专利名称：伐伦克林中间体2,3,4,5-四氢-1,5-甲桥-1h-3-苯并氮杂卓盐酸盐的合成方法
技术领域：
本发明涉及有机中间体的合成，尤其涉及ー种合成伐伦克林中间体2，3，4，5-四氢-1，5-甲桥-1H-3-苯并氮杂卓盐酸盐的方法。
背景技术：
伐伦克林(Varenicline),结构式(I)
权利要求
1.一种伐伦克林中间体2，3, 4, 5-四氢-1，5-甲桥-1H-3-苯并氮杂卓盐酸盐的合成方法，其特征在于包括下述步骤 (1)2-茚酮和通式3所示化合物及多聚甲醛在碱性或酸性条件下进行Mannich反应，生成通式2所示中间体； (2)步骤(I)反应所得通式2所示中间体在碱性或酸性条件下经还原剂作用将羰基还原为亚甲基，并经脱苄基反应得到伐伦克林中间体(II)，反应式为
2.如权利要求I所述伐伦克林中间体2，3，4，5-四氢-1，5-甲桥-1H-3-苯并氮杂卓盐酸盐的合成方法，其特征在于步骤(I)所采用的碱性试剂选自三乙胺、二异丙基乙胺、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠、甲醇钠和乙醇钠中的一种或几种；所采用的酸性试剂为醋酸或甲基三氯硅烷。
3.如权利要求I所述伐伦克林中间体2，3，4，5-四氢-1，5-甲桥-1H-3-苯并氮杂卓盐酸盐的合成方法，其特征在于步骤(I)的反应溶剂选自C1-C6的低级醇、乙腈、THF和甲苯中的一种或几种。
4.如权利要求3所述伐伦克林中间体2，3，4，5-四氢-1，5-甲桥-1H-3-苯并氮杂卓盐酸盐的合成方法，其特征在于所述的C1-C6低级醇为甲醇、乙醇和丁醇中的一种。
5.如权利要求I所述伐伦克林中间体2，3，4，5-四氢-1，5-甲桥-1H-3-苯并氮杂卓盐酸盐的合成方法，其特征在于步骤(I)的反应温度为-1(T6(TC。
6.如权利要求I所述伐伦克林中间体2，3，4，5-四氢-1，5-甲桥-1H-3-苯并氮杂卓盐酸盐的合成方法，其特征在于步骤(2)所述的还原剂为三乙基硅烷或三苯基硅烷。
7.如权利要求I所述伐伦克林中间体2，3，4，5-四氢-1，5-甲桥-1H-3-苯并氮杂卓盐酸盐的合成方法，其特征在于步骤(2)所采用的酸性试剂为盐酸、三氟乙酸、三氯化铝、氯化锌和三氟化硼乙醚中的一种；所采用的碱性试剂选自氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠和乙醇钠中的一种或几种。
8.如权利要求I所述伐伦克林中间体2，3，4，5-四氢-1，5-甲桥-1H-3-苯并氮杂卓盐酸盐的合成方法，其特征在于步骤(2)所采用的脱苄基反应方法为钯碳加氢脱苄基或氯甲酸-I-氯乙酯脱苄基。
9.如权利要求I所述伐伦克林中间体2，3，4，5-四氢-1，5-甲桥-1H-3-苯并氮杂卓盐酸盐的合成方法，其特征在于步骤(2)的反应溶剂为甲醇、乙醇、乙腈、THF、二氯甲烷和.1，2_ 二氯乙烷中一种。
10.如权利要求I所述伐伦克林中间体2，3，4，5-四氢-1，5-甲桥-1H-3-苯并氮杂卓盐酸盐的合成方法，其特征在于步骤(2)的反应温度为2(Tl00°C。
全文摘要
本发明公开了一种合成伐伦克林中间体2,3,4,5-四氢-1,5-甲桥-1H-3-苯并氮杂卓盐酸盐的新方法，包括如下步骤:2-茚酮和通式3所示化合物及多聚甲醛在碱性或酸性条件下进行Mannich反应，生成通式2所示中间体，然后经还原剂在酸性或碱性条件下将羰基还原为亚甲基，并经脱苄基反应得到伐伦克林中间体(II)，即2,3,4,5-四氢-1,5-甲桥-1H-3-苯并氮杂卓盐酸盐，其中，-R基团为-H、-Me、-Et、-iPr或-t-Bu。本发明的方法原料来源广泛、生产成本低廉、反应条件温和、操作简单、产物易于纯化、对环境友好、总收率高，适于大规模工业化生产。
文档编号C07D221/22GK102827079SQ20111015882
公开日2012年12月19日 申请日期2011年6月14日 优先权日2011年6月14日
发明者郑杰, 黄鲁宁, 张席妮 申请人:上海科胜药物研发有限公司