专利名称：新颖的肟衍生物及其作为代谢型谷氨酸受体的别构调节剂的用途的制作方法
新颖的肟衍生物及其作为代谢型谷氨酸受体的别构调节剂的用途本发明提供了通式(I)的新的肟衍生物、包含它们的药物组合物及其用于治疗和/或预防与改变的谷氨酸能信号传导和/或功能相关的疾患，和/或可受改变哺乳动物中谷氨酸水平或信号传导的影响的疾患的用途。本发明还提供了由对谷氨酸敏感的神经系统受体的调节剂组成的通式(I)的新的肟衍生物，使它们特别适合于治疗和/或预防急性和慢性神经病症和/或精神病症。在特定的实施方案中，本发明的新的肟衍生物是代谢型谷氨酸受体(mGluR)的调节剂。本发明还提供了 mGluR的正向别构调节剂，且更具体地提供了mGluR4的正向别构调节剂。已显示谷氨酸能途径明显地涉及许多神经元损害和损伤的生理病理学。很多神经系统病症涉及由不平衡的谷氨酸水平引起的神经元细胞死亡，所述神经系统病症包括癫痫及慢性或急性退行性过程，诸如，例如阿尔茨海默病、亨廷顿舞蹈病、帕金森氏病和肌萎缩 侧索硬化(Mattson MP. , Neuromolecular Med. , 3 (2), 65-94, 2003),而且还包括 AIDS 诱导的痴呆、多发性硬化症、脊髓性肌萎缩、视网膜病、中风、局部缺血、缺氧、低血糖及各种创伤性脑损伤。还显示，药物诱导的神经毒性(例如甲基苯丙胺(METH)对纹状体多巴胺能神经元的神经毒性作用)实际上可通过过量刺激谷氨酸受体来介导(Stephans SE和YamamotoBK，Synapse 17 (3)，203-9，1994)。还在小鼠上观察了作用于谷氨酸的化合物的抗抑郁作用和抗焦虑作用，表明谷氨酸能传递涉及情感障碍诸如重症抑郁症、精神分裂症和焦虑的病理生理学(PaluchaA 等人，Pharmacol. Ther. 115(1)，116-47,2007 ；Cryan JF 等人，Eur.J. Neurosc. 17 (11), 2409-17, 2003 ；Conn PJ 等人，Trends Pharmacol. Sci. 30(1) ,25-31,2009)。因此，能够调节谷氨酸能信号传导或功能的任何化合物将构成对神经系统的很多病症有希望的治疗化合物。此外，调节谷氨酸水平或信号传导的化合物可对不直接通过谷氨酸水平和/或谷氨酸受体功能障碍介导，但是可受改变谷氨酸水平或信号传导影响的疾病和/或病症具有极大的治疗价值。在中枢神经系统(CNS)中，L-谷氨酸(Glu)是主要的兴奋性神经递质，并被称为兴奋性氨基酸(EAA)，而Y氨基丁酸(GABA)是主要的抑制性神经递质。兴奋和抑制之间的平衡对CNS功能极其重要，而两者中的任何一个的功能障碍可与多种神经系统病症相关。谷氨酸以高浓度广泛地分布于神经系统中，特别是哺乳动物的脑和脊髓中，谷氨酸在其中操纵多种兴奋性突触，从而参与实际上全部生理功能诸如运动控制、视力、心脏的中心控制、学习和记忆的过程。然而，大量研究已证实，涉及谷氨酸的细胞交流还可产生细胞破坏的机制。神经兴奋性活动和神经毒性性质的这种组合被称为兴奋性毒性。谷氨酸通过两类受体来运行(Brauner-Osborne H等人，J. Med. Chem. 43 (14),2609-45, 2000) 0第一类谷氨酸受体直接偶联到神经元细胞膜中的阳离子通道的开口。因此，它们被称为离子型谷氨酸受体(IGluR)。IGluR被分为三种亚型，其根据其选择性激动剂的去极化作用而命名N-甲基-D-天门冬氨酸(NMDA)、a -氨基-3-羟基-5-甲基异恶唑-4-丙酸(AMPA)，及卡英酸(KA)。第二类谷氨酸受体由被称为代谢型谷氨酸受体(mGluR)的G蛋白偶联受体(GPCR)组成。这些mGluR定位于突触前和突触后。其偶联到多个第二信使系统，且其作用为通过G蛋白结合GTP来调控离子通道或产生第二信使的酶的活性(Conn PJ 和 Pin JP.，Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol.，37，205-37，1997)。尽管其通常不直接参与快速的突触传递，但是mGluR通过调控突触后通道及其受体或者谷氨酸的突触前释放或重俘获来调节突触的效力。因此，mGluR在多种生理过程诸如突触传递的长期增强及长期抑制、压力感受性反射的调控、空间学习、运动学习以及姿势和动作整合(postural andkinetic integration)中起着重要作用。迄今为止，八种mGluR已被克隆并根据其序列同源性、药理学性质及信号转导机制而分类为三组。组I由mGluRl和mGluR5组成，组II由mGluR2和mGluR3组成，而组III 由 mGluR4、mGluR6、mGluR7 和 mGluR8 组成(Pin JP 和 Acher F.，Curr. Drug TargetsCNS Neurol. Disord. , I (3), 297-317, 2002 ；Schoepp DD等人，Neuropharmacology, 38 (10),1431-76，1999)。mGluR调节剂根据其与受体相互作用的位点可被分类为两个家族(对于综述，参 见Brauiier-Osbome H 等人,J. Med. Chem. 43 (14), 2609-45, 2000)。第一家族包括能够与mGluR的谷氨酸结合位点相互作用的正构调节剂(orthosteric modulator)(或竞争性调节剂)，其位于受体(约560个氨基酸)的大胞外N端部分。因此，其为谷氨酸类似物，并构成配体的高极性家族。正构调节剂的实例对于组I mGluR是S-DHPG或LY-367385、对于组II mGluR 是 LY-354740 或(2R-4R)-APDC，及对于组 III mGluR 是 ACPT-I 或 L-AP4。mGluR调节剂的第二家族包括与受体胞外活性位点不同的位点相互作用的别构调节剂(对于综述，参见Bridges TM等人，ACSChem Biol, 3 (9)，530—41，2008)。其作用导致由内源性配体谷氨酸所诱导的作用的调节。这种别构调节剂的实例对于组I mGluR是Ro-674853、MPEP或 JNJ16259685,以及对于组 II mGluR 是 CBiPES, LY181837 或 LY487379。对于组III mGluR，到目前为止，描述了针对mGluR亚型4(mGluR4)的别构调节剂的实例。PHCCC、MPEP和SIB1893是2003年描述的第一批别构调节剂(Maj M等人，NeuropharmacoIogy, 45 (7)，895-903, 2003 ；Mathiesen JM 等人，Br. J, Pharmacol. 138 (6)，1026-30，2003)。最近，在文献(Niswender CM 等人，Mol. Pharmacol. 74 (5)，1345-58，2008 ；NiswenderCM 等人，Bioorg. Med. Chem. Lett 18(20)，5626-30，2008 !Williams R 等人，Bioorg. Med. Chem. Lett. 19 (3)，962-6，2009 ；Engers DW等人，J. Med. Chem. May 272009)中及描述酰氨基化合物及杂芳族化合物家族的两个专利公开(W0 2009/010454和WO2009/010455)中报道了更强效的正向别构调节剂。许多研究已描述了 mGluR调节剂在神经保护中的可能的应用(对于综述，参见Bruno V 等人,J. Cereb. Blood Flow Metab. , 21 (9), 1013-33, 2001)。例如，组 I mGluR 的拮抗剂化合物在焦虑和缺血后神经元损伤的动物模型中显示了令人关注的结果(Pile A等人，Neuropharmacology, 43 (2)，181-7,2002 ；Meli E 等人，Pharmacol. Biochem. Behav.，73(2)，439-46，2002)，组II mGluR的激动剂在帕金森和焦虑的动物模型中显示了良好的结果(Konieczny J 等人，Naunyn-Schmlederbergs Arch. Pharmacol. , 358 (4), 500-2,1998)。组III mGluR调节剂在精神分裂症(Paiucha-Poniewiera A等人，NeuropharmacoIogy,55(4)，517-24, 2008)和慢性疼痛(Goudet C 等人，Pain,137(I)，112-24,2008 ；Zhang HM 等人，Neuroscience，158 (2)，875-84，2009)的一些动物模型中显示了阳性结果。还显示组III mGluR施加引起在阿尔茨海默氏病中发生的神经元疾病及免疫衰老的同型半胱氨酸和高半胱氨酸(homocysteine and homocysteic acid)的兴奋性毒性作用(Boldyrev AA 和 Johnson P, J. Alzheimers Dis.11 (2),219-28,2007)。此外，组III mGluR调节剂在帕金森和神经变性的动物模型中显示了有希望的结果(对于综述，Conn J 等人，Nat Rev. Neuroscience, 6 (10), 787-98, 2005 ；Vernon AC等人，J. Pharmacol. Exp. Ther, 320(I), 397-409, 2007 ；Lopez Sdr, NeuropharmacoIoy,55 (4), 483-90, 2008 ；Vernon AC 等人，Neuror印ort，19 (4)，475-8，2008)。用选择性配体进一步证明，参与这种抗帕金森病作用和神经保护作用的mGluR亚型是mGluR4(MarinoMJ 等人，Proc. Natl. Acad. Sci. USA 100 (23)，13668-73，2003 ;Battaglia G 等人，J. Neurosci. 26 (27)，7222-9，2006 ；Niswender CM 等人，Mol. Pharmacol. 74 (5)，1345-58，2008)。
还显示mGluR4调节剂施加抗焦虑活性(Stachowicz K等人，Eur. J. Pharmacol.,498(1-3)，153-6, 2004)和抗抑郁作用(Palucha A 等人，Neuropharmacology 46(2)，151-9，2004 ;Klak K 等人，Amino Acids 32 (2)，169-72，2006)。另外，还显示mGluR4参与胰高血糖素分泌抑制(Uehara S. , Diabetes53 (4),998-1006,2004)。因此，mGluR4的正构调节剂或正向别构调节剂具有通过其降血糖作用来治疗2型糖尿病的可能性。此夕卜，显示mGluR4在前列腺癌细胞系(Pessimissis N等人，AnticancerRes. 29(1)，371-7，2009)或结肠直肠癌(Chang HJ 等人，Cli Cancer Res. 11 (9)，3288-95，2005)中表达，而且显示用PHCCC对其活化抑制了成神经管细胞瘤的生长(Iacovelli L等人，J. Neurosci. 26 (32) 8388-97，2006)。因此，mGluR4调节剂还可具有用于治疗癌症的潜
在作用。最后，显示味觉组织中表达的鲜味受体是mGluR4受体的变体(EschleBK.,Neuroscience, 155 (2), 522-9, 2008)。因此，mGluR4调节剂还可用作味感剂(taste agent)、调味剂、增香剂或食品添加剂。药学活性化合物的色酮衍生的核结构描述于专利申请W02004/092154中。在后面的申请中，其被公开为蛋白激酶的抑制剂。EP-A-O 787 723涉及被说明为具有mGluR拮抗活性的特定的环丙色满羧酸衍生物。本发明涉及以下通式⑴的化合物
权利要求
1. 一种通式(I)的化合物
2.如权利要求I所述的化合物，其中L是键、C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基或C2-C6亚炔基，其中包括在所述亚烷基、所述亚烯基或所述亚炔基中的一个或两个-CH2-单元各自任选地由独立地选自-O-、-NR11-, -CO-或-S-的基团代替。
3.如权利要求I或2所述的化合物，其中R选自氢；任选地取代的芳基；具有5或6个环原子的任选地取代的杂芳基，其中1、2或3个环原子各自独立地选自O、S或N，且其它环原子是碳原子；具有3-10个环原子的任选地取代的杂环烷基，其中一个或多个环原子各自独立地选自O、S或N，且其它环原子是碳原子；_NH (C1-C4烷基)；_N (C1-C4烷基)(C1-C4烷基)；或-(KC1-C4烷基)；其中所述任选地取代的芳基、所述任选地取代的杂芳基或所述任选地取代的杂环烷基可由独立地选自C1-C4烷基、卤素、-CF3> -CN、-OH、-0 (C1-C4烷基)、-NH2, -NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)或-L1-R13的一个或多个基团取代，其中所述-N^-C4烷基)(C「C4烷基)的两个C1-C4烷基部分任选地互相连接以与所述两个C1-C4烷基部分所连接的氮原子一起形成环。
4.如权利要求I所述的化合物，其中R1和R4各自是氢，R2和R3中的一个是氢，且R2和R3中的另一个选自:氢；CrC4烷基；-(C1-C3亚烷基)-0-(C1-C2烷基)(C2-C4亚炔基)-苯基；-0H ；-0 (C1-C4 烷基)；-0 (C1-C2 亚烷基)-0- (C1-C2 烷基)；-(C1-C4 亚烷基)-吗啉基；-0 (C1-C4亚烷基)-苯基；-0 (C1-C4亚烷基)-咪唑基；-0 (C1-C4亚烷基)-吡咯烷基；-0(C1-C4亚烷基)-哌啶基；-0(C1-C4亚烷基)-吗啉基；-0(C1-C4亚烷基)-氧氮杂环庚烷基；-0(CrC4亚烷基)-(2-氧杂-5-氮杂-双环[2.2. I]庚-5-基)；-0(CrC4亚烷基)-哌嗪亚基-(C1-C4烷基);或-O (C1-C4亚烷基)-二氮杂环庚烷亚基-(C1-C4烷基);其中苯基部分、咪唑基部分、吡咯烷基部分、哌啶基部分、吗啉基部分、氧氮杂环庚烷基部分、2-氧杂-5-氮杂-双环[2. 2. I]庚-5-基部分、哌嗪亚基部分和二氮杂环庚烷亚基部分各自任选地由独立地选自以下的一个或多个基团取代素、_CF3、C1-C4烷基、-(C1-C4亚烷基)_0H、- (C1-C4 亚烧基)~0~ (C1-C4 烧基)、-OH>-0 (C1-C4 烧基)、-0- (C1-C4 亚烧基)~0~ (C1-C4烷基)、-NH2、-NH(C1-C4烷基)或-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，其中所述_N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)的两个C1-C4烷基部分任选地互相连接以与所述两个C1-C4烷基部分所连接的氮原子一起形成环。
5.如权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中R5是氢。
6.如权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中A是对应于如权利要求I所定义的式(II)的双环部分，其中所述双环部分的第一环是芳族，所述第一环连接到通式(I)的化合物的剩余部分。
7.如权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中A是以下基团中的一个
8.如权利要求I所述的化合物，其中所述化合物选自 .2-异喹啉-3-基-色烯-4-酮肟； .7-溴-2-异喹啉-3-基-色烯-4-酮肟； .7-溴-2-异喹啉-3-基-6-甲基-色烯-4-酮肟； .6-溴-2-异喹啉-3-基-色烯-4-酮肟； . 2-异喹啉-3-基-6-甲基-色烯-4-酮肟； .6-氟-2-异喹啉-3-基-色烯-4-酮肟； .6,8- 二氟-2-异喹啉-3-基-色烯-4-酮肟； .8-氯-2-异喹啉-3-基-色烯-4-酮肟； .4-氟-2-异喹啉-3-基-色烯-4-酮-(Z)-肟； .2-异喹啉-3-基-6-三氟甲氧基-色烯-4-酮肟； .2-异喹啉-3-基-6-三氟甲基-色烯-4-酮肟； .2- (7-氟-异喹啉-3-基)-色烯-4-酮肟； .2- (7-甲氧基-异喹啉-3-基)-色烯-4-酮肟； .2- (6，7- 二甲氧基-异喹啉-3-基)-色烯-4-酮肟； .2-(6-甲基-异喹啉-3-基)_色烯-4-酮肟； .2- (7-氯-异喹啉-3-基)-色烯-4-酮肟； .2- (5-溴-异喹啉-3-基)-色烯-4-酮肟； .2- (5-羟基-异喹啉-3-基)-色烯-4-酮肟； .2-(5-甲氧基-异喹啉-3-基)_色烯-4-酮肟； .2-异喹啉-3-基-7-苯乙炔基-色烯-4-酮肟； .2-异喹啉-3-基-7- ((E)-苯乙烯基)-色烯-4-酮肟； .2-异喹啉-3-基-7-苯乙基-色烯-4-酮肟； .7-乙炔基-2-异喹啉-3-基-色烯-4-酮肟； .2-异喹啉-3-基-7-(吡啶-2-基-乙炔基)-色烯-4-酮肟； .2-异喹啉-3-基-7-(吡啶-2-基-乙炔基)-色烯-4-酮肟； .2-异喹啉-3-基-7-(吡啶-4-基)乙炔基-色烯-4-酮肟； .7- (4- 二甲氨基苯基)乙炔基-2-异喹啉-3-基-色烯-4-酮肟； .2-异喹啉-3-基-7- (3-甲氧基苯基)乙炔基-色烯-4-酮肟； .7- (3-氨苯基)乙炔基-2-异喹啉-3-基-色烯-4-酮肟； .7- (3-羟苯基)乙炔基-2-异喹啉-3-基-色烯-4-酮肟； .2-异喹啉-3-基-7- (4-甲氧基苯基)乙炔基-色烯-4-酮肟； .7- (2-氯苯基)乙炔基-2-异喹啉-3-基-色烯-4-酮肟；7- (3- 二甲氨基-丙-I-炔基)-2-异喹啉-3-基-色烯-4-酮肟； 6-环丙基-2-异喹啉-3-基-色烯-4-酮月亏； 2-异喹啉-3-基-6-(吡咯烷-I-基)-色烯-4-酮肟； 2-异喹啉-3-基-6-(乙烯基)-色烯-4-酮肟； 6-乙基-2-异喹啉-3-基-色烯-4-酮肟； 6-氰基-2-异喹啉-3-基-色烯-4-酮肟； 6- 二甲氨基-2-异喹啉-3-基-色烯-4-酮肟； 2-异喹啉-3-基-6-(吗啉-4-基-甲基)-色烯-4-酮肟； 6-羟基-2-异喹啉-3-基-色烯-4-酮肟； 2-异喹啉-3-基-6-甲氧基-色烯-4-酮肟； 2-异喹啉-3-基-6-(2-甲氧基-乙氧基)_色烯-4-酮肟； 6-(2-二甲氨基-乙氧基)-2-异喹啉-3-基-色烯-4-酮肟； 2-异喹啉-3-基-6- [3- (4-甲基-哌嗪-I-基)-丙基氨基]-色烯-4-酮肟； 2-异喹啉-3-基-6-[2-(4-甲基-哌嗪-I-基)_乙氧基]-色烯-4-酮肟； 2-异喹啉-3-基-7-苯基-色烯-4-酮肟； 7-(4-联苯基)-2-异喹啉-3-基-色烯-4-酮肟； 2-异喹啉-3-基-7- [3- (4-甲基-哌嗪-I-基)-丙基氨基]-色烯-4-酮肟； 2-异喹啉-3-基-7- {3-[2-(4-甲基-哌嗪-I-基)-乙氧基]-苯乙炔基}-色烯-4-酮肟； 2-异喹啉-3-基-7-{3-甲氨基苯乙炔基}_色烯-4-酮肟； 7- (4-羟基-丁 -I-炔基)-2-异喹啉-3-基-色烯-4-酮肟； 2-异喹啉-3-基-7- [3- (2-甲氧基-乙氧基)-苯乙炔基]-色烯-4-酮肟； 2-异喹啉-3-基-7- [3- (2-甲氧基-乙氧基)-丙-I-炔基]-色烯-4-酮肟； 7-丁 -3-烯-I-炔基-2-异喹啉-3-基-色烯-4-酮肟； 2-异喹啉-3-基-7-甲氧基-色烯-4-酮肟； 2-异喹啉-3-基-7-(2-甲氧基-乙氧基)_色烯-4-酮肟； 7-氰基-2-异喹啉-3-基-色烯-4-酮肟； 2-异喹啉-3-基-7- [3- (4-甲基-哌嗪-I-基)-丙-I-炔基]-色烯-4-酮肟； 2- (7-羟基-异喹啉-3-基)-色烯-4-酮肟； 2-[2，6]萘啶-3-基-色烯-4-酮肟； 2_[1，6]萘啶-3-基-色烯-4-酮肟； 2-吡咯并[1，2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮肟； 2-(5，7-二甲基-吡咯并[l，2-c]嘧啶-3-基)-色烯-4-酮肟； 2- (6-溴-吡咯并[I，2-c]嘧啶-3-基)-色烯-4-酮肟； 6-溴-2-吡咯并[1，2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮肟； 6-甲氧乙氧基-2-吡咯并[1，2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮肟； 2-(1-苄基-IH-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-基)-色烯-4-酮肟； 2-噻吩并[2，3-c]吡啶-5-基-色烯-4-酮肟； 2-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-基-色烯-4-酮肟；2-异喹啉-3-基-3-甲基-色烯-4-酮肟； 3-{4- [ (E)-羟基亚氨基]-4H-色烯-2-基} -2H-异喹啉-I -酮； 2-咪唑并[1，2-c]嘧啶-7-基-色烯-4-酮肟； 2-(lH-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)_色烯-4-酮肟； 2-(I-羟基-IH-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)-色烯-4-酮肟； 2-(1-甲基-IH-吡咯 并[2，3-c]吡啶-5-基)_色烯-4-酮肟； 2-(1-甲氧基-IH-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)_色烯-4-酮肟； 6-羟基-2-吡咯并[1，2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮肟； 2-噻唑并[5，4-c]吡啶-6-基-色烯-4-酮肟； 6-(3-甲氧基-丙基)-2-吡咯并[l，2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮肟； 6-(3-二甲氨基-丙氧基)-2-吡咯并[l，2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮肟； 6-(3-吗啉-4-基-乙氧基)-2-吡咯并[l，2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮肟； 6-(2，3-二羟基-丙氧基)-2-吡咯并[l，2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮肟； 6-(2-吡咯烷-I-基-乙氧基)-2-吡咯并[l，2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮肟； 6-(2-哌啶-I-基-乙氧基)-2-吡咯并[l，2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮肟； 6-(2-二甲氨基-乙氧基)-2-吡咯并[l，2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮肟； 6-(2-二乙氨基-乙氧基)-2-吡咯并[l，2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮肟； 2-吡咯并[1，2-a]吡嗪-3-基-色烯-4-酮肟； 6- [2- (2-甲基-吡咯烷-I-基)-乙氧基]-2-吡咯并[I，2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮肟； 6-[2-(4-甲基-哌嗪-I-基)_乙氧基]-2-吡咯并[l，2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮肟； 6-[2-(4-甲基-[1，4_] 二氮杂环庚烷-I-基)_乙氧基]-2-吡咯并[l，2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮肟； 6-[2-((S)-2-羟甲基吡咯烷-I-基)-乙氧基]-2-吡咯并[l，2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮肟； 6-[2-(⑶-2-甲氧基甲基吡咯烷-I-基)-乙氧基]-2-吡咯并[I，2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮肟； 6- [2- ((R) -2-甲氧基甲基吡咯烷-I-基)-乙氧基]-2-吡咯并[I，2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮肟； 6-[2-(3_羟基-吡咯烷-I-基)-乙氧基]-2-吡咯并[l，2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮肟； 6-[2-(4_ 二甲氨基-哌啶-I-基)-乙氧基]-2-吡咯并[l，2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮肟； 6-(2-环戊氨基-乙氧基)-2-吡咯并[l，2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮肟； 6-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-2-吡咯并[l，2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮肟； 6-(4-吗啉-4-基-丁基)-2-吡咯并[l，2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮肟； 6-(4，4-二氟-哌啶-I-基)-2-吡咯并[l，2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮肟； 6-{2-[双-(2-甲氧基-乙基)_氨基]-乙氧基}-2-吡咯并[l，2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮肟； 6-(2-咪唑-I-基-乙氧基)-2-吡咯并[l，2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮肟； 6-(3-吗啉-4-基-丙基)-2-吡咯并[l，2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮肟； 6-((Z) -3-吗啉-4-基-丙烯基)-2-吡咯并[l，2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮肟； 6-[2- (3-甲氧基-哌啶-I-基)-乙氧基]-2-吡咯并[I，2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮肟； 6-[2-(4-氟-苯基)-乙氧基]-2-吡咯并[l，2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮肟； 2-喹唑啉-2-基-色烯-4-酮肟；6_[ (IS, 4S) -2-(2-氧杂-5-氣杂-双环[2. 2. I]庚-5-基)-乙氧基]~2~卩比略并[I,2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮肟； 6- [2-(顺式-2，6- 二甲基-吗啉-4-基)-乙氧基]-2-吡咯并[I，2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮肟； 2-吡咯并[l，2-c]嘧啶-3-基-6-[2-(4-三氟甲基-哌啶-I-基)-乙氧基]-色烯-4-酮肟； 6- [2- (3，3- 二氟-哌啶-I-基)-乙氧基]-2-吡咯并[I，2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮肟； 4-(羟基亚氨基)-2-吡咯并[l，2-c]嘧啶-3-基-4H-色烯-6-羧酸(2-吗啉-4-基-乙基)-酰胺； 6-(2-[1，4’]联哌啶-I’-基-乙氧基)-2-吡咯并[l，2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮肟； 6-(2-[1，4]氧氮杂环庚烷-4-基-乙氧基)-2-吡咯并[l，2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮肟； 6-[2-(4-吡咯烷-I-基-哌啶-I-基)-乙氧基]-2-吡咯并[l，2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮肟； 6-[2-(3,3- 二氟-卩比咯烧-I-基)-乙氧基]-2-卩比咯并[I, 2-c]喃卩定-3-基-色烯-4-酮肟； 7-[3-(3_二甲氨基-丙氧基)-苯乙炔基]-2-吡咯并[l，2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮肟； 6-[2-(4-乙基-哌嗪-I-基)_乙氧基]-2-吡咯并[l，2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮肟； 6-(2-氨基-乙氧基)-2-吡咯并[l，2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮肟； 6-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-2-(8aH-吡咯并[l，2_a]吡嗪_3_基)-色烯-4-酮肟； 6- [2- (4，4- 二氟-哌啶-I-基)-乙氧基]-2-吡咯并[I，2-a]吡嗪-3-基-色烯-4-酮肟； 6-(2-咪唑-I-基-乙氧基)-2-吡咯并[l，2-a]吡嗪-3-基-色烯-4-酮肟； 6-[2-(4-氟-苯基)-乙氧基]-2-吡咯并[l，2-a]吡嗪_3_基-色烯-4-酮肟； 6-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-2-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-基-色烯-4-酮肟； 6-[2- (4，4- 二氟-哌啶-I-基)-乙氧基]-2-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-基-色烯-4-酮肟；6-(2-咪唑-I-基-乙氧基)-2-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-基-色烯-4-酮肟； 6-[2-(4-氟-苯基)-乙氧基]-2-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-基-色烯-4-酮肟； 6- [2- (3，3- 二氟-哌啶-I-基)-乙氧基]-2-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-基-色烯-4-酮肟； 6-[2-(2，6_ 二甲基-吗啉-4-基)-乙氧基]-2-噻吩并[3，2-c]吡啶_6_基-色烯-4-酮肟； 6-[2-(3，3_ 二氟-吡咯烷-I-基)-乙氧基]-2-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-基-色烯-4-酮肟； 6- (3-吡啶-4-基-丙氧基)-2-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-基-色烯-4-酮肟； 6- (3-吡啶-3-基-丙氧基)-2-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-基-色烯-4-酮肟； 6-(2-吡啶-4-基-乙氧基)-2-吡咯并[l，2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮肟； 2-吡咯并[l，2-c]嘧啶-3-基-6-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙氧基]-色烯-4-酮 肟； 6-[2-(3-氟-苯基)-乙氧基]-2-吡咯并[l，2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮肟； 5-甲氧基-2-吡咯并[1，2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮肟； 6-[2-(4-氯-苯基)-乙氧基]-2-吡咯并[l，2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮肟； 2-吡咯并[l，2-c]嘧啶-3-基-6-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙氧基]-色烯-4-酮肟； 7-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-2-吡咯并[l，2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮肟； 7-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-2-吡咯并[l，2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮肟； 6-[(4-氟-苄氨基)-甲基]-2-吡咯并[l，2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮肟； 6-{[2-(4-氟-苯基)-乙氨基]-甲基}-2-吡咯并[l，2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮肟； 6-苯乙氧基-2-吡咯并[1，2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮肟； 6-[2-(吡啶-4-基氧基)-乙氧基]-2-吡咯并[l，2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮肟； 6-[2-(吡啶-3-基氧基)_乙氧基]-2-吡咯并[l，2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮肟； 6-[3-(吡啶-3-基氧基)_丙氧基]-2-吡咯并[l，2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮肟； N-(4-氟-苯基)-2-{4-羟基亚氨基-2-吡咯并[l，2-c]嘧啶-3-基-4H-色烯-6-基氧基}-乙酰胺； N-(4-氟-苯基)-2-{4-羟基亚氨基-2-吡咯并[l，2-c]嘧啶-3-基-4H-色烯-6-基氧基}-N-甲基-乙酰胺； N-(5-氟-吡啶-2-基)-2-{4_羟基亚氨基-2-吡咯并[l，2-c]嘧啶-3-基-4H-色烯-6-基氧基}_乙酰胺； 2-吡咯并[1，2-c]嘧啶-3-基-5-三氟甲基-色烯-4-酮肟； 2- (7-叔丁基-吡咯并[I，2-c]嘧啶-3-基)-6- (2-吗啉-4-基-乙氧基)-色烯-4-酮肟； 7-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-2-噻吩并[2，3-c]吡啶-5-基-色烯-4-酮肟； 5-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-2-吡咯并[l，2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮肟； 5-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-2-吡咯并[l，2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮肟；6- (2-吗啉-4-基-乙氧基)-2-噻吩并[2，3-c]吡啶-5-基-色烯-4-酮肟； 6-(3-吡啶-4-基-丙氧基)-2-吡咯并[l，2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮肟； 6-(2-苯氧基-乙氧基)-2-吡咯并[l，2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮肟； 6-[3-(4-氟-苯氧基)-丙氧基]-2-吡咯并[l，2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮肟； 6-(3-苯氧基-丙氧基)-2-吡咯并[l，2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮肟； 6-[3-(3-氟-苯氧基)-丙氧基]-2-吡咯并[l，2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮肟； 6-[3-(3，4-二氟-苯氧基)-丙氧基]-2-吡咯并[l，2-c]嘧啶-3-基-色烯-4-酮肟； 6-(2-[1，4]氧氮杂环庚烷-4-基-乙氧基)-2-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-基-色烯-4-酮肟； 6-[2-(3，4_ 二氢-IH-异喹啉-2-基)-乙氧基]-2-噻吩并[3，2_c]吡啶_6_基-色烯-4-酮肟； 6-[2-(4-氟-哌啶-I-基)-乙氧基]-2-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-基-色烯-4-酮肟； 6-[2-(1,1-二氧代-I-硫代吗啉-4-基)-乙氧基]-2-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-基-色烯-4-酮肟； 6-(1-嘧啶-2-基-哌啶-4-基氧基)-2-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-基-色烯-4-酮肟； 6-(3,4,5,6-四氢-2H-[1,2，]联批 P定基 ~4~ 基氧基)-2- BH 吩并[3, 2-c]批啶-6-基-色烯-4-酮肟；或者 其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
9.一种药物组合物，包含权利要求1-8中任一项所述的化合物及药学上可接受的赋形剂。
10.如权利要求1-8中任一项所述的化合物，其用作药剂。
11.一种治疗或预防疾病或病症的方法，所述方法包括对需要所述治疗或预防的受治疗者施用如权利要求1-8中任一项所述的化合物或者如权利要求9所述的药物组合物。
12.如权利要求1-8中任一项所述的化合物或权利要求9所述的药物组合物，用于治疗或预防与改变的谷氨酸能信号传导和/或功能相关的疾患，或可受改变谷氨酸水平或信号传导的影响的疾患。
13.一种治疗或预防与改变的谷氨酸能信号传导和/或功能相关的疾患或可受改变谷氨酸水平或信号传导的影响的疾患的方法，所述方法包括对需要所述治疗或预防的受治疗者施用如权利要求1-8中任一项所述的化合物或者如权利要求9所述的药物组合物。
14.如权利要求12所述的化合物或药物组合物或者如权利要求13所述的方法，其中所述与改变的谷氨酸能信号传导和/或功能相关的疾患，或所述可受改变谷氨酸水平或信号传导的影响的疾患选自痴呆、帕金森氏综合征及运动障碍、多发性硬化症及脱髓鞘疾病、急性或慢性疼痛、焦虑障碍、精神分裂症、糖尿病或癌症。
15.如权利要求14所述的化合物或药物组合物或者方法，其中所述痴呆选自阿尔茨海默氏病型的痴呆(DAT);阿尔茨海默氏病；皮克氏病；血管性痴呆；路易体症；归因于代谢性疾病、中毒性疾病及营养缺乏病的痴呆，所述代谢性疾病、中毒性疾病及营养缺乏病包括酒精中毒、甲状腺功能减退以及维生素B12缺乏；艾滋病痴呆复征；克-雅二氏病；或非典型亚急性海绵状脑病。
16.如权利要求14所述的化合物或药物组合物或者方法，其中所述帕金森氏综合征及运动障碍选自帕金森氏病；多系统萎缩；进行性核上麻痹；皮质基底节变性；肝豆状核变性；舞蹈病，包括亨廷顿舞蹈病和偏侧投掷症；手足徐动症；肌张力障碍，包括痉挛性斜颈、职业性运动障碍及抽动秽语综合征；迟发性运动障碍或药物诱发的运动障碍；震颤；或肌阵挛。
17.如权利要求14所述的化合物或药物组合物或者方法，其中所述焦虑障碍选自惊恐性障碍、恐惧症、强迫性障碍、应激障碍或泛化性焦虑症。
18.如权利要求9、12或14-17中任一项所述的药物组合物，或者如权利要求10、12或14-17中任一项所述的化合物，或者如权利要求11或13-17中任一项所述的方法，其中所述药物组合物或所述化合物通过以下途径的任何一种来施用口服途径；局部途径，包括通过经皮、鼻内、眼、颊面或舌下途径；利用注射技术或输注技术的肠胃外途径，包括通过皮下、皮内、肌内、静脉内、动脉内、心内、鞘内、脊柱内、囊内、囊下、框内、腹膜内、气管内、表皮下、关节内、蛛网膜下、胸骨内、心室内、尿道内或颅内途径；肺部途径，包括通过吸入治疗或吹入治疗；肠胃途径；子宫内途径；眼内途径；皮下途径；眼部途径，包括通过玻璃体内或眼房内途径；直肠途径；或阴道途径。
19.如权利要求11或13-18中任一项所述的方法，其中所述受治疗者是人。
20.一种用于鉴定结合到代谢型谷氨酸受体4(mGluR4)的剂的方法，包括以下步骤 (a)使mGluR4与如权利要求1_8中任一项所述的化合物接触，其中在允许所述化合物结合到mGluR4的条件下，所述化合物是放射性标记或荧光标记的，从而产生结合的标记化合物； (b)在不存在测试剂的条件下检测对应于结合的标记化合物的量的信号； (C)使结合的标记化合物与测试剂接触； (d)在存在测试剂的条件下检测对应于结合的标记化合物的量的信号；及 (e)比较步骤(d)中检测到的信号与步骤(b)中检测到的信号，以确定所述测试剂是否结合 mGluR4。
全文摘要
本发明提供了通式(I)的新的肟衍生物、包含它们的药物组合物及其用于治疗和/或预防与改变的谷氨酸能信号传导和/或功能相关的疾患，和/或可受哺乳动物中谷氨酸水平或信号传导改变的影响的疾患的用途。本发明还提供了由对谷氨酸敏感的神经系统受体的调节剂组成的通式(I)的新的肟衍生物，使它们特别适合于治疗和/或预防急性和慢性神经病症和/或精神病症的病症。在特定的实施方案中，本发明的新的肟衍生物是代谢型谷氨酸受体(mGluR)的调节剂。本发明还提供了mGluR的正向别构调节剂，且更具体地提供了mGluR4的正向别构调节剂。
文档编号C07D405/04GK102812014SQ201080059805
公开日2012年12月5日 申请日期2010年10月29日 优先权日2009年10月30日
发明者史蒂芬·沙恩, 斯塔尼斯拉斯·迈尔, 克里斯多佛·莫里斯, 布鲁诺·吉茨莱 申请人:多美恩医疗公司, 普雷斯特威克化学公司