专利名称：一种替米沙坦中间体的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种替米沙坦中间体的制备方法，属于化学制药领域。
背景技术：
沙坦类制剂是继ACEI抑制剂后用于临床的抗高血压药物。沙坦类制剂中替米沙坦是一种特异性血管紧张素II受体(AT I型)拮抗剂。在人体给予80mg替米沙坦几乎可完全抑制血管紧张素II引起的血压升高。抑制效应持续M小时，在48小时仍可测到。首剂替米沙坦后3小时内降压效应逐渐明显。在治疗开始后4周可获得最大降压效果，并可在长期治疗中维持。可以说，替米沙坦是抗高血压非常好的药物。替米沙坦的结构属于非联苯四氮唑类，其合成关键步骤是由2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑和4’ -溴甲基-联苯基-2-羧酸酯进行亲核取代反应得到产物。其中2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑是合成的关键中间体I。
权利要求
1. 一种替米沙坦中间体的制备方法，其特征在于包括如下步骤N-甲基-邻苯二胺和 7-甲基-2-丙基-3H-苯并咪唑-5-羧酸在无溶剂条件下加热缩合脱水，其合成路线为
2.如权利要求1所述的一种替米沙坦中间体的制备方法，其特征在于合成过程中加入相转移催化剂。
3.如权利要求2所述的一种替米沙坦中间体的制备方法，其特征在于相转移催化剂为四丁基氯化铵、四丁基氟化铵、四丁基硫酸氢铵中的一种或几种。
4.如权利要求1、2或3所述的一种替米沙坦中间体的制备方法，其特征在于合成过程中加入或不加入分子筛粉末。
5.如权利要求4所述的一种替米沙坦中间体的制备方法，其特征在于合成过程中混合体系在氮气氛下，加热至180-220°C，保温反应1. 5-2. 5小时。
6.如权利要求5所述的一种替米沙坦中间体的制备方法，其特征在于合成过程中加热反应后混合物慢慢加入至10% NaHC03溶液中，分散搅拌3_5小时，过滤得到2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑，即替米沙坦中间体。
7.如权利要求1、2、3、5或6任一所述的一种替米沙坦中间体的制备方法，其特征在于具体包括如下步骤将摩尔比例为1.1-1. 5 1的N-甲基-邻苯二胺和7-甲基-2-丙基-3H-苯并咪唑-5-羧酸混合在一起，加入0. 5-0. 8倍N-甲基-邻苯二胺质量份的四丁基氯化铵或四丁基氟化铵或四丁基硫酸氢铵，加入或不加入0. 1-0. 2倍N-甲基-邻苯二胺质量份的分子筛粉末，混合均勻；以氮气驱除空气，加热至180-220°C，保温反应1. 5-2. 5 小时，慢慢降至室温，将固体慢慢加入至10% NaHC03溶液中，分散搅拌3_5小时，过滤得到 2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑，即替米沙坦中间体。
8.一种替米沙坦中间体，其特征在于该中间体的制备方法包括如下步骤N-甲基-邻苯二胺和7-甲基-2-丙基-3H-苯并咪唑-5-羧酸在无溶剂条件下加热缩合脱水，其合成路线为
9.如权利要求8所述的一种替米沙坦中间体，其特征在于该中间体的制备方法具体包括如下步骤将摩尔比例为1.1-1. 5 1的N-甲基-邻苯二胺和7-甲基-2-丙基-3H-苯并咪唑-5-羧酸混合在一起，加入0. 5-0. 8倍N-甲基-邻苯二胺质量份的四丁基氯化铵或四丁基氟化铵或四丁基硫酸氢铵，加入或不加入0. 1-0. 2倍N-甲基-邻苯二胺质量份的分子筛粉末，混合均勻；以氮气驱除空气，加热至180-220°C，保温反应1. 5-2. 5小时，慢慢降至室温，将固体慢慢加入至10% NaHC03溶液中，分散搅拌3_5小时，过滤得到2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑，即替米沙坦中间体。
10.如权利要求9或8所述的一种替米沙坦中间体在制备抗高血压药物中的应用。
全文摘要
本发明公开了一种替米沙坦中间体的制备方法。本发明制备方法包括如下步骤N-甲基-邻苯二胺和7-甲基-2-丙基-3H-苯并咪唑-5-羧酸在无溶剂条件下加热缩合脱水，其合成路线为本发明替米沙坦中间体的制备方法反应条件温和、环境友好、方便后处理并适应工业生产；本发明无溶剂条件下的有机合成，具有收率高、选择性强、操作简便、成本低及无环境污染等优越性。本发明替米沙坦中间体用于制备抗高血压的药物。
文档编号C07D235/18GK102295604SQ20111019617
公开日2011年12月28日 申请日期2011年7月13日 优先权日2011年7月13日
发明者张翔, 张韬, 阳海 申请人:四川科伦药物研究有限公司