专利名称：N-苯甲酰基-星孢素的多晶型形式iii和iv的制作方法
N-苯甲酰基-星孢素的多晶型形式Ml和IV本发明涉及N-苯甲酰基星孢素的新的晶形和制备这些晶形的方法。蛋白激酶C(下文缩写为PKC)是细胞信号转导途径中的关键酶之一，且其在细胞增殖和分化的控制中具有关键作用。PKC是一个丝氨酸/苏氨酸激酶的家族。已经鉴定了至少12种PKC的同工型，基于其结构和对底物的要求，它们通常被分为三类。最近在研究蛋白酪氨酸激酶抑制剂PKC412对携有FLT3蛋白突变的AML患者的作用的临床试验中获得了充满希望的结果。米哚妥林是以下结构的N-[(9S，10R, I IR, 13R) -2, 3, 10，11，12，13-六氢-10-甲氧基-9-甲基-I-氧代_9，13-桥氧-1H，9H-二吲哚并[1，2，3_gh:3’，2’，I’ -Im]吡咯并[3, 4-j] [1,7]苯并二氮杂环壬四烯-11-基]-N-甲基苯甲酰胺:
权利要求
1.N-苯甲酰基星孢素的晶形III，其在衍射角2 Θ为5. 3、6. 9、7. 9、15. 9±0. 2°处显示X-射线衍射峰。
2.依据权利要求I的晶形III，其还在衍射角2Θ为5. 3、6. 9、7. 9、13. 7、15. 9、18. 7、20. I ±O. 2°处显示X-射线衍射峰。
3.依据权利要求I或2的晶形III，其具有206±10°C. 4.的熔点Tm，其通过差示扫描量热法DSC测定。
4.N-苯甲酰基星孢素的晶形IV，其在衍射角2 Θ为10. 0、12. 0、15. 8±0. 2°处显示X-射线衍射峰。
5.依据权利要求4的晶形IV，其还在衍射角2Θ为7. 9、10. 0、12. 0、12. 9、13. 5、15. 8、17.8±0.2°处显示X-射线衍射峰。
6.依据权利要求4或5的晶形IV，其具有215±10° C的熔点Tm，其通过差示扫描量热法DSC测定。
7.制备结晶N-苯甲酰基星孢素的方法，其包括以下步骤 (i)向用于结晶的容器中提供N-苯甲酰基星孢素在四氢呋喃中的溶液 ( )在加工温度Tp向在所述用于结晶的容器中的该溶液中加入压缩的二氧化碳，和 (iii)从所述用于结晶的容器中分离沉淀的结晶N-苯甲酰基星孢素。
8.依据权利要求7的方法，其中步骤(i)中制备的溶液中的N-苯甲酰基星孢素的浓度为lmg/ml至50mg/ml的在加工温度Tp的溶解度。
9.依据权利要求7或8的方法，其中将无定形N-苯甲酰基星孢素溶于四氢呋喃中以得至IJ步骤⑴的溶液。
10.依据权利要求7至9中任意一项的方法，其中压缩的二氧化碳处于超临界状态。
11.依据权利要求7至10中任意一项的方法，其中步骤(ii)的加工温度Tp范围为20。C 至 60° C。
12.依据权利要求7至11中任意一项的方法，其中步骤(ii)的加工温度Tp范围为23° C 至 45° C。
13.药物组合物，其包含依据权利要求I至4中任意一项的N-苯甲酰基星孢素的晶形III和/或依据权利要求5至8中任意一项的N-苯甲酰基星孢素的晶形IV以及至少一种可药用赋形剂。
14.依据权利要求I至4中任意一项的N-苯甲酰基星孢素的晶形III和/或依据权利要求5至8中任意一项的N-苯甲酰基星孢素的晶形IV在通过熔体挤出制备药物组合物中的应用。
全文摘要
本发明涉及N-苯甲酰基星孢素的晶形III和晶形IV。N-苯甲酰基星孢素也称为米哚妥林或PKC412。
文档编号C07D498/22GK102639538SQ201080054097
公开日2012年8月15日 申请日期2010年11月29日 优先权日2009年11月30日
发明者R·塔库尔 申请人:诺瓦提斯公司