 型Accumet 925 pH/离子计Rigaku Miniflex XRPD 单位 CuK α 源(30kVI15rnA)热重分析仪，TA Instruments吸湿分析仪，MB-300W型，VTI corporation高效液相饩谱(HPLC)法使用反相梯度HPLC法分析贝西沙星溶解度样品。以下列出条件
权利要求
1.(R) - (+) -7- (3-氨基-2，3，4，5，6，7-六氢-IH-氮杂罩-1-基)-1，4- 二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸的分子晶形，其特征在于X-射线粉末衍射(“XRPD”)光谱包含在2 θ角 10. 6、15、19· 7、21· 1 和 22° 士0. 2° 的峰。
2.(R) - (+) -7- (3-氨基-2,3,4,5,6,7-六氢-IH-氮杂罩基)_1，4- 二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸的分子晶形，其特征在于示差扫描量热法(“DSC”)熔融峰在288°C。
3.(R) - (+) -7- (3-氨基-2,3,4,5,6,7-六氢-IH-氮杂罩基)_1，4- 二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸的分子晶形，其特征在于1V NMR光谱具有在23. 3,27. 7,41. 1,54. 5、116. 6和 153. 5ppm 的峰。
4.(R) - (+) -7- (3-氨基-2，3，4，5，6，7-六氢-IH-氮杂罩基)-1，4- 二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸的分子晶形，其特征在于pKa值为5. 65和9. 91。
5.(R) - (+) -7- (3-氨基-2，3，4，5，6，7-六氢-IH-氮杂罩-1-基)-1，4- 二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸的分子晶形，其特征在于X-射线粉末衍射(“XRPD”)光谱包含在2 θ角 10. 6、15、19· 7、21· 1 和 22° 士0. 2° 的峰；DSC 熔融峰在 288°C ;13C NMR 光谱具有在 23. 3、 27. 7,41. 1,54. 5,116. 6 和 153. 5ppm 的峰；并且 pKa 值为 5. 65 和 9. 91。
6.药物组合物，其包含权利要求1-5中任一项所述的(R)-(+)-7-(3-氨基-2，3，4，5， 6，7-六氢-IH-氮杂罩-1-基)-1，4- 二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸的分子晶形。
7.药物组合物，其包含(R)-(+)-7-(3-氨基-2，3，4，5，6，7-六氢-IH-氮杂罩 -1-基)-1，4- 二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸的分子晶形，所述分子晶形的特征在于X-射线粉末衍射(“XRPD”)光谱包含在2 θ角10. 6、15、19. 7、21. 1和22° 士0. 2°的峰；DSC熔融峰在 2880C ；并且 13C NMR 光谱具有在 23. 3,27. 7,41. 1,54. 5、116. 6 和 153. 5ppm 的峰。
8.药物组合物，其包含(R)-(+)-7-(3-氨基-2，3，4，5，6，7-六氢-IH-氮杂罩 -1-基)-1，4- 二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸的分子晶形，所述分子晶形特征在于X-射线粉末衍射(“XRPD”)光谱包含在2 θ角10. 6、15、19. 7,21. 1和22° 士0. 2°的峰；DSC熔融峰在 2880C ； 13C NMR 光谱具有在 23. 3,27. 7,41. 1,54. 5、116. 6 和 153. 5ppm 的峰；并且 pKa 值为 5. 65 和 9. 91。
9.治疗个体的细菌感染的方法，其包括向所述个体给予足量的权利要求6-8中的任一项所述的药物组合物，并且所述给予的频率足以治疗所述细菌感染。
10.制备贝西沙星((R)-⑴-7-(3-氨基-2，3，4，5，6，7-六氢-IH-氮杂罩-1-基)-1， 4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸)的分子晶体的方法，其包括(a)将期望量的贝西沙星的可溶性盐溶于溶剂(例如水)中以形成溶液；(b)将所述溶液的pH调至约6. 2-约6. 8的范围中的值；以及(c)允许足够的时间以形成所述贝西沙星的分子晶体。
11.如权利要求10所述的方法，其还包括回收所述贝西沙星的分子晶体。
12.如权利要求11所述的方法，其还包括将回收的分子晶体的大小降至纳米或微米大小颗粒的步骤。
全文摘要
(R)-(+)-7-(3-氨基-2，3，4，5，6，7-六氢-1H-氮杂-1-基)-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸的分子晶形，其特征在于以下特征中的至少一种(a)X-射线粉末衍射(“XRPD”)光谱包含在2θ角10.6、15、19.7、21.1和22°±0.2°的峰；(b)DSC熔融峰在288℃；(c)13C NMR光谱具有在23.3、27.7、41.1、54.5、116.6和153.5ppm的峰；以及(d)pKa值为5.65和9.91。
文档编号C07D401/04GK102369189SQ201080013683
公开日2012年3月7日 申请日期2010年3月18日 优先权日2009年3月25日
发明者H·M·小金 申请人:博士伦公司