专利名称：一种多尼培南侧链的合成工艺的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种碳青霉烯类抗生素关键中间体的合成工艺，尤其涉及一种多尼培南侧链的合成工艺，即Os，4S)-4-乙酰硫基-2-[[N-氨基磺酰基-N-(叔丁氧羰基)氨基] 甲基]吡咯烷-ι-甲酸对硝基苄酯的合成工艺。
背景技术：
多尼培南(Doripenem，S-4661)为日本盐野义公司开发的碳青酶烯类新广谱抗生素，具有抗菌谱广、对绝大多数β-内酰胺酶稳定的特点。目前本品于2005年7月25日在日本取得药品生产许可，2005年9月在日本上市，商品名为Finikix。2007年10月15日， 美国FDA批准了强生公司的多尼培南(doripenenuDorikix)注射剂用于治疗复杂性腹内感染与复杂性尿道感染如肾盂肾炎。其结构特点是具有1 β -甲基和C-2被氨磺酰氨甲基吡咯烷硫代基团取代。多尼培南通过与青霉素结合蛋白ΡΒΡ-2结合，抑制细菌细胞壁合成，显示出广谱、高效的抗菌活性。对绝大多数β-内酰胺酶稳定，包括青霉素酶、头孢菌素酶以及ESBLS(超广谱β-内酰胺酶)。多尼培南对DHP-I稳定，在体内不被DHP-I降解，可单独使用。多尼培南对厌氧或需氧的革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌都有强大的抗菌活性，总体上多尼培南的抗菌活性与亚胺培南、美罗培南以及比阿培南相当。但对G+菌的活性强于美罗培南和比阿培南，与亚胺培南相当；对菌G—的活性强于亚胺培南和比阿培南但略低于美罗培南，尤其是抗绿脓杆菌活性有所增强。目前国内申报多尼培南属于三类新药，由于多尼培南的化合物专利在2012年8月 14日到期，国内几家主要生产抗生素药物的医药企业正在进行新药报批中，而多尼培南的关键中间体(2S，4 -4-乙酰硫基-2-[[N-氨基磺酰基-N-(叔丁氧羰基)氨基]甲基]吡咯烷-ι-甲酸对硝基苄酯将成为这些企业急需的原材料。目前多尼培南侧链主要有如下三条合成工艺路线路线一
路线三
HO'
0 MeOH
N °H ^T
H
O
HO'
NH
I
O'
O
CH,
MZ-SDP HO,
Et,N
-N
O
CH,
PMZ
O
MeSO,CICH (Ph)3CSNa
O 3 _^
N
PMZ
O
(Ph)3c'S^po'CH3 J^1
PMZ
(Ph)3C
S·
O
KN
,S·
N
、ΟΗ MeS02CI (Ph)3C'/ OMs _Q
N
PMZ
PMZS.
(Ph)3C路线
HO'
O N
ν y
PMZO
NH,NH,
(Ph)3C
S·
O
OH
(Boc)2O Ηα
O
N
OH
0S0
N K Npmz
PMZ
! CICO2Et
2MsCI
3NaBH4ii-Bu4NBr
oc
Msa
N
OH
AcSK AcS
-O^oh
Ln
Boc
Boc
Boc-NHSO2NH2
DEAD PPh,
权利要求
1.一种多尼培南侧链的合成工艺，特征在于该工艺包括以下步骤①氨基保护，将 L-羟基脯氨酸和氯甲酸对硝基苄酯在碱催化作用下反应得到化合物Al ；②羧基保护，将化合物Al用浓硫酸做催化剂，甲醇酯化得到化合物A2 ；③羟基活化，将化合物A2用碱催化， 与甲黄酰氯得到化合物A3 ；④还原反应，将化合物A3在甲醇和乙酸乙酯做溶剂，还原剂还原得到化合物A4 ；⑤乙酰硫化反应，将化合物A4与硫代乙酸钾在合适温度反应得到化合物A5 ；⑥缩合反应，将化合物A5与叔丁氧羰基氨磺酰胺在缩合剂存在下反应而得目标化合物，即多尼培南侧链OS，4S)-4-乙酰硫基-2-[[N-氨基磺酰基-N-(叔丁氧羰基)氨基] 甲基]吡咯烷-ι-甲酸对硝基苄酯。
2.根据权利要求1所述的一种多尼培南侧链的合成工艺，其特征在于所述①中，所述的碱可以是强氧化钠，或碳酸氢钠，或碳酸钠，也可以是吡唆，或哌唆，或三乙胺，或二乙胺。
3.根据权利要求1所述的一种多尼培南侧链的合成工艺，其特征在于所述②中，所述的酸可以是浓硫酸，或二氯亚砜。
4.根据权利要求1所述的一种多尼培南侧链的合成工艺，其特征在于所述③中，所述的碱可以是吡唆，或哌唆，或三乙胺，或二乙胺。
5.根据权利要求1所述的一种多尼培南侧链的合成工艺，其特征在于所述④中，所述的还原剂可以是硼氢化钠，或硼氢化钾，或氢化锂铝，或红铝。
6.根据权利要求1所述的一种多尼培南侧链的合成工艺，其特征在于所述⑤中，所述的反应温度在40 70°C。
7.根据权利要求1所述的一种多尼培南侧链的合成工艺，其特征在于所述⑥中，所述的缩合剂包含三苯基膦和偶氮，其中偶氮可以是偶氮二异丙酯或者是偶氮二乙酯。
全文摘要
本发明公开了一种多尼培南侧链的合成工艺，以L-羟基脯氨酸为起始原料，通过氨基保护、羧基保护、羟基活化、还原反应、乙酰硫化反应、缩合反应步骤得到多尼培南侧链。本发明所采用的工艺，原材料简单易得，没有高温高压反应，也没有超低温反应，本工艺生产过程中产生“三废”主要是废液，废液中的废水经适当的酸碱中和，处理达标后排放，废液中的有机溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、醇类，可回收重复利用，对环境污染小。
文档编号C07D207/12GK102249970SQ201110117968
公开日2011年11月23日 申请日期2011年5月9日 优先权日2011年5月9日
发明者吴诚, 方维政, 李从胜 申请人:黄山市歙县宏辉化工有限公司