专利名称：一种2-甲基-5-巯基-1,3,4-噻二唑的合成方法
技术领域：
本发明涉及一种2-甲基-5-巯基-1，3，4-噻二唑的合成工艺技术改进，属医药， 化工技术领域。
背景技术：
2-甲基-5-巯基-1，3，4-噻二唑是一种白色晶体性粉末，是合成抗生素药物头孢唑啉钠的主要中间体，具有重要的工业和医用价值。现有2-甲基-5-巯基-1，3，4-噻二唑的合成工艺主要采用乙酸乙酯，水合胼，甲醇，氢氧化钾，二硫化碳，浓硫酸等为原料，由乙酸乙酯经胼化、加成、环合、水解而得。其具体方法是将乙酸乙酯、水合胼加热回流，减压脱去乙醇及水，得乙酰胼，降温后，加入氢氧化钾甲醇溶液，在低温下滴加二硫化碳，搅拌反应5 他！·，降温结晶，过滤，滤饼用冷甲醇洗涤，得N-乙酰胼基二硫代甲酸钾，低温干燥后，将其分次加入-5°C以下的浓硫酸中， 在-5°C 5°C的温度下搅拌反应，然后将反应物加入冰水中，过滤，得2-甲基-5-巯基-1， 3,4-噻二唑粗品，再经纯化、真空干燥，得到2-甲基-5-巯基-1，3，4-噻二唑成品。然而， 上述工艺存在的不足之处是1，乙酸乙酯、水合胼回流反应后，需减压脱去乙醇和水，既耗能又耗时；2，得到的N-乙酰胼基二硫代甲酸钾极易水解，干燥过程相当麻烦；3，所用氢氧化钾要求含量高，成本较高。鉴于此，有必要对现有技术进行改进，以克服其存在的不足。
发明内容
针对现有技术不足，本发明的目的是提供一种2-甲基-5-巯基-1，3，4-噻二唑的合成方法，通过液氨替代氢氧化钾，改进现有2-甲基-5-巯基-1，3，4-噻二唑的合成工艺， 简化操作，缩短工时，降低成本。本发明所述2-甲基-5-巯基-1，3，4-噻二唑的合成方法，是由乙酸乙酯、水合胼加热至回流状态，回流完毕后，降至室温，加入溶剂，并在低温下加入碱液，然后滴加二硫化碳，搅拌反应4 6h，降温至5°C以下，过滤、洗涤，得N-乙酰胼基二硫代甲酸铵，然后将其分批加入0士 1°C的浓硫酸中关环反应，之后将反应物转入冰水中水解，析出产物，过滤得淡黄色噻二唑粗品，再经纯化、真空干燥，得白色晶体粉末状产物2-甲基-5-巯基-1，3，4-噻二唑；其特征在于所述加入的溶剂是乙醇或甲醇或二者任意体积比的混合物，所述低温下加入碱液是指在_5°C 5°C下加入液氨。上述2-甲基-5-巯基-1，3，4-噻二唑的合成方法中所述加入的溶剂优选是乙醇或甲醇，其加入的量以重量比计为乙酸乙酯乙醇或甲醇=1 0.5-0.8。上述2-甲基-5-巯基-1，3，4-噻二唑的合成方法中所述低温下加入碱液优选是指在0士 1°C下加入液氨，所述液氨的加入的量以重量比计为乙酸乙酯液氨= 1 0. 5-0. 8。上述2-甲基-5-巯基-1，3，4-噻二唑的合成方法中所述2_甲基_5_巯基-I， 3,4-噻二唑优选由如下方法制得取112. Og质量百分比为80%的水合胼，156. Og乙酸乙酯置四口烧瓶中，搅拌，加热回流air，回流完毕后，降温至30で 35で，加入乙醇110. Og, 继续降温至O士 rC以下，通入液氨370. Og,滴加ニ硫化碳104. 0ml，在温度35で 45で搅拌 反应4 5h，降温至5で以下，抽滤，冰乙醇洗涤，得M2. Og铵盐一N-乙酰胼基ニ硫代甲 酸铵；取512. Oml浓硫酸降温至0で，然后将上述M2. Og铵盐分批投入，加料完毕后，搅拌 2h，得料液I ；取2500ml冰水，将料液I缓缓倒入其中，使其温度不超过10で，搅拌，析出产 物，过滤得噻二唑粗品165. Og ；再将粗品经常规纯化、真空干燥后，得2-甲基-5-巯基-1， 3，4-噻二唑 145. Ogo上述以乙酸乙酷，水合胼，乙醇，二硫化碳，液氨等为原料合成2-甲基-5-巯基-1， 3，4-噻二唑的化学反应及反应式如下(1)乙酸乙酯和水合胼加热回流反应，其反应方程式为
CH3COOC2H5+NH2NH2 HgO — CH3COONHNH2+C2H5OH+H2O(2)回流完毕后，加入乙醇，低温通入液氨，然后滴加ニ硫化碳，其反应方程式为CH3CONHNH2+CS2+NH3 — CH3CONHNHCSSNH4(3)在低温条件下，将铵盐分批加入浓硫酸中，其反应方程式如下
权利要求
1.一种2-甲基-5-巯基-1，3，4-噻二唑的合成方法，是由乙酸乙酯、水合胼加热至回流状态，回流完毕后，降至室温，加入溶剂，并在低温下加入碱液，然后滴加二硫化碳，搅拌反应4 6h，降温至5°C以下，过滤、洗涤，得N-乙酰胼基二硫代甲酸铵，然后将其分批加入 0士 1°C的浓硫酸中关环反应，之后将反应物转入冰水中水解，析出产物，过滤得淡黄色噻二唑粗品，再经纯化、真空干燥，得白色晶体粉末状产物2-甲基-5-巯基-1，3，4-噻二唑；其特征在于所述加入的溶剂是乙醇或甲醇或二者任意体积比的混合物，所述低温下加入碱液是指在_5°C 5°C下加入液氨。
2.如权利要求1所述2-甲基-5-巯基-1，3，4-噻二唑的合成方法，其特征在于 所述加入的溶剂是乙醇或甲醇，其加入的量以重量比计为乙酸乙酯乙醇或甲醇= 1 0. 5-0. 8。
3.如权利要求1所述2-甲基-5-巯基-1，3，4-噻二唑的合成方法，其特征在于所述低温下加入碱液是指在0士 1°C下加入液氨，所述液氨的加入的量以重量比计为乙酸乙酯 液氨=1 0. 5-0. 8。
4.如权利要求1所述2-甲基-5-巯基-1，3，4_噻二唑的合成方法，其特征在于所述2-甲基-5-巯基-1，3，4-噻二唑由如下方法制得取112. Og质量百分比为80%的水合胼，156. Og乙酸乙酯置四口烧瓶中，搅拌，加热回流》ir，回流完毕后，降温至30°C 35°C， 加入乙醇110. 0g，继续降温至0士 1°C以下，通入液氨370. 0g，滴加二硫化碳104. 0ml，在温度;35°C 45°C搅拌反应4 5h，降温至5°C以下，抽滤，冰乙醇洗涤，得M2. Og铵盐—— N-乙酰胼基二硫代甲酸铵；取512. Oml浓硫酸降温至0°C，然后将上述M2. Og铵盐分批投入，加料完毕后，搅拌池，得料液I ；取2500ml冰水，将料液I缓缓倒入其中，使其温度不超过10°C，搅拌，析出产物，过滤得噻二唑粗品165. Og ；再将粗品经纯化、真空干燥后，得2-甲基-5-巯基-1，3，4-噻二唑 145. 0g。
全文摘要
本发明公开了一种2-甲基-5-巯基-1，3，4-噻二唑的合成方法，是在原有工艺基础上以液氨代替原工艺中的氢氧化钾，合成中间体N-乙酰肼基硫代甲酸铵(铵盐)，后者勿需干燥，在浓硫酸中进一步关环、水解，经纯化后，得到目标产物。本发明对头孢唑啉钠的关键中间体-2-甲基-5-巯基-1，3，4-噻二唑的合成工艺的改进不但缩短了生产周期，降低了原料成本，简化了操作，还提高了产品收率，有效克服了原有工艺技术生产周期较长、成本高的不足。
文档编号C07D285/125GK102219758SQ20111021841
公开日2011年10月19日 申请日期2011年8月1日 优先权日2011年8月1日
发明者张恒发, 王明刚 申请人:山东济宁裕鑫精细材料有限公司