专利名称：一种钠-葡萄糖协同运转蛋白-2原料药的共晶制备方法
技术领域：
本发明涉及一种治疗II型糖尿病原料药的制备方法，特别涉及一种钠-葡萄糖协同运转蛋白-2原料药的共晶制备方法。
背景技术：
II型糖尿病是一种慢性渐进性疾病，其特征是胰腺beta细胞出现功能紊乱，由此减少了胰岛素分泌，并导致葡萄糖含量升高。随着时间的流逝，这种持续性的多糖症就引发胰岛素抵抗恶化以及进一步的beta细胞功能紊乱。许多II型糖尿病患者都有并发病， 如肥胖和高血压。大约半数的接受治疗的患者目前降糖疗法的控制效果不理想，而多参数已经得到控制的患者甚至更少，市场需求巨大且尚未得到满足。在过去，II型糖尿病的治疗主要侧重于胰岛素依赖型机制。而SGLT2抑制剂(钠一葡萄糖协同转运蛋白2)，独立于胰岛素的治疗方法可能为II型糖尿病患者在控制葡萄糖含量方面提供一个选择。百时美施贵宝和阿斯利康于2007年达成合作，共同开发II型糖尿病的选择性试验药物Dapagliflozin (达格列净)。该药通过对SGLT2的抑制可促进尿液里的葡萄糖和相关热量的排泄，从而降低血液里的葡萄糖含量。达格列净对于用二甲双胍单独治疗不能有效控制血糖的糖尿病患者，或单独用饮食控制和运动不能有效控制血糖的糖尿病患者具有良好的临床效果。目前， 在非胰岛素依赖型药品中，达格列净的治疗效果是临床最好的。达格列净的结构式中，由于糖环结构含有四个羟基，自由分子状态易吸潮变质，因此在达格列净原料药的生产中，为了解决这一问题，BMS (百时美施贵宝)原厂使用了共晶的方式，使达格列净与共晶分子(X)结合共晶成为一种相对稳定的固体，便于稳定存放，品质可控，以及制剂产品的生产。药物共晶是一种新的药物固体形态，它可以改善药物的理化性质、增加稳定性、 提高生物利用度，是目前国际晶体工程学研究的前沿和焦点。因此，在BMS原厂的达格列净生产工艺中，达格列净共晶成为最后一步工艺并成为BMS申请DMF的标准。其中，最后四步的工艺路线如下反应式所示
权利要求
1.一种钠-葡萄糖协同运转蛋白-2原料药的共晶制备方法，其特征是包括以下步骤由(3民45，55，6幻-2-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-6-(羟甲基)-2-甲氧基四氢-2H-吡喃-3，4，5-三醇加入手性组分经选择性络合与还原剂脱去甲氧基，然后降温共晶，一锅法得到最终产品达格列净-手性组分共晶体。
2.根据权利要求1所述的一种钠-葡萄糖协同运转蛋白-2原料药的共晶制备方法，其特征是所述还原剂选自氰基硼氢化钠、醋酸硼氢化钠或硼氢化钠中的一种。
3.根据权利要求1所述的一种钠-葡萄糖协同运转蛋白-2原料药的共晶制备方法，其特征是所述手性组分是疏水性手性氨基酸。
4.根据权利要求3所述的一种钠-葡萄糖协同运转蛋白-2原料药的共晶制备方法，其特征是所述疏水性手性氨基酸选自脯氨酸、色氨酸或苯丙氨酸中的一种。
5.根据权利要求3或4所述的一种钠-葡萄糖协同运转蛋白-2原料药的共晶制备方法，其特征是所述疏水性手性氨基酸的手性构型选L型。
全文摘要
本发明涉及一种治疗II型糖尿病原料药的制备方法，特别涉及一种钠-葡萄糖协同运转蛋白-2原料药的共晶制备方法。主要解决现有制备方法反应步骤多、脱甲氧基条件高、得到贝塔构型主产物收率低的技术问题。本发明的技术方案为一种钠-葡萄糖协同运转蛋白-2原料药的共晶制备方法，包括以下步骤由N-3((3R,4S,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-6-(羟甲基)-2-甲氧基四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇)加入手性组分(X)经选择性络合与还原剂脱去甲氧基，然后降温共晶，一锅法得到达格列净-X。本发明主要用于钠-葡萄糖协同运转蛋白-2原料药的制备。
文档编号C07D209/20GK102167715SQ20111005381
公开日2011年8月31日 申请日期2011年3月7日 优先权日2011年3月7日
发明者卓碧钦, 邢溪娟 申请人:上海惠斯生物科技有限公司