专利名称：氢化卤代烯烃而不脱卤的方法
技术领域：
本发明一般涉及有机化学领域，特别涉及制备手性卤代烷烃。这些化合物例如可用作合成药物活性化合物的中间体。例如，a-卤代硼酸酯可用于制备硼酸和酯化合物如N-末端肽基硼酸衍生物，例如N-(吡嗪-2-基)羰基-I-苯丙氨酸-L-亮氨酸硼酸，即硼替佐米(bortezomib)。
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背景技术：
氢化步骤，特别是在制备药物活性化合物及其中间体时的氢化步骤是制备卤代烷烃的常用手段。然而，对于均相催化的氢化步骤，尤其是根据碳碳双键结构部分上取代基的类型以及特别是当卤素如氯、溴或碘与碳碳双键结构部分直接连接时，仍然存在问题。因此，需要改进这种氢化步骤。
因此，本发明的特别目的是能够氢化卤代烯烃而不脱卤的方法。发明概沭本发明提供下列项，包括主要方面和优选实施方案，它们分别以单独和组合的方式特别有助于解决上述目的并最终提供另外的优点(I)制备式VI化合物的方法
R5
R1Y^X
R6
Vl
5其中R1和R6为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的芳烷基;R5*0R2、NR2R3、SR2、B(0R2) (OR3)、或者选自 F、Cl、Br、I、0C0R2、0S02R2 的 X”，其中R2和R3彼此独立地表示取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的芳烧基；或民和R3共同形成5-10兀稠合或未稠合的环的一部分,任选的手性5-10元稠合或未稠合的环；X 选自 F、Cl'Br、I ;和*表示手性中心；通过使式V化合物氢化制备式VI化合物
权利要求
1.制备式VI化合物的方法
2.根据权利要求I的方法，其中R5SB(OR2) (OR3);和/或其中X选自Cl、Br、I。
3.根据权利要求I或2的方法，其中R1或/和R6(彼此独立地)选自氢或取代或未取代的直链C1-C5烷基、取代或未取代的支化C1-C5烷基和取代或未取代的C3-C8-环烷基，优选R1或/和R6 (彼此独立地)选自氢或未取代的直链或支化C1-C5烷基，更优选R1和/或R6为氢或异丙基；和/或 其中R1或R6为氢，优选R6为氢；和/或 其中R2和R3选自直链的取代或未取代的C1-C5烷基、取代或未取代的支化C1-C5烷基，或R2和R3形成5-10元稠合或未稠合的环的一部分，任选的手性5-10元稠合或未稠合的环；优选R2和R3共同形成表示为4，4，5，5-四甲基-[1，3，2] 二氧杂硼杂环戊烷的5元环的一部分。
4.根据前述权利要求任一项的方法，其中所述催化剂为用于均相催化的催化剂；和/或 其中所述催化剂包含至少一个含有富电子物类如各种双键合化合物和/或含自由电子对的O、N、S或P物类的配体。
5.根据前述权利要求任一项的方法，其中催化剂在配体中和/或过渡金属原子上具有手性，或者通过使用包含过渡金属的非手性的前催化剂与具有手性的助催化剂原位形成具有手性的过渡金属络合物，优选地，选自配体和/或过渡金属原子的手性组分或者原位形成的过渡金属催化剂为对映异构体纯或非对映异构体纯的形式，更优选地，所述配体的至少一个具有手性，其中所述配体为对映异构体纯或非对映异构体纯的形式。
6.根据前述权利要求任一项的方法，其中催化剂包含选自如下的配体(S)-2-(l-(双(2，6- 二甲基苯基)膦基)-2-甲基丙-2-基)-4-叔丁基-4，5- 二氢噁唑；⑶-4-叔丁基_2- (2- ( _■苯基勝基)苯基)-4, 5- _■氧tl惡卩坐；(4S, 5S) ~4~ (2~ ( _■环己基勝基氧基)_1，3- 二苯基丙-2-基)-5-甲基-2-苯基-4，5- 二氢噁唑；(R，R) -P, N- 二茂铁噁唑啉；(R，R) -P, N-二茂铁咪唑啉；苯甲酰基-(R，R) -P, N-二茂铁咪唑啉；(R)-(+)-2，2’，6，6’ -四甲氧基_4,4'-双(二苯基勝基)-3,3’ _联卩比卩定；(S)-2,2’，6,6’ -四甲氧基-双[二(3，5-二甲基苯基)膦基]-3，3’ -联吡啶；(R)-4，12-双(二苯基膦基)-[2. 2]-二聚对二甲苯邻甲酸；1_ (S) -N-甲基-N- ( 二苯基勝基)_1_[ (R) - ( 二苯基勝基)-二茂铁基]乙胺；(R) -2-(1-萘基)-8_ 二苯基膦基-I-(S)-3, 5- 二氧杂-4-磷杂环庚[2,1-1 ;3,4_a’ ]二-萘-4-基)_1，2-二氢喹啉甲苯加合物；(S)-⑴-4，12-双[二(3，5-二甲基苯基)膦基]-[2. 2] 二聚对二甲苯邻甲酸；(R)-2，2’ -双(二苯基膦基氨基)-5，5’，6，6’，7，7’，8，8’-八氢-1,1’ -联萘；优选地，配体选自(S) -2-(1-(双(2,6- 二甲基苯基)勝基)-2-甲基丙-2-基)-4-叔丁基-4，5- 二氢噁唑；(S) -4-叔丁基-2- (2- ( 二苯基膦基)苯基)-4，5- 二氢噁唑；(4S，5S) -4- (2- ( 二环己基膦基氧基)-I，3- 二苯基丙_2_基)-5-甲基-2-苯基_4，5- 二氢噁唑；(R，R) -P, N- 二茂铁噁唑啉；(R，R) -P, N- 二茂铁咪唑啉和苯甲酰基-(R，R) -P，N-二茂铁咪唑啉。
7.根据前述权利要求任一项的方法，其中催化剂中的至少一种过渡金属选自Cu、Co、Ni、Rh、Ru、Pd和Ir，优选Rh、Ru、Pd和Ir，更优选Ru和Ir，特别是Ir。
8.根据前述权利要求任一项的方法，其中催化剂选自(1，5-环辛二烯)(吡啶)(三环己基膦)铱⑴六氟磷酸盐；(1，5-环辛二烯)铱⑴四[3，5_双(三氟甲基)苯基]硼酸盐(S)-2-(1-(双(2，6-二甲基苯基)膦基)-2-甲基丙-2-基)-4-叔丁基-4，5-二氢噁唑；(I，5-环辛二烯)铱⑴四[3，5-双(三氟甲基)苯基]硼酸盐(S)-4-叔丁基-2-(2-( 二苯基膦基)苯基)-4，5-二氢噁唑；(1，5-环辛二烯)铱⑴四[3，5-双(三氟甲基)苯基]砸酸盐(4S, 5S) ~4~ (2~ ( _■环己基勝基氧基)-I，3- _■苯基丙-2-基)-5-甲基-2-苯基-4，5-二氢噁唑；(1，5-环辛二烯)铱⑴四[3，5-双(三氟甲基)苯基]硼酸盐(R，R) -P, N-二茂铁噁唑啉；(1，5-环辛二烯)铱⑴四[3，5-双(三氟甲基)苯基]硼酸盐(R，R)-P，N-二茂铁咪唑啉、(I，5-环辛二烯)铱(I)四[3，5-双(三氟甲基)苯基]硼酸盐苯甲酰基-(R，R)-P, N-二茂铁咪唑啉、双(1，5_环辛二烯)二铱⑴二氯(R)-(+)-2，2’，6，6’ -四甲氧基-4，4’ -双(二苯基膦基)-3，3’ -联吡啶；双(1，5_环辛二烯)二铱(I)二氯(S)-2，2’，6，6’_四甲氧基-双[二(3，5_ 二甲基苯基)膦基]-3，3’_联吡啶；双(1，5_环辛二烯)二铑(I) 二氯(S)-2，2’，6，6’ -四甲氧基-双[二(3，5_ 二甲基苯基)膦基]-3，3’ -联吡啶；双(环辛-1，5-二烯)铑⑴四氟硼酸盐(R)-4，12-双(二苯基膦基)-[2. 2]-二聚对二甲苯邻甲酸；苯钌(II) 二氯二聚体I-(S)-N-甲基-N-(二苯基膦基)-1-[(R)-(二苯基膦基)_ 二茂铁基]乙胺和双(2-甲基烯丙基)(1，5-环辛二烯)钌(II)⑶-(+)-4，12-双[二(3，5_ 二甲基苯基)膦基]-[2. 2] 二聚对二甲苯邻甲酸。
9.根据前述权利要求任一项的方法，其中催化剂以底物与催化剂的摩尔比为5 1-100 I使用，更优选以底物与催化剂的摩尔比为5 1-50 I使用。
10.根据前述权利要求任一项的方法，其中氢化在约10°C_80°C、优选45°C _55°C、更优选约50°C的温度下进行；和/或 其中氢化在约5-20巴的氢气压力下进行；和/或 其中反应时间为约1-20天，优选约10天；和/或 其中卤代反应的溶剂选自THF、CH2Cl2U, 2- 二氯乙烷或甲苯。
11.根据前述权利要求任一项的方法，其中相对于式VI化合物的摩尔量，脱卤以小于5摩尔％、优选小于3摩尔％、特别是小于I摩尔％发生。
12.根据权利要求1-11任一项的方法在制备药物活性化合物的方法中的用途。
13.铱催化剂用于氢化式V化合物的用途
14.根据权利要求13的用途，其中相对于从式V化合物获得的氢化的、未脱卤产物的摩尔量，脱卤以小于10摩尔％发生。
15.根据权利要求14的用途，其中R5为B(OR2)(OR3)和/或其中X选自Cl、Br和I。
16.根据权利要求13-15任一项的用途，其中铱催化剂包含至少一个含有富电子物类如各种双键合化合物和/或含自由电子对的O、N、S或P物类的配体；优选铱催化剂在配体中和/或在铱原子上具有手性，或者通过使用非手性的铱前催化剂与具有手性的助催化剂原位形成具有手性的铱络合物。
17.根据权利要求13-16任一项的用途，其中铱催化剂包含选自如下的配体(S)-2-(1-(双(2，6-二甲基苯基)膦基)-2-甲基丙-2-基)-4-叔丁基-4，5-二氢噁唑；(S) ~4~叔丁基-2- (2- ( _■苯基勝基)苯基)-4, 5- _■氧By惡卩坐；(4S, 5S) ~4~ (2~ ( _■环己基勝基氧基)-I，3- 二苯基丙-2-基)-5-甲基-2-苯基-4，5- 二氢噁唑；(R，R) -P, N- 二茂铁噁唑啉；(R，R) -P，N- 二茂铁咪唑啉；苯甲酰基-(R，R) -P，N- 二茂铁咪唑啉；(R) -(+) -2，2’，6，6’ -四甲氧基-4,4'-双(二苯基勝基)-3, 3’ _联卩比卩定；(S) -2, 2,, 6,6’ -四甲氧基-双[二(3，5_ 二甲基苯基)膦基]_3，3’-联吡啶；(R)-4，12-双(二苯基膦基)-[2. 2]-二聚对二甲苯邻甲酸；I-(S) -N-甲基-N- ( 二苯基膦基)-I-[ (R) - ( 二苯基膦基)-二茂铁基]乙胺；(R) -2-(1-萘基)-8- 二苯基膦基-I-(S) -3, 5- 二氧杂-4-磷杂环庚[2,1-1 ;3，4_a’ ]二-萘-4-基)-l，2-二氢喹啉甲苯加合物；(S)-⑴-4，12-双[二(3，5_ 二甲基苯基)膦基]-[2. 2] 二聚对二甲苯邻甲酸；(R)-2，2’ -双(二苯基膦基氨基)-5，5’，6，6’，7，7’，8，8’-八氢-1,1’ -联萘；优选地，配体选自(S) -2-(1-(双(2,6- 二甲基苯基)勝基)-2-甲基丙-2-基)-4-叔丁基-4，5- 二氢噁唑；(S) -4-叔丁基-2- (2- ( 二苯基膦基)苯基)-4，5- 二氢噁唑；(4S，5S) -4- (2- ( 二环己基膦基氧基)-I，3- 二苯基丙_2_基)-5-甲基-2-苯基_4，5- 二氢噁唑；(R，R) -P, N- 二茂铁噁唑啉；(R，R) -P, N- 二茂铁咪唑啉和苯甲酰基-(R，R) -P，N-二茂铁咪唑啉。
18.根据权利要求13-17任一项的用途，其中铱催化剂选自(1，5_环辛二烯)(吡啶)(三环己基膦)铱⑴六氟磷酸盐；(1，5-环辛二烯)铱⑴四[3，5-双(三氟甲基)苯基]砸酸盐⑶_2_(I-(双(2,6-二甲基苯基)勝基)-2-甲基丙-2-基)-4-叔丁基-4,5-二氢噁唑；(1，5-环辛二烯)铱⑴四[3，5-双(三氟甲基)苯基]硼酸盐(S)-4-叔丁基-2-(2-( 二苯基膦基)苯基)-4，5-二氢噁唑；(1，5-环辛二烯)铱⑴四[3，5-双(三氣甲基)苯基]砸酸盐(4S, 5S) -4- (2- ( 二环己基勝基氧基)-1，3_ 二苯基丙-2-基)-5-甲基-2-苯基-4，5-二氢噁唑；(1，5-环辛二烯)铱⑴四[3，5-双(三氟甲基)苯基]硼酸盐(R，R)-P，N-二茂铁噁唑啉；(1，5-环辛二烯)铱⑴四[3，5-双(三氟甲基)苯基]硼酸盐(R，R)-P，N-二茂铁咪唑啉、(I，5-环辛二烯)铱(I)四[3，5-双(三氟甲基)苯基]硼酸盐苯甲酰基_(R，R)-P，N-二茂铁咪唑啉、双(1，5_环辛二烯)二铱(I) 二氯(R)-(+)-2，2’，6，6’ -四甲氧基-4，4’ -双(二苯基膦基)-3，3’ -联吡啶和双(1，5-环辛二烯)二铱(I)二氯(S)-2，2’，6，6’ -四甲氧基-双[二(3，5_ 二甲基苯基)膦基]-3，3’ -联吡啶。
全文摘要
本发明涉及制备式(VI)化合物的方法，其中R1和R6为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的芳烷基；R5为OR2、NR2R3、SR2、B(OR2)(OR3)、或者选自F、Cl、Br、I、OCOR2、OSO2R2的X”，其中R2和R3彼此独立地表示取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的芳烷基；或R2和R3共同形成5-10元稠合或未稠合的环的一部分，任选的手性5-10元稠合或未稠合的环；X选自F、Cl、Br、I；和＊表示手性中心；通过使式(V)化合物氢化制备式VI化合物，其中R1、R5、R6和X如上所定义；其中氢化在催化剂的存在下进行，所述催化剂选自包含至少一种过渡金属的络合物，其中相对于式VI化合物的摩尔量，脱卤以小于10摩尔％发生。
文档编号C07F5/02GK102803271SQ201080035262
公开日2012年11月28日 申请日期2010年6月18日 优先权日2009年6月19日
发明者I·加齐奇斯米洛维奇, Z·查萨尔 申请人:力奇制药公司