专利名称：通过克莱森缩合制备β-酮酸酯的连续式方法
通过克莱森缩合制备β-酮酸酯的连续式方法本发明涉及制备一些药物有用的中间体化合物，特别是(5R)-1，1-二甲基乙基-6-氰基-5-羟基-3-氧-己酸酯的方法。(5R)-I, I-二甲基乙基-6-氰基-5-羟基_3_氧-己酸酯是有用的药物中间体，特别是在制备诸如以商品名Lipitor 销售的阿托伐他汀的他汀类药物中。通常，通过乙酸叔丁酯(严格地说，乙酸叔丁酯的烯醇化物)和(3R)-4_氰基-3-羟基丁酸乙酯之间的克莱森型反应来分批制备(5R)-1，I-二甲基乙基-6-氰基-5-羟基-3-氧-己酸酯。然而，烯醇化物在高于-30° C时不稳定。在0° C-5° C下，在浓度为约I. 5M的THF中，化合物在小于I分钟内开始分解，并在约5分钟内基本分解。烯醇化物的分解能根据下列方案进行
权利要求
1.制备具有通式￠)的化合物的连续式方法
2.如权利要求I所述的方法，其中向所述反应区和/或所述单独的反应区供给的所述碱金属或碱土金属酰胺碱、烷基锂或格氏试剂与化合物(5)的化学计量比小于约4. 5: I。
3.如权利要求I或2所述的方法，其中向所述反应区提供通式(3)化合物的连续流以及碱金属或碱土金属酰胺碱、烷基锂或格氏试剂的连续流的步骤和向所述反应区或所述单独的反应区提供通式(5)化合物的连续流的步骤为依次的步骤。
4.如权利要求I至3中任ー权利要求所述的方法，其中所述化合物(4)和(5)—起反应的温度高于25° C。
5.如权利要求4所述的方法，其中所述化合物(4)和(5)—起反应的温度高于30° C。
6.如权利要求I至5中任ー权利要求所述的方法，其中在所述反应区或所述单独的反应区中，所述化合物⑷和(5)接触的连续流的停留时间小于约5分钟。
7.如权利要求6所述的方法，其中在所述反应区或所述单独的反应区中，所述化合物(4)和(5)接触的连续流的停留时间小于约I分钟。
8.如权利要求7所述的方法，其中在所述反应区或所述单独的反应区中，所述化合物(4)和(5)接触的连续流的停留时间小于约50秒。
9.如权利要求8所述的方法，其中在所述反应区或所述单独的反应区中，所述化合物(4)和(5)接触的连续流的停留时间小于约40秒。
10.如权利要求I至9中任ー权利要求所述的方法，其中在所述反应区中，所述化合物(3)和所述碱金属或碱土金属酰胺碱、烷基锂或格氏试剂接触的连续流的停留时间小于约5分钟。
11.如权利要求I至10中任ー权利要求所述的方法，其中在第一反应区中，由所述化合物(3)和所述碱金属或碱土金属酰胺碱、烷基锂或格氏试剂的反应制备所述烯醇化物，并且在第二反应区中，由所述化合物(4)和(5)之间的反应制备所述通式(I)的化合物。
12.如权利要求I至11中任ー权利要求所述的方法，其中对于所述化合物(3)和所述碱金属或碱土金属酰胺碱、烷基锂或格氏试剂之间的反应和/或所述化合物(4)和(5)之间的反应，在所述反应区或所述单独的反应区中的稳态反应条件占优势。
13.如权利要求I至12中任ー权利要求所述的方法，其中Rl为腈基或氯原子。
14.如权利要求I至13中任ー权利要求所述的方法，其中R为叔丁基。
15.如权利要求I至14中任ー权利要求所述的方法，其中Rl为取代的甲基。
16.如权利要求I至15中任ー权利要求所述的方法，其中X为锂，并且所述碱金属或碱土金属酰胺碱为氨基锂碱。
17.制备化合物(7)的方法
18.如权利要求17所述的方法，其中由ー种或多种酶至少部分提供所述还原条件。
19.制备化合物(8)的方法
20.制备权利要求19所述的化合物(8)并将所述化合物(8)进ー步转化为有用的药物化合物的方法。
全文摘要
本发明涉及制备具有通式(6)的化合物的连续式方法，其包括向反应区提供乙酸烷基酯的连续流和碱金属或碱土金属酰胺碱的连续流，并在所述反应区中使所述连续流接触在一起以产生烯醇化物，向所述反应区或所述单独的反应区提供通式(5)化合物的连续流，并在高于20°C的温度下，在所述反应区或所述单独的反应区中使化合物(5)的连续流与所述烯醇化物的连续流接触以产生中间体化合物，并使用酸处理所述通式(1)的中间体化合物以产生通式(6)的化合物。
文档编号C07C69/675GK102639489SQ201080054252
公开日2012年8月15日 申请日期2010年10月22日 优先权日2009年10月23日
发明者安东尼·约翰·沃尔, 彼得·麦考马克, 艾利尔特·莱萨姆 申请人:菲尼克斯药品有限公司