专利名称：一种制备高吗啉盐酸盐的方法
技术领域：
本发明涉及一种高吗啉盐酸盐的合成方法。
背景技术：
高吗啉盐酸盐是分子内同时含有氮和氧两个杂原子的七元环状小分子化合物，是合成许多药物分子的关键片段和原料，它同时作为活性结构模块被广泛应用于新药研发中。尽管高吗啉盐酸盐在合成上的用途很多，但是有关它的合成的文献报道的非常少。欧洲专利EP1621537中提到了利用重排反应合成高吗啉盐酸盐的方法，但是需要用到比较昂贵的原料，并且总收率不高，不利于工业化放大生产。
发明内容
本发明的目的在于克服上述现有技术的缺陷，提供一种成本低廉、环境友好、操作简单、收率高、产物纯度高，适合工业化制备高吗啉盐酸盐的方法。本发明包括如下步骤以乙醇胺为起始原料，通过其与苯甲醛反应生成的亚胺经还原剂还原后得N-苄基乙醇胺III，所得到的化合物III与氯丙酰氯或者溴丙酰溴反应生成相应的N-卤代丙酰基-N-苄基-乙醇胺IV，所得到化合物IV在碱性条件下关环生成 N-苄基高吗啉-2-酮V，所得到化合物V在还原性条件下，转化为N-苄基高吗啉VI，所得到的VI在氢化条件下生成目标产物高吗啉盐酸盐I。本发明所涉及到的反应可以用如下的反应式来表示
权利要求
1. 一种制备高吗啉盐酸盐I的方法，其特征是所述方法包括如下步骤
2.根据权利要求1所述的一种制备高吗啉盐酸盐I的方法，其特征在于所述制备化合物III的步骤中，乙醇胺与苯甲醛的摩尔比为3 1 1 50。
3.根据权利要求1或2所述的一种制备高吗啉盐酸盐I的方法，其特征在于制备化合物III的步骤中，所述还原剂为以下的一种硼氢化钠、硼氰化钾、三醋酸硼氢化钠、氰基硼氰化钠、钯碳/氢气、雷尼镍/氢气等。
4.根据权利要求1所述的一种制备高吗啉盐酸盐I的方法，其特征在于所述制备化合物IV的步骤中，使用氯丙酰氯或溴丙酰溴作为酰化试剂。
5.根据权利要求1所述的一种制备高吗啉盐酸盐I的方法，其特征在于制备化合物IV 的步骤中，所述溶剂为以下的一种甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、甲醇、乙腈、乙醚。
6.根据权利要求1或4或5所述的一种制备高吗啉盐酸盐I的方法，其特征在于制备化合物IV的步骤中，所述碱为以下的一种三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、叔丁醇钠、氢化钠。
7.根据权利要求1所述的一种制备高吗啉盐酸盐I的方法，其特征在于制备化合物V 的步骤中，所述碱为以下的一种三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、吗啉、N-甲基吗啉、哌啶、 吡啶、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢化钠。
8.根据权利要求1或7所述的一种制备高吗啉盐酸盐I的方法，其特征在于制备化合物V的步骤中，所述溶剂为以下的一种二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙腈、甲苯、乙醚、异丙醚、甲醇、乙醇。
9.根据权利要求1所述的一种制备高吗啉盐酸盐I的方法，其特征在于制备化合物VI 的步骤中，所述还原剂为以下的一种氢化锂铝、氢化锂铝与三氯化铝的混合、红铝、硼氢化钠、硼氢化钠与三氟化硼醚类络合物的混合、硼烷的醚类络合物、硼烷的胺类络合物。
10.根据权利要求1所述的一种制备高吗啉盐酸盐I的方法，其特征在于制备化合物I 的步骤中，所述氢化试剂为以下的一种钯碳/氢气、雷尼镍/氢气、钯碳/甲酸、氢氧化钯 /氢气等。
全文摘要
本发明公开了一种合成高吗啉盐酸盐I的方法。其步骤包括以乙醇胺为起始原料通过与苯甲醛的缩合反应生成N-苄基乙醇胺III，所得到的化合物III与氯丙酰氯或溴丙酰溴反应生成相应的N-卤代丙酰基-N-苄基乙醇胺IV，所得到的化合物IV经关环反应生成七元环中间体V，所得到化合物V在还原性条件下，转化为化合物VI，所得到的化合物VI在氢化还原条件下生成目标化合物I。本发明具有总收率高、中间体提纯方便、目标产物纯度高等优点，适合工业化生产。
文档编号C07D267/10GK102321045SQ201110156818
公开日2012年1月18日 申请日期2011年6月13日 优先权日2011年6月13日
发明者蔡万煜, 许华富 申请人:陕西瑞科新材料股份有限公司