专利名称：β-肾上腺激动素莱克多巴胺的合成方法
技术领域：
本发明属于药物化学领域，涉及一种药物β -肾上腺激动素莱克多巴胺的合成方法。
背景技术：
莱克多巴胺(英文名Ractopamine hydroc hloride)的分子式为C18H23NO3,其盐酸 盐分子式为C18H23NO3 · HC1，化学名称1-(4-羟基苯基)-2-[1_甲基-3-(4-羟基苯基)丙 胺基]-乙醇盐酸盐，其结构如下盐酸莱克多巴胺，商品名为培林(Paylean)，为美国礼莱(Eli Lilly)公司于1999 年研究开发，是一类结构和功能类似肾上腺素和去甲肾上腺素的苯乙醇胺类衍生物，于当 年通过美国食品与药物管理局(FDA)认证，属于高科技产品。其(R，R)-旋光异构体具有较 强的生物活性，在医药上可作为一种强心药物，用于治疗充血性心力衰竭症，并可用于治疗 肥胖症和肌肉萎缩等症；其混旋物的盐酸盐可以降低酮体脂肪含量，提高肌肉蛋白生长，并 能尽快从体内排除，不存在残留的危险。该公司公开的盐酸莱克多巴胺合成方法路线较长， 原料来源困难，反应过程中副产物较多，分离纯化困难，成本较高。经检索，有关莱克多巴胺的合成方法文献报道的不少，现列举如下一、专利号为CN94111947. 5、公开号为CN1116620、专利权人为中国科学院成都有 机化学研究所，公开的名称为“一种β -拟肾上腺素兴奋剂型饲料添加剂的合成方法”，其 反应路线如下1.覆盆子酮在醇和碳酸盐的体系中与盐酸羟胺反应，制得覆盆子酮肟，然后在常 压加热下催化氢化得到1-甲基-3-4 (4-羟基苯基)_丙胺。
CH,2.将1-甲基-3-(4-羟基苯基)_丙胺、ω-溴-对羟基苯乙酮和三乙胺于四氢 呋喃中避光反应，然后加氯化氢的乙醇溶液酸化，生成中间产物1-(4-羟基苯基)-2-[1-甲 基-3- (4-羟基苯基)-苯胺基]-乙酮的盐酸盐。
权利要求
1.一种β-肾上腺激动素莱克多巴胺的合成方法，其特征在于，包含如下步骤(1)将对羟基苯乙酮溶于有机溶剂A中，在碱性条件下和酰氯反应，对羟基苯乙酮和酰 氯的摩尔比为1 :1.0-2.0，于40、01时回流2-池，同时蒸馏出有机溶剂4，经冷却结晶，制 得酯化物苯甲酸(4-乙酰苯基)酯；(2)将所述酯化物溶于有机溶剂B中，加热至2(T80°C，按酯化物与溴1:1. (Γ3. 0的摩 尔比滴加液溴，反应l_3h，经冷却结晶，制得溴化物苯甲酸(4-溴乙酰苯基)酯；(3)将覆盆子酮溶于有机溶剂C中，通入氨气，在0.Γ0. 7MPa的氨气压力下催化反应 3-5h ；然后通入压力0. 5-1. OMPa的氢气反应10-1 ，过滤，将滤液中有机溶剂C蒸馏出来， 加入乙酸乙酯精制，将得到的固体洗涤、干燥，得到胺化物1-甲基-3- (4-羟基苯基)-丙 胺；(4)将所述溴化物和胺化物以1:0.5-1. 0的摩尔比溶于有机溶剂D中，在碱性条件下 常温反应3- ，结晶，抽滤洗涤，得到缩合产物苯甲酸[1-甲基-3- (4-羟基苯基)-丙胺 基]-乙酰苯酯；(5)将所述缩合产物溶于盐酸和醇的混合溶液中，于2(TlO(TC下反应40-50h，冷却结 晶，抽滤洗涤，经烘干，得到水解产物1- (4-羟基苯基)-2-[1_甲基-3- (4-羟基苯基)-丙 胺基]-乙酮；(6)将所述水解产物溶于醇溶剂中，在氢气压力0.2^0. 8MPa、温度为1(T80°C条件下催 化反应20-2 ，然后冷却，抽滤，滤液经蒸馏，真空干燥，得到终产物莱克多巴胺。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤(1)和步骤(4)中碱性条件 下的PH值应大于12，碱性物质为碳酸盐、碳酸氢盐和氢氧化物中的一种，或者为任意两者 的组合。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤(1)中酰氯为氯乙酰氯、磺 酰氯、苯甲酰氯、甲基磺酰氯或2，4- 二氯苯乙酰氯。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述有机溶剂A为苯、甲苯或二甲苯。
5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述有机溶剂B为氯仿、四氯化碳或二氯甲烷。
6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述有机溶剂C为甲醇、乙醇、正丁醇 或N，N-二甲基甲酰胺。
7.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤(3)和步骤(6)催化时的催 化剂为活性炭、钯-活性炭或雷尼镍。
8.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤(4)中有机溶剂D为乙酸甲 酯、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿或四氯化碳。
9.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤(5)中的盐酸和醇的混合溶 液中氯化氢的质量浓度为5 30%，其中醇为甲醇、乙醇或正丁醇。
10.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤(6)中的醇溶剂为甲醇或 乙醇。
全文摘要
本发明公开一种药物β-肾上腺激动素莱克多巴胺的合成方法，包括对羟基苯乙酮在碱性条件下和酰氯反应，制得酯化物苯甲酸(4-乙酰苯基)酯；将得到的酯化物与溴反应得溴化物；将覆盆子酮和氨气、氢气反应得胺化物；将所述溴化物和胺化物反应，得到缩合产物苯甲酸[1-甲基-3-(4-羟基苯基)-丙胺基]-乙酰苯酯；将所述缩合产物溶于盐酸和醇的混合溶液中，得水解产物；最后将水解产物催化氢化，得终产物莱克多巴胺。该方法收率高，副产物少；纯度高，终产物莱克多巴胺含量在93%以上；原料价廉易得，反应条件温和，能耗低，基本无三废排放，环境友好；设备和操作简单，适于工业化生产。
文档编号C07C215/60GK102070468SQ201110004968
公开日2011年5月25日 申请日期2011年1月12日 优先权日2011年1月12日
发明者刘秉涛, 李国亭, 杨光瑞, 王海容, 闫金霞 申请人:华北水利水电学院