专利名称：微管蛋白抑制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及 一类新的细胞毒性分子以及它们用于治疗癌症和其他疾病的用途。
发明内容
本发明的目的是提供具有高度有效的抗癌细胞系活性的新的细胞毒性分子。本发明提供一种或多种式(I)的化合物或者其药理学可接受的盐、溶剂合物、水合物或药理学可接受的制剂
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(I)其中R为烷基、烯基、炔基、CO-烷基、杂烷基、芳烷基或杂芳烷基，所有上述基团均可以是任选地被取代的；R’为0H、烷基、烯基、炔基、-0-C0-烷基或杂烷基，所有上述基团均可以是任选地被取代的；R”为式C02H、C02R”’、C0NHR”’或C0NR2”’的基团，其中R”’独立地为烷基、芳基、芳烷基或杂烷基；X 为 S 或 0 ;Y独立地为任选地被取代的烷基、任选地被取代的杂烷基、卤素、CN、NO2或OH ；n 为 0、1、2、3、4 或 5。表述烷基指饱和的直链或支化的烃基，其包含1-20个碳原子，优选1-12个碳原子，特别是1_6(例如1、2、3或4)个碳原子，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、2，2-二甲基丙基、2-甲基丁基、正己基、2，2-二甲基丁基或2，3-二
甲基丁基。表述烯基和炔基指至少部分不饱和的直链或支化的烃基，其包含2-20个碳原子，优选2-12个碳原子，特别是2-6 (例如2、3或4)个碳原子，例如乙烯基、烯丙基、乙炔基、炔丙基、异戊烯基或己-2-烯基。优选地，烯基具有一个或两个(特别优选一个)双键，而炔基具有一个或两个(特别优选一个)三键。此外，术语烷基、烯基和炔基指其中一个或多个氢原子(例如1、2或3个氢原子)被卤素原子(优选F或Cl)代替的基团，例如，2，2，2-三氯乙基或三氟甲基。表述杂烷基指烷基、烯基或炔基，其中一个或多个(优选1、2或3个)碳原子被氧、氮、磷、硼、硒、硅或硫原子(优选被氧、硫或氮原子)代替。表述杂烷基还指羧酸或衍生自羧酸的基团，例如酰基(烷基-CO-)、酰基烷基、烷氧基羰基、酰氧基、酰氧基烷基、羧基烷基酰胺或烷氧基羰基氧基。优选地，杂烷基包含1-12个碳原子以及1-4个选自氧、氮和硫(特别是氧和氮) 的杂原子。特别优选地，杂烷基包含1_6(例如1、2、3或4)个碳原子以及1、2或3(特别是I或2)个选自氧、氮和硫(特别是氧和氮)的杂原子。杂烷基的实例为下式的基团Ra-0-Ya-、Ra-S-Ya-,Ra-N(Rb) -Ya-、Ra-CO-Ya-,Ra-O-CO-Ya-, Ra-CO-O-Ya-, Ra-CO-N(Rb)-Ya-, Ra-N(Rb) -CO-Ya-, Ra-O-CO-N(Rb) -Ya-,Ra-N(Rb)-CO-O-Ya-' Ra-N (Rb)-⑶-N (Rc)-Ya-、Ra-O-CO-O-Ya-、Ra-N(Rb)-C (=NRd)-N(Rc)-Ya-、Ra-CS-Ya-, Ra-O-CS-Ya-, Ra-CS-O-Ya-, Ra-CS-N (Rb)-Ya-、Ra-N (Rb)-CS-Ya-、Ra-O-CS-N(Rb)-Ya' Ra-N(Rb)-CS-O-Ya' Ra-N(Rb)-CS-N(Rc) -Ya-, Ra-O-CS-O-Ya'Ra-S-CO-Ya-, Ra-CO-S-Ya-, Ra-S-CO-N (Rb)-Ya-、Ra-N(Rb) -CO-S-Ya-, Ra-S-CO-O-Ya-,Ra-O-CO-S-Ya' Ra-S-CO-S-Ya' Ra-S-CS_Ya-、Ra-CS-S-Ya' Ra-S-CS-N(Rb) -Ya-,Ra-N(Rb)-CS-S-Ya-、Ra-S-CS-O-Ya-、Ra-O-CS-S-Ya-，其中 Ra 为氢原子、C1-C6 烷基、C2-C6 烯基或C2-C6炔基，Rb为氢原子、C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，Rc为氢原子、C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，Rd为氢原子、C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，并且Ya为直接的键、C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基或C2-C6亚炔基，其中每个杂烷基包含至少一个碳原子，并且一个或多个氢原子可以被卤素(例如氟或氯)原子代替。杂烷基的具体实例为甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、叔丁氧基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、-CH2CH20H、-CH2OH, -CH2CH2SH, -CH2SH, -Ch2CH2SSCH2CH2NH2、-CH2CH2SSCH2CH2C00H、甲氧基乙基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、异丙基乙基氨
基、甲基氨基甲基、乙基氨基甲基、二异丙基氨基乙基、烯醇醚、二甲基氨基甲基、二甲基氨基乙基、乙酰基、丙酰基、丁酰氧基、乙酰氧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、N-乙基-N-甲基氨基甲酰基或N-甲基氨基甲酰基。杂烷基的其他实例为腈、异腈、氰酸酯、硫氰酸酯、异氰酸酯、异硫氰酸酯以及烷基腈基团。表述环烷基指饱和或部分不饱和(例如，环烯基)的环状基团，其包含一个或多个环(优选I或2个)，并且包含3-14个环碳原子，优选3-10 (特别是3、4、5、6或7)个环碳原子。表述环烷基还指其中一个或多个氢原子被氟、氯、溴或碘原子或者被0H、=0、SH、=S、NH2、=NH、N3或勵2基团代替的基团，因此，例如环酮，如环己酮、2-环己烯酮或环戊酮。环烷基的其他具体实例为环丙基、环丁基、环戊基、螺[4，5]癸基、降龙脑基(norbornyl)、环己基、环戊烯基、环己二烯基、萘烷基、二环[4. 3.0]壬基、四氢化萘、环戊基环己基、氟环己基或环己-2-烯基。表述杂环烷基指如上文所定义的环烷基，其中一个或多个(优选1、2或3个)环碳原子各自独立地被氧、氮、硅、硒、磷或硫原子(优选被氧、硫或氮原子)代替。杂环烷基优选具有I或2个包含3-10(特别是3、4、5、6或7)个环原子(优选选自C、O、N和S)的环。表述杂环烷基还指其中一个或多个氢原子被氟、氯、溴或碘原子或者被0H、=0、SH、=S、NH2, =NH, N3或NO2基团代替的基团。实例为哌啶基、脯氨酰基(prolinyl)、咪唑烷基、哌嗪基、吗啉基、乌洛托品基(urotropinyl)、卩比咯烧基、四氢噻吩基(tetrahydrothiophenyl)、四氢吡喃基、四氢呋喃基或2-吡唑啉基，以及内酰胺、内酯、环状亚胺和环酐。
表述烧基环烧基指包含根据上文定义的环烧基以及烧基、稀基或块基的基团，例如烧基环烧基、环烧基烧基、烧基环稀基、稀基环烧基和块基环烧基。烧基环烧基优选包含环烷基以及一个或两个烷基、烯基或炔基，所述环烷基包含一个或两个具有3-10(特别是
3、4、5、6或7)个环碳原子的环系统，所述烷基、烯基或炔基具有I或2至6个碳原子。表述杂烷基环烷基指如上文所定义的烷基环烷基，其中一个或多个(优选1、2或3个)碳原子各自独立地被氧、氮、硅、硒、磷或硫原子(优选被氧、硫或氮原子)代替。杂烷基环烷基优选包含I或2个具有3-10 (特别是3、4、5、6或7)个环原子的环系统，以及一个或两个具有I或2至6个碳原子的烷基、烯基、炔基或杂烷基。这类基团的实例为烷基杂环烧基、烧基杂环稀基、稀基杂环烧基、块基杂环烧基、杂烧基环烧基、杂烧基杂环烧基以及杂烷基杂环烯基，所述环状基团是饱和的或者单、双或三不饱和的。表述芳基或Ar指芳香基团，其包含一个或多个包含6-14个环碳原子、优选6-10(特别是6)个环碳原子的环。表述芳基(或分别的Ar)还指其中一个或多个氢原子被氟、氯、溴或碘原子或者被0H、SH、NH2、N3或NO2基团代替的基团。实例为苯基、萘基、联苯基、2-氟苯基、苯胺基、3-硝基苯基或4-羟基苯基。表述杂芳基指芳香基团，其包含一个或多个包含5-14个环原子、优选5-10(特别是5或6)个环原子的环，并且包含一个或多个(优选1、2、3或4个)氧、氮、磷或硫环原子(优选0、S或N)。表述杂芳基还指其中一个或多个氢原子被氟、氯、溴或碘原子或者被0H、SH、N3> NH2或NO2基团代替的基团。实例为吡啶基(例如4-吡啶基)、咪唑基(例如2-咪唑基)、苯基吡咯基(例如3-苯基吡咯基)、噻唑基、异噻唑基、I, 2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、噁二唑基、噻二唑基、吲哚基、吲唑基、四唑基、吡嗪基、嘧啶基(pyrimidinyI)、哒嗪基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、四唑基、异噁唑基、吲唑基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、哒嗪基、喹啉基、异喹啉基、吡咯基、嘌呤基、咔唑基、吖啶基、嘧啶基(pyrimidyl)、2，3' - 二呋喃基、吡唑基(例如3-吡唑基)以及异喹啉基。表述芳烷基指包含按照上文定义的芳基以及烷基、烯基、炔基和/或环烷基的基团，例如，芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、芳基环烷基、芳基环烯基、烷基芳基环烷基以及烷基芳基环烯基。芳烧基的具体实例为甲苯、二甲苯、均三甲苯(mesitylene)、苯乙烯、节基氯、邻氟甲苯、IH-茚、四氢化萘、二氢萘、2，3-二氢-I-茚酮、苯基环戊基、枯烯、环己基苯基、芴以及1，2- 二氢化茚。芳烷基优选包含一个或两个芳香环系统(I或2个环)以及一个或两个烷基、烯基和/或炔基，和/或环烷基，所述芳香环系统包含6-10个碳原子，所述烷基、烯基和/或炔基包含I或2至6个碳原子，所述环烷基包含5或6个环碳原子。表述杂芳烷基指如上文所定义的芳烷基，其中一个或多个(优选1、2、3或4个)碳原子各自独立地被氧、氮、硅、硒、磷、硼或硫原子(优选氧、硫或氮)代替，即指分别包含按照上文定义的芳基或杂芳基，以及烷基、烯基、炔基和/或杂烷基和/或环烷基和/或杂环烷基的基团。杂芳烷基优选包含一个或两个芳香环系统(I或2个环)以及一个或两个烷基、烯基和/或炔基，和/或环烷基，所述芳香环系统包含5或6至10个环碳原子，所述烷基、烯基和/或炔基包含I或2至6个碳原子，所述环烷基包含5或6个环碳原子，其中这些碳原子中的1、2、3或4个被氧、硫或氮原子代替。
实例为芳基杂烷基、芳基杂环烷基、芳基杂环烯基、芳基烷基杂环烷基、芳基烯基杂环烷基、芳基炔基杂环烷基、芳基烷基杂环烯基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、杂芳基炔基、杂芳基杂烷基、杂芳基环烷基、杂芳基环烯基、杂芳基杂环烷基、杂芳基杂环烯基、杂芳基烷基环烷基、杂芳基烷基杂环烯基、杂芳基杂烷基环烷基、杂芳基杂烷基环烯基以及杂芳基杂烷基杂环烷基，所述环状基团是饱和的或者单、双或三不饱和的。具体实例为四氢异喹啉基、苯甲酸基、2-或3-乙基卩引噪基、4_甲基卩比淀并、2-，3-或4-甲氧基苯基、4-乙氧基苯基、2_，3-或4-羧基苯基烷基。术语“任选地被取代”涉及这样的基团，其中一个或多个氢原子被氟、氯、溴或碘原子或者被0H、=0、SH、=S、NH2, =NH或NO2基团代替。该术语还涉及这样的基团，其可以唯一或额外地被未取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基(alkinyl)或C1-C6杂烷基取代。保护基团是本领域技术人员已知的，并且例如P. J. Kocienski, ProtectingGroups, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1994 和 T. ff. Greene, P. G. M. ffuts, ProtectiveGroups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1999 所述。常见的氨基保护基团例如叔丁氧基擬基(Boc)、叔丁基_■甲基甲娃烧基(TBS)、节氧基擬基(Cbz, Z)、节基(Bn)、苯甲酸基(Bz)、荷基甲氧基擬基(Fmoc)、稀丙氧基擬基(Alloc)、二乙基甲娃烧基(TES)、三氯乙氧基羰基(Tix)C)、乙酰基或三氟乙酰基。式(I)的化合物可以包含几个手性中心，这取决于它们的取代模式。本发明涉及所有定义的对映异构体和非对映异构体以及它们的所有比例的混合物。此外，本发明涉及通式(I)的化合物的所有顺式/反式异构体以及它们的混合物。此外，本发明涉及通式(I)的化合物的所有互变异构形式。优选地，R为C1-C6烧基；特别是甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基、正戍基或正己基。优选地，R’为-0-C0-烷基、烷基或杂烷基(例如-0-烷基、-0-烷基-0-烷基)，特别是 0-乙酰基(OAc，OCOCH3)、-0-丙基或-OCH2OCH3。优选地，R”为式CO2H或C02R”’的基团，其中R”’优选为烷基。优选地，X为S。优选地，Y独立地为任选地被取代的烷基、卤素(例如F或Cl)或0H。优选地，n为0、1、2或3，特别是0或I。特别优选式⑴的化合物，其中R为C1-C6烷基，特别是-CH3、乙基、丙基或丁基；R’为-0-C0-烧基或杂烧基，特别是-0-C0-CH3、-0-丙基或-OCH2OCH3 ；R” 为-CO2H 或-C02R”’，其中 R”’ 为烷基；X 为 S;Y独立地为任选地被取代的烷基、卤素(例如F或Cl)或OH ;并且n 为 0 或 I。式(I)的化合物的药理学可接受的盐的实例是生理上可接受的无机酸的盐，例如盐酸、硫酸和磷酸；或者有机酸的盐，例如甲磺酸、对甲苯磺酸、乳酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、柠檬酸、琥珀酸、富马酸、马来酸和水杨酸。式(I)的化合物的药理学可接受的盐的其他实例是碱金属和碱土金属盐，例如钠、钾、锂、钙或镁盐；铵盐或者有机碱的盐，例如甲胺、二甲、胺、三乙胺、哌啶、乙二胺、赖氨酸、氢氧化胆碱(choline hydroxide)、甲基葡胺、吗啉或精氨酸盐。式⑴的化合物可以是溶剂化的，特别是水合的。水合可以发生在例如制备过程中，或者由于式(I)的初始无水化合物的吸湿性。溶剂合物和/或水合物可以例如以固体或液体形式存在。式⑴的化合物，它们各自的药理学可接受的盐、溶剂合物和水合物，以及制剂和药物组合物的治疗用途也在本发明的范围内。本发明的药物组合物包含至少一种式(I)的化合物作为活性成分，以及任选存在的载体物质和/或佐剂。式(I)化合物在制备用于治疗和/或预防癌症或其他疾病的药物中的用途也是本发明的目的。此外，本发明的化合物可用于预防和/或治疗肿瘤疾病。
可以由本发明的组合物和方法治疗或预防的癌症包括但不限于人肉瘤和癌，例如纤维肉瘤、粘液肉瘤、脂肉瘤、软骨肉瘤、骨原性肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管内皮肉瘤、滑膜瘤、间皮瘤、尤因瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳头状癌、乳头状腺癌、囊腺癌、髓样癌、支气管癌、肾细胞癌、肝癌、胆管癌、绒毛膜癌、精原细胞瘤、胚胎瘤、维耳姆斯瘤、宫颈癌、睾丸肿瘤、肺癌、小细胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神经胶质瘤、星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜细胞瘤、松果体瘤、血管母细胞瘤、听神经瘤、少突胶质细胞瘤、脑膜瘤、黑素瘤、神经母细胞瘤、视网膜母细胞瘤；白血病，例如急性淋巴细胞白血病和急性粒细胞白血病(原始粒细胞、早幼粒细胞、粒-单核细胞、单核细胞和红白血病)；慢性白血病(慢性粒细胞(粒细胞)白血病和慢性淋巴细胞白血病)，以及真性红细胞增多症、淋巴瘤(霍奇金病和非霍奇金病)、多发性骨髓瘤、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症和重链病。白血病的其他实例包括急性和/或慢性白血病,例如淋巴细胞白血病(例如，如p388(小鼠)细胞系所示例)、大颗粒淋巴细胞白血病和原始淋巴细胞白血病；T-细胞白血病，例如T-细胞白血病(例如，如CEM、Jurkat和HSB_2(急性)，YAC I (小鼠)细胞系所示例)、T-淋巴细胞白血病和T-原始淋巴细胞白血病；B细胞白血病(例如，如SB(急性)细胞系所实例)，和B-淋巴细胞白血病；混合型细胞白血病(mixed cellieukaemia),例如B和T细胞白血病以及B和T淋巴细胞白血病；髓性白血病，例如粒细胞白血病、髓细胞白血病(例如，如HL-60(早幼粒细胞)细胞系所示例)和髓细胞性白血病(例如，如K562(慢性)细胞系所示例)；中性粒细胞白血病；嗜酸性粒细胞白血病；单核细胞白血病(例如，如THP-I (急性)细胞系所示例)；粒-单核细胞白血病；内格利型髓性白血病；以及非淋巴细胞白血病。白血病的其他实例描述于The Chemotherapy Sourcebook, MichaelC. Perry Ed. , Williams &WiIliams (1992)的第 60 章和 Holland Frie Cancer Medicine5th Ed. , Bast et al. Eds. , B. C. Decker Inc. (2000)的第 36 节。前述参考文献整体援引加入本文。一般来说，式(I)的化合物可以作为单一治疗或作为综合治疗单独或与任意治疗物质联合根据已知并接受的模式给药，或者作为连续治疗给药，其中有效成分可以包埋在基质中，例如可植入的水凝胶。本发明的组合物可以以下方式之一给药口服，包括糖锭剂、包衣片剂、丸剂、半固体、软胶囊剂或硬胶囊剂、溶液剂、乳剂或者混悬剂；肠胃外，包括可注射的溶液剂；直肠，如栓剂；通过吸入，包括粉末制剂或者如喷雾剂、透皮或鼻内。为了制备这类片剂、丸剂、半固体、包衣片剂、糖锭剂和硬明胶胶囊剂，将治疗用产物与药理学惰性的无机或有机载体混合，例如与乳糖、蔗糖、葡萄糖、明胶、麦芽糖、硅胶、淀粉或它们的衍生物、滑石、硬脂酸或其盐、脱脂奶粉等混合。为了制备软胶囊剂，可以使用载体，如植物油、石油、动物油或合成油、蜡、脂肪、多元醇。为了制备液体溶液剂和糖浆剂，可以使用载体，例如水、醇、盐水溶液、葡萄糖水溶液、多元醇、甘油、植物油、石油、动物油或合成油。为了制备栓齐U，可以使用赋形剂，例如植物油、石油、动物油或合成油、蜡、脂肪以及多元醇。对于气溶胶制剂，可以使用适合这个目的的压缩气体，例如氧气、氮气、稀有气体和二氧化碳。药学有用的物质还可以包含用于保存、稳定的添加剂，例如UV稳定剂、乳化剂、甜味剂、芳化剂、改变渗透压的盐、缓冲剂、包衣添加剂以及抗氧化剂。与其他治疗剂的组合可以包括常用来治疗上文所提到的疾病，特别是肿瘤疾病的其他物质。令人惊讶地发现，本发明的化合物表现出与已知的Tubulysins (参 见例如 WO 98 13375 ; F. Sasse, H. Steinmetz, G. Hofle, H. Rei chenbach, J.Antibiot. 2000, 53, 879-885;A. ff. Patterson et al, Chem. Eur. J. 2007, 13, 9534-9541)相同或非常相似的生物学活性，虽然“Tup”单元已被苯丙氨酸衍生物代替，但是苯丙氨酸衍生物是更简单的结构单元，其合成简单得多。用天然氨基酸代替“Tup”单元使得整个化合物更肽样(peptide-like)，这提高化合物在体内的生物降解性。而且，这种代替导致所得的化合物的总分子量(overall weight)减少,这导致提高的生物利用度。此外，新化合物表现出增强的对微管蛋白的结合。
具体实施例方式根据本文所公开的构件(building block)的合成方法,利用本领域技术人员已知的常见的肽偶联方法合成式(I)的化合物。
权利要求
1.式(I)的化合物或者其药理学可接受的盐、溶剂合物、水合物或药理学可接受的制剂
2.如权利要求I所述的化合物，其中R为C1-C6烷基。
3.如权利要求I或2所述的化合物，其中R’为-0-C0-烷基、烷基或杂烷基。
4.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中R”为C02H。
5.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中R”为式C02R”’、C0NHR”’或C0NR2”’的基团，其中R”’为烷基、芳基、芳烷基或杂烷基。
6.如权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中X为S。
7.如权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中Y独立地为任选地被取代的烷基、卤素或0H,并且n为I。
8.如权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中n为O。
9.如权利要求I所述的化合物，其中R为丙基，R’为0-乙酰基，X为S，n为0并且R”为 CO2H。
10.药物组合物，其包含权利要求1-9中任一项所述的化合物以及任选存在的一种或多种载体和/或佐剂。
11.如权利要求1-10中任一项所述的化合物或药物组合物，其用作治疗和/或预防癌症疾病的药物。
12.权利要求1-10中任一项所述的化合物或药物组合物用于治疗癌症疾病的用途。
全文摘要
本发明涉及式(I)的新微管蛋白结合分子以及它们用于治疗癌症和其他疾病的用途。
文档编号C07D277/56GK102648208SQ201080055660
公开日2012年8月22日 申请日期2010年11月12日 优先权日2009年11月12日
发明者W·里克特 申请人:R&D生技药品有限责任公司