专利名称：一种利奈唑胺的制备方法
技术领域：
本发明是涉及利奈唑胺的制备方法。该发明也包括相关的化合物及中间体的制备、提纯。
背景技术：
利奈唑胺为细菌蛋白合成抑制剂。与其他抗菌药不同，利奈唑胺不影响肽基转移酶活性，而是选择性与50S亚单位核糖体结合，干扰包括mRNA，30S核糖体及起始因子等的 70S起始复合物的形成，从而抑制细菌蛋白合成。正因为利奈唑胺的作用部位和方式独特， 而且是作用于蛋白翻译的起始阶段，所以不易与其他抑制细菌蛋白合成的抗菌药发生交叉耐药性。在体外也不易产生耐药性。利奈唑胺是人工合成的唑烷酮类抗生素，2000年获得美国FDA批准，用于治疗革兰阳性(G+)球菌引起的感染，包括由MRSA引起的疑似或确诊院内获得性肺炎(HAP)、社区获得性肺炎(CAP)、复杂性皮肤或皮肤软组织感染(SSTI)以及耐万古霉素肠球菌(VRE)感染。利奈唑胺为细菌蛋白质合成抑制剂，作用于细菌50S核糖体亚单位，并且最接近作用部位。与其它药物不同，利奈唑胺不影响肽基转移酶活性，只是作用于翻译系统的起始阶段， 抑制mRNA与核糖体连接，阻止70S起始复合物的形成，从而抑制了细菌蛋白质的合成。利奈唑胺的作用部位和方式独特，因此在具有本质性或获得性耐药特征的阳性细菌中，都不易与其它抑制蛋白合成的抗菌药发生交叉耐药，在体外也不易诱导细菌耐药性的产生。研究表明，通常导致阳性细菌对作用于50S核糖体亚单位的抗菌药物产生耐药性的基因对利奈唑胺均无影响，包括存在修饰酶、主动外流机制以及细菌靶位修饰和保护作用。利奈唑胺对甲氧西林敏感或耐药葡萄球菌、万古霉素敏感或耐药肠球菌、青霉素敏感或耐药肺炎链球菌均显示了良好的抗菌作用，对厌氧菌亦具抗菌活性。有关利奈唑胺敏感性的分析表明，利奈唑胺对从皮肤、血液和肺中分离到的3382株细菌中的甲氧西林敏感或耐药性金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、酿脓链球菌Gtr印tococcuspyogenes，一种A 组茁溶血性链球菌)、肺炎链球菌、无乳链球菌和肠球菌属等均具有良好活性，MIC50范围为0. 5 4毫克/升；对卡它莫拉菌和流感嗜血杆菌具有中度活性，MIC50为4 16毫克 /升。文献中第一次报道有效制备利奈唑胺的方法，是Michael R Barbachyn等在2000 年发表的利奈唑胺的制备提纯方法(Bruce A PearIman, William RPerrault, Michael R Barbachyn,Peter R Manninen,Dana S Toops,David JHouser, Thomas J Fleck :Process to prepare oxazol idinones. PharmaciaUpjohn January 2000 :HK 1018785).具体制备
路线如下
权利要求
1. 一种有效的制备利奈唑胺的方法，其特征在于依次包括如下步骤
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤一和步骤二合成的化合物直接用于下一步反应，没有过硅胶柱提纯。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤四中Cbz保护的化合物用重结晶方法提纯。
全文摘要
本发明公开了一种利奈唑胺的制备方法，该方法是将3，4-二氟硝基苯经过反应生成3-氟-4-吗啡啉硝基苯，然后加入少量的催化剂Pd/C，在通氢的情况下得到3-氟-4-吗啡啉苯胺，其不经过硅胶柱分离提纯，经过反应生成N-Cbz-3-氟-4-吗啡啉苯胺，之后与中间体3-氯-2-乙酰氧基乙酰丙胺反应生成利奈唑胺。本发明的制备方法不但减少了反应中众多的提纯步骤，而且也减少了催化剂的用量，从而使得利奈唑胺的制备更有效、更环保。
文档编号C07D263/20GK102267955SQ20111015695
公开日2011年12月7日 申请日期2011年6月2日 优先权日2011年6月2日
发明者单光举, 吕桂奎, 孔维苓, 宋爱刚, 张淑婷, 徐荔, 范震, 赵永, 郝岩, 黄伟强 申请人:山东鲁抗医药股份有限公司