专利名称：苯并氧杂*pi3k抑制剂化合物和使用方法
技术领域：
本发明一般性地涉及具有抗癌活性的化合物，且更具体地涉及抑制PI3激酶活性的化合物。本发明还涉及使用所述化合物对哺乳动物细胞或相关病理学病症进行体外、原位和体内诊断或治疗的方法。
背景技术：
磷脂酰肌醇(缩写为“PI”)是细胞膜中存在的多种磷脂中的一种。近年来，已经清楚的是，PI在细胞内信号转导(intracellular signal transduction)中起着重要作用。 经由3'-磷酸化磷酸肌醇(3' -phosphorylated phosphoinositide)的细胞信号传导(cell signaling)已经牵涉多种细胞过程,例如恶性转化(malignant transformation)、生长因子信号传导、炎症和免疫(Rameh等人(1999) J. Biol Chem, 274 =8347-8350)中。导致生成这些磷酸化信号转导产物的酶，即磷脂酰肌醇3-激酶(也称为PI 3-激酶或PI3K)，最初被鉴定为具有与病毒癌蛋白和生长因子受体酪氨酸激酶相关的活性，所述酶对磷脂酰肌醇(PD及其位于肌醇环的3'-羟基的磷酸化衍生物进行磷酸化(Panayotou等人(1992)Trends Cell Biol 2:358-60)。磷酸肌醇3-激酶(PI3K)是在磷酸肌醇的肌醇环的3-羟基残基对脂质进行磷酸化的脂质激酶(lipid kinase) (Whitman 等人(1988)Nature, 332 :664)。由 PI3-激酶生成的3'-磷酸化磷脂(PIP3)充当第二信使，所述第二信使募集具有脂质结合结构域(lipid binding domain)(包括锤型同源(PH)区域)的激酶(如Akt和磷酸肌醇依赖性激酶-I (phosphoinositide-dependent kinase-1, PDKl)) Akt 与膜 PIP3 的结合引起 Akt向质膜的易位，使得Akt与TOKl接触，这造成了激活Akt的原因。肿瘤抑制因子磷酸酶(tumor-suppressor phosphatase)即PTEN对PIP3进行去憐酸化，因此充当Akt激活的负调节物。PI3-激酶Akt和TOKl在许多细胞过程(包括细胞周期调节、增殖、存活、细胞凋亡(apoptosis)和运动性(motility))的调节中是重要的，并且是诸如癌症、糖尿病和免疫炎症等疾病的分子机理的重要组成部分(Vivanco等人(2002) Nature Rev. Cancer 2 :489 ；Phillips 等人(1998)Cancer 83:41)。癌症中主要的PI3-激酶同工型为I类PI3-激酶，pllOa (a) (US 5824492 ；US5846824 ；US 6274327)。其它同工型牵涉在心血管疾病和免疫-炎症性疾病中(WorkmanP (2004)Biochem Soc Trans 32 :393-396 ;Patel 等人(2004)Proceedings of theAmerican Association of Cancer Research(Abstract LB-247)95th Annual Meeting,March 27-31, Orlando, Florida, USA ；Ahmadi K and Waterfield MD(2004)Encyclopediaof Biological Chemistry(Lennarz W J, Lane M D eds)Elsevier/Academic Press)。P13激酶/Akt/PTEN途径对癌症药物开发而言是有吸引力的靶标，这是因为这些药物被预期在癌细胞中抑制增殖、逆转对细胞凋亡的阻抑以及克服对细胞毒素剂(cytotoxic agent)的抗药性。已经报道了 PI3激酶抑制剂(Folkes等人(2008)J. Med. Chem. 51 :5522-5532 ；Yaguchi 等人(2006) Jour, of the Nat. Cancer Inst. 98(8)545-556 ；US 7173029 ；US 7037915 ；US 6608056 ；US 6608053 ；US 6838457 ；US 6770641 ；US 6653320 ；US 6403588 ；US 6703414；WO 97/15658 ；WO 2006/046031；WO 2006/046035 ；WO 2006/046040 ；W0 2007/042806 ；W0 2007/042810 ；W0 2004/017950 ；US 2004/092561 ；WO 2004/007491 ；W0 2004/006916 ；W0 2003/037886 ；US 2003/149074；W0 2003/035618 ；WO 2003/034997 ；US 2003/158212 ；EP 1417976 ；US 2004/053946 ；JP 2001247477 ；JP08175990 ;JP 08176070)，包括 pllO a 结合活性(US 2008/0207611 ；US 2008/0039459 ；US2008/0076768 ；W0 2008/073785 ；W0 2008/070740)。
发明内容
本发明一般性地涉及具有抗癌活性的式I的苯并氧杂罩化合物，更具体地具有PI3激酶抑制活性的化合物。某些过度增埴性(hyperproliferative)病症的特征在于通过例如所述蛋白质的突变或过表达对PI3激酶功能进行调节。因此，本发明化合物可用于治疗过度増殖性病症诸如癌症。所述化合物可在哺乳动物中抑制肿瘤生长，并且可用于治疗 人类癌症患者。本发明还涉及使用式I的苯并氧杂罩化合物对哺乳动物细胞、器官或相关病理学病症进行体外、原位和体内诊断或治疗的方法。式I的化合物包括
权利要求
1.选自式I的化合物及其立体异构体、几何异构体、互变异构体或药用盐
2.权利要求I的化合物，选自式Ii和Iii
3.权利要求I或2的化合物，其中(a)Z1 为 CR1 ；Z2 为 CR2 ；Z3 为 CR3 ;且 Z4 为 CR4 ;或(b)Z1 为 N ；Z2 为 CR2 ；Z3 为 CR3 ;且 Z4 为 CR4 ;或(c)Z1 为 CR1 ；Z2 为 N ;Z3 为 CR3 ;且 Z4 为 CR4 ;或(d)Z1 为 CR1 ；Z2 为 CR2 ;Z3 为 N ;且 Z4 为 CR4 ;或(e)Z1 为 CR1 ；Z2 为 CR2 ；Z3 为 CR3 ;且 Z4 为 N。
4.权利要求I至3中任一项的化合物，其中A为-C(= 0)NR5R6。
5.权利要求I至4中任一项的化合物，其中R5为CH3。
6.权利要求I至5中任一项的化合物，其中R6为苯基，其取代有独立选自下述的一个或多个基团F、Cl、Br、I、-CH2OH, -CH2C6H5、-CN、-CF3>-CO2H, -CONH2、-CONHCH3、-NO2、-N (CH3) 2、-NHCOCH3、-NHS (0) 2CH3、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-S (0) 2NH2、-S (0) 2CH3、吗啉-4-基、哌啶-1 -基、哌嗪基、2-氧代哌嗪-4-基、3-氧代-哌嗪-4-基、吡咯烷-I-基、硫吗啉-4-基、S，S- 二氧化硫吗啉-4-基、-C E CR13和-CH = CHR130
7.权利要求I至6中任一项的化合物，其中R5和R6与它们连接的氮原子一起形成吗啉-4-基、哌啶-I-基、哌嗪基，哌嗪-4-基-2-酮，哌嗪-4-基-3-酮，吡咯烷-I-基、硫吗琳_4_基、S，S- 二氧化硫吗琳-4-基、氣杂环羊烧-I-基、氣杂环丁烧_1_基、八氧批唳并[1,2-a]吡嗪-2-基、[1，4] 二氮杂环庚烷-I-基或二氢吲哚基。
8.权利要求I至3和5至7中任一项的化合物，其中A为C2-C2tl杂环基或C1-C2tl杂芳基，其取代有 _CH20H、-CH2CO2H, -CH(CH3) CH2OCH3> -CH3> -CH (CH3) 2、-CH2CH (CH3) 2、_CH2CF3、-C( = 0) CH3,-C ( = 0) NHCH3,-C ( = 0) N (CH3) 2, -CO2H, -CO2CH3, -CH2CO2CH3, -NH2, -NHC ( = 0)CH3,-OH,-OCH3,-S (O)2CH3U-甲基哌啶_4_基、4-甲基哌嗪-I-基、4-吗啉基、(4-甲基哌嗪-I-基)甲酰氨基、-CH2 (1H-1，2，4-三唑-5-基)、环丙基、环丙基甲基或环丁基。
9.权利要求8的化合物，其中A为C1-C2tl杂芳基，其选自吡啶基、异噁唑基、咪唑基、吡唑基、吡咯基、噻唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噁唑基、噁ニ唑基、1，3，4-噁ニ唑-2 (3H)-酮、呋喃基、噻吩基、I，2，3-三唑基、I，2，4-三唑基、I，2，4-三唑-5 (4H)-酮、4，5-ニ氢-1，2，4-三嗪-6 (IH)-酮、四唑基、吡咯并[2，3-b]吡啶基、喷唑基、3，4-ニ氢喹啉基和苯并[d]噻唑基。
10.权利要求I的化合物，其选自表I和表2中的化合物。
11.药物组合物，包含权利要求I的化合物以及药用载体、助流剂、稀释剂或赋形剂，任选还包含选自下述的额外治疗剂化疗药物、抗炎药、免疫调节剂、神经营养因子、治疗心血管疾病的药物、治疗肝病的药物、抗病毒药、治疗血液病症的药物、治疗糖尿病的药物和治疗免疫缺陷病症的药物。
12.治疗哺乳动物中癌症的方法，包括对所述哺乳动物给药治疗有效量的权利要求I至10中任ー项的化合物。
13.权利要求I的化合物在制备用于治疗选自下述癌症的药物中的用途乳腺癌、卵巣癌、子宫颈癌、前列腺癌、睾丸癌、生殖泌尿道癌、食管癌、喉癌、成胶质细胞瘤、成神经细胞瘤、胃癌、皮肤癌、角化棘皮瘤、肺癌、表皮样癌、大细胞癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、小细胞肺癌、肺腺癌、骨癌、结肠癌、腺瘤、胰腺癌、腺癌、甲状腺癌、滤泡性癌、未分化癌、乳头状癌、精原细胞瘤、黑素瘤、肉瘤、膀胱癌、肝脏癌和胆道癌、肾癌、胰脏癌、骨髓样病症、淋巴瘤、毛细胞癌、口腔癌、鼻咽癌、咽癌、唇癌、舌癌、ロ癌、小肠癌、结肠直肠癌、大肠癌、直肠癌、脑癌和中枢神经系统癌和霍杰金淋巴瘤或白血病。
14.权利要求I的化合物在制备用于预防性或治疗性治疗癌症的药物中的用途。
15.权利要求I至10中任ー项的化合物，用于预防性或治疗性治疗癌症。
16.用于治疗PI3K介导的病症的试剂盒，包含a)权利要求I至10中任ー项的化合物的第一药物组合物；以及b)使用说明。
17.上文所述的本发明。
全文摘要
本发明披露了式I的苯并氧杂化合物且包括其立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢产物和药用盐，其中Zw为CR1或N；Z2为CR2或N；Z3为CR3或N；Z4为CR4或N；且其中(i)X1为N且X2为S，(ii)X1为S且X2为N，(iii)X1为CR7且X2为S，(iv)X1为S且X2为CR7；(v)X1为NR8且X2为N，(vi)X1为N且X2为NR8，(vii)X1为CR7且X2为O，(viii)X1为O且X2为CR7，(ix)X1为CR7且X2为C(R7)2，(x)X1为C(R7)2且X2为CR7；(xi)X1为N且X2为O，或(xii)X1为O且X2为N，该化合物用于抑制脂质激酶包括p110α和PI3K其它同工型，以及用于治疗诸如由脂质激酶介导的癌症的病症。本发明披露了使用式I的化合物对哺乳动物细胞中所述病症或相关病理学病症进行体外、原位和体内诊断、预防或治疗的方法。
文档编号C07D495/14GK102762574SQ201080053939
公开日2012年10月31日 申请日期2010年9月27日 优先权日2009年9月28日
发明者A·G·奥利维罗, A·J·福克斯, A·科莱斯尼科夫, C·恩达巴库, D·达德利, N·布拉奎尔, R·A·戈德史密斯, R·希尔德, S·多, S·斯塔本, S·普赖斯, T·赫夫龙, 魏斌清 申请人:霍夫曼-拉罗奇有限公司