专利名称：一种环脂肽化合物或其盐的纯化方法
技术领域：
本发明涉及有机化学领域，尤其涉及一种如式I所示的多肽化合物或其盐的纯化方法。
背景技术：
真菌感染已经成为免疫缺陷病人发病率和死亡率居高不下的主要原因。在过去的 20年里，霉菌感染的发病率显著增加。真菌感染的高危人群包括重症病人，外科病人以及那些患有HIV感染，血癌和其它肿瘤疾病的病人。那些经过器官移植的病人同样是真菌感染的高危人群。棘球白素作为一类新的抗真菌药物，在治疗由念珠菌或曲霉引起的感染方面效果良好。这类药物又以卡泊芬净和米卡芬净为代表。棘球白素类药物通过抑制1，3-β糖苷键的形成来抑制真菌，从而更好地减小了对人体的伤害，在高效的同时尽可能的降低了副作用，因此它们在使用过程中比传统抗真菌药更安全。FK463 (米卡芬净)是如式III所示的化合物，它是以式I化合物FR901379 (M0)为前体通过酶解掉侧链得到式II化合物FR179642 (M1),然后经过化学修饰得到的。可见，要得到高纯度的米卡芬净，高纯度高的式I化合物是关键。
权利要求
1. 一种如式I化合物或其盐的纯化方法，其特征在于，所述的方法包括步骤(1)将含有式I化合物或其盐的发酵液和有机溶剂混合，进行抽提，过滤或离心后得到抽提液1 ；(2)将抽提液1进行稀释或真空浓缩，降低有机溶剂含量，得到抽提液2；(3)将抽提液2上样至大孔吸附树脂；(4)将水、有机溶剂、或有机溶剂和水的混合溶液作为洗涤液洗涤大孔吸附树脂；和(5)将水、有机溶剂、或有机溶剂和水的混合溶液作为洗脱液，将式I化合物从大孔吸附树脂上洗脱下来；
2.如权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，所述步骤(3)是将抽提液2流过装载有大孔吸附树脂的层析柱，或将吸附树脂直接投入含有式I化合物的抽提液中，搅拌5-120 分钟，使含有式I化合物的抽提液2上样至大孔吸附树脂。
3.如权利要求2所述的纯化方法，其特征在于，所述的流过速度为每小时0.1-10个柱床体积。
4.如权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，步骤(1)中所述的发酵液包括将发酵液过滤或离心后得到的菌体。
5.如权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，步骤(2)中，以抽提液2的总体积计，其中有机溶剂的体积百分比为0-40%。
6.如权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，步骤(3)中，式I化合物粗品和大孔吸附树脂的重量体积比为0. 1-1.0 100(g/ml)。
7.如权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，步骤(4)中，以洗涤液的总体积计，其中有机溶剂的体积百分比为0-40%，优选20% -40%。
8.如权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，步骤(5)中，以洗脱液的总体积计，其中有机溶剂的体积百分比为40-90%，优选40-60%。
9.如权利要求1-8任一所述的纯化方法，其特征在于，所述的大孔吸附树脂选自由苯乙烯与二乙烯苯聚合而成的非极性的芳香族吸附树脂；或具有甲基丙烯酸酯单元结构的中等极性的甲基丙烯酸吸附树脂。
10.如权利要求9所述的纯化方法，其特征在于，所述的吸附树脂选自XAD-l、XAD-2、 XAD-3、XAD-4、XAD-5、XAD-16、XAD-16HP、HP-10、HP-20、HP_20ss、HP-21、HP-30、HP-40、 HP-50、SP-825、SP-850、SP-70、SP-700、SP-207、SP207ss、XAD-6、XAD-7、XAD-7HP、XAD-8、 HP-2MG、或它们的混合物。
11.如权利要求1-8任一所述的纯化方法，其特征在于，所述的有机溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、丙酮、丁酮、或它们的混合物。
全文摘要
本发明公开了一种环脂肽化合物或其盐的纯化方法，所述的方法包括步骤(1)在含有式I化合物或其盐的发酵液中加入有机溶剂进行抽提，过滤或离心后得到抽提液1；(2)将抽提液1进行稀释或真空浓缩，降低有机溶剂含量，得到抽提液2；(3)将抽提液2上样至大孔吸附树脂；(4)将水、有机溶剂、或有机溶剂和水的混合溶液作为洗涤液洗涤大孔吸附树脂；(5)将水、有机溶剂、或有机溶剂和水的混合溶液作为洗脱液，将式I化合物从大孔吸附树脂上洗脱下来。所述的纯化方法与公开技术相比具有有机溶媒用量少，不使用硅胶，对环境危害性小的优点，并且收集到的式I化合物的纯度也有所提高。
文档编号C07K7/56GK102443050SQ20111029043
公开日2012年5月9日 申请日期2011年9月27日 优先权日2010年9月30日
发明者刘石东, 卓忠浩, 季晓铭, 张兆利 申请人:上海天伟生物制药有限公司