专利名称：地加瑞克的固相合成工艺的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种地加瑞克的制备方法，尤其涉及地加瑞克的固相合成方法。
背景技术：
地加瑞克(英文名=DegareIix)是丹麦辉凌制药有限公司研发的前列腺癌治疗药， 2008年12月M日获美国食品和药物管理局(FDA)批准上市。它属于“促性腺激素释放激素(&iRH) ”受体抑制剂类药物，主要针对晚期前列腺癌患者，通过抑制睾丸激素来延缓前列腺癌的病程发展。作为一个人工合成的十肽，Degarelix存在以下化学结构
权利要求
1.一种地加瑞克的制备方法，包括以下步骤1)树脂与Fmoc-D-Ala-OH 得到 Fmoc-D-Ala-树脂；2)采用Fmoc 固相合成策略依次将 Fmoc-Pro-OH、Fmoc-ILys (Boc) -OH,Fmoc-Leu-OH, Fmoc-D-4Aph (Cbm) -OH、Fmoc_4Aph (X) -OH、Fmoc-Ser (tBu) -OH、Fmoc-D-3Pal_0H、 Fmoc-D-Phe (4C1)-0H以及FmOC-D-2Nal-0H按地加瑞克的氨基酸排列顺序进行连接；3)去除N端Fmoc，用乙酸酐和吡啶进行乙酰化；4)去除C端第6个氨基酸残基_4Aph(X)上的保护基X ；5)将L-4，5-dihydrooroticacid连接到C端第6个氨基酸残基_4Aph的侧链氨基上；6)用裂解试剂切割肽树脂，无水乙醚沉淀，离心后得到粗肽；7)经纯化分离得地加瑞克。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于树脂为RinkAmide-BHA树脂、Sieber 丰对月旨禾口 9-Fmoc-Aminoxanthen-3-yloxy-polystyrene 丰对月旨，替代度为 0. 3 0. 8mmol/g。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述Fmoc-D-4Aph(Cbm) -OH由 Fmoc-D-4Aph-0H和三甲基硅基异氰酸酯合成获得，反应溶剂为DMF，反应温度为(Tl5°C。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述Fmoc-4Aph(X)-OH由 Fmoc-D-4Aph-0H和X-Cl合成获得，反应溶剂为DCM，反应温度为(Tl5°C。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述FmoC-4Aph(X)-OH的保护基团 X 为 Trt 或 Alloc。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述脱除Trt的试剂为TFA和DCM； 脱除Alloc的试剂为Pd (Ph3P) 4和苯硅烷和DCM0
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于所述TFA和DCM中TFA的体积比为 5 10%，常温搅拌反应1.5 2h。
8.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于所述Pd(Ph3P)4和苯硅烷和DCM中 Pd(Ph3P)4的摩尔用量为侧链保护基的0. 25 1倍；苯硅烷的摩尔用量为侧链保护基的1(Γ20 倍，常温搅拌反应0. 5 lh。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述裂解试剂为三氟乙酸和苯甲硫醚和苯甲醚和1，2-乙二硫醇，其体积比为90 5 3 2，裂解条件为室温搅拌2 3h，沉淀粗肽时无水乙醚体积为纩12倍。
10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述固相合成过程中使用偶联剂， 偶联剂为DIC+Y，其中Y为HOBt或HOAt，反应溶剂为DMF或DMF和DCM混合溶剂，室温搅拌反应2 3h。
全文摘要
本发明涉及地加瑞克的一种固相合成方法，包括以下步骤1)树脂与Fmoc-D-Ala-OH得到Fmoc-D-Ala-树脂；树脂是氨基树脂；2)采用Fmoc固相合成策略依次将按地加瑞克的氨基酸排列顺序进行连接；3)去除N端Fmoc，用乙酸酐和吡啶进行乙酰化；4)去除C端第6个氨基酸残基-4Aph(X)上的保护基X；5)将L-4,5-dihydrooroticacid连接到C端第6个氨基酸残基-4Aph的侧链氨基上；6)用裂解试剂切割肽树脂，无水乙醚沉淀，离心后得粗肽；7)经纯化分离得地加瑞克。本发明操作简单，对人体和环境危害小，且该工艺有效的降低了杂质的含量，能够进行规模化生产。
文档编号C07K1/06GK102329373SQ201110292168
公开日2012年1月25日 申请日期2011年9月29日 优先权日2011年9月29日
发明者刘建, 刘飞, 袁建成, 谢圣坤, 陈友金, 马亚平 申请人:深圳翰宇药业股份有限公司