专利名称：一种制备多取代2-萘酚的方法
技术领域：
本发明涉及医药化工中间体及相关化学技术领域，涉及到一种制备多取代2-萘酚的方法。
背景技术：
2-萘酚又称β-萘酚，是重要的有机化工原料和医药合成中间体，由其直接合成的染料、颜料品种达130多种，染料中间体20多个。在医药、农药、橡胶助剂、香料、皮革鞣制、纺织印染助剂和选矿剂等方面也有广泛应用。分子内成环是合成多取代的2-萘酚的重要方法之一，但早期的反应多在强酸、强碱的条件下进行，需要化学计量的添加剂促进反应，或者需要较高的反应温度，且底物范围较窄。例如，1-芳基_2，4- 二酮类化合物在酸性体系下，如浓硫酸、高氯酸、多聚磷酸、磷酸，可以分子内环合得到取代的2-萘酚(参见=Tetrahedron Lett. 1982,23,3405-3406 ； J. Org. Chem. 1988，53，5535-5538 ；Synthesis,1998，729-734 ；W02008028930,2008.)，但是此类反应底物范围较窄。芳基烯酮类化合物发生分子内环合也能得到相应的2-萘酚产物(参见Synthesis，1985,784-786 ;Tetrahedron Lett. 1996,37,8277-8280 ；Eur. J. Org. Chem. 2000,2605-2611.)，但是此类反应收率低且存在生成异构体的缺点。取代的邻乙酰基苯乙酸甲酯或邻位的乙炔苯乙酸甲酯发生Dieckmarm环合反应可以得到多取代的 2-萘酚(参见Chem. Pharm. Bull. 1989，37，292-297 ；Org. Chem. 2002，4，1403-1405 ； J. Org. Chem. 2004，69，991—992 ；Tetrahedron Lett. 2005，46，7619—7621 ；Org. Lett. 2005， 7,3617-3620 ；Angew. Chem. Int. Ed. 2007，46，7458-7461.)，但是用于 Dieckmann 反应的原料需要多步合成才能得到。进入本世纪以后，利用过度金属催化合成2-萘酚以及利用简单的原料一锅法合成2-萘酚的方法得到了发展。例如，Liu等人以邻乙炔基苯基环氧化物为原料在钌催化剂催化下得到多取代 2-萘酚(参见J. Am. Chem. Soc. 2004，126,6895-6899 ；Org. Lett. 2005， 7，1745-1748.)，反应需要用到价格较贵的钌催化剂且用量较大(IOmol % )，另外，原料邻乙炔基苯基环氧化物需要利用邻溴苯甲醛与三甲基硅乙炔经过多步反应才能得到。 Estevez等人利用邻醛基苯乙酮类化合物为原料在碱存在下，经过分子内羟醛环合得到多取代 3-苯基-2-萘酚(参见 Jetrahedron Lett. 2000，41，2365-2367 ；Tetrahedron 2005， 61,485-492 ；Tetrahedron 2005,61,1353-1362.)。Kozlowski 等人以多取代的苯乙酸为原料，首先生成相应的酰氯，再与丙二酸二乙酯反应，最后发生阳离子环合得到多取代的 2-萘酚(参见0rg. Lett. 2007，9，385-388 ；Adv. Synth. Catal. 2007，349，583-594 ；Angew. Chem. Int. Ed. 2008，47，6877-6880 ;J. Org. Chem. 2010，75，16-29.)，但是此法反应步骤多， 需要强酸强碱才能顺利进行。综上所述，目前所报道的分子内成环得到取代2-萘酚的上述方法多存在原料不易合成、反应步骤多等缺点。因此，如何通过简单易得的原料、利用较少的合成步骤，通过分子内成环得到多取代2-萘酚是一项十分有意义的研究工作。
发明内容
本发明提供了一种新的多取代2-萘酚的制备方法，该方法的合成路线短、环境友好、产物单一无异构体；该法以CO作为其中的主要原料具有易得、廉价的优点。本发明是以邻卤苄卤为原料，首先经过与CO及三丁基烯丙基锡的三组分反应得到邻卤苄基烯酮，然后再经过分子内Heck反应得到2-萘酚。合成路线如式(1)所示
邻卤苄卤金細邻卤苄基稀酮2-萘酚 该方法采用的技术方案如下(1)邻卤苄基烯酮的合成含钯催化剂、加入到高压反应釜中，依次加入一定体积的溶剂、邻卤苄卤、和三丁基烯丙基锡，将反应釜连接至CO压力恒定装置，充入CO至设定压力，置于预热至设定温度的油浴中加热搅拌至设定时间，然后冷却至室温，将剩余的CO排出，反应液减压除去溶剂后，依次经过硅胶柱层析分离及碱性氧化铝柱层析得到邻卤苄基烯酮。其中，邻卤苄卤的芳环包括苯环、萘环、稠环芳烃或者杂环芳烃化合物；邻卤苄卤上的取代基R是氢、卤素、烷基、烷氧基、氰基、酰基、羧基、醛基、酯基或硝基；邻卤苄卤上的\是氟、氯、溴、碘，X2是氟、氯、溴、碘，X1和\相同或不同；邻卤苄卤与含钯催化剂的摩尔比为1 0.01 1 0.10;三丁基烯丙基锡与邻卤苄卤的摩尔比为1 1 1 2，优选1 1;含钯催化剂包括四(三苯基膦)钯、二(三苯基磷)二氯化钯、或者钯源与叔膦配体组成的催化体系。钯源包括氯化钯、醋酸钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、二(二亚苄基丙酮)钯、乙酰丙酮钯、烯丙基氯化钯、二(乙腈)二氯化钯、二(苯腈)二氯化钯。优选醋酸钯、乙酰丙酮钯或二(乙腈)二氯化钯。叔膦配体包括三苯基膦、三环己膦、三叔丁基膦、1，2_双(二苯基膦)乙烷、1， 2-双(二苯基膦)丙烷或者1，2-双(二苯基膦)丁烷、双(二苯基膦)_1，1'-联萘。优选三苯基膦或者1，2-双(二苯基膦)乙烷。钯源与膦配体的摩尔比为1 1 1 4。溶剂包括苯、甲苯、邻二甲苯、1，4_ 二氧六环、二甲基亚砜、乙醇、甲醇、叔丁醇、异丙醇、三氯甲烷、二氯甲烷、乙醚、丙醚、正丁醚、四氯化碳、己二酸二甲酯、乙酸乙酯、石油醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、环己烷、正己烷、正庚烷、N，N- 二甲基甲酰胺、N, N- 二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮，是其中的一种或一种以上混合，优选1，4_ 二氧六环、乙腈或者四氢呋喃。溶剂与邻卤苄卤的体积摩尔比例为lmL/lmmol lOmL/lmmol。优选4mL/lmmol。CO 压力为 0. 1 1. OMPa，优选 0. 2 0. 4MPa。油浴温度为20 200°C，优选70 90°C。
含钯催化剂,碱 · R 溶剂,温度，时间^
4
加热搅拌时间为1 Mh，优选2 10h。硅胶柱层析中使用的硅胶型号为100 200目或200 300目。碱性氧化铝柱层析中使用的氧化铝型号为100 200目或200 300目。柱分离中使用洗脱剂选自石油醚和乙酸乙酯、正己烷和乙酸乙酯按照一定比例配置的一定浓度的混合试剂。浓度比例选自5 UlO 1,20 1,30 1,40 1、1 0。( 2-萘酚的合成将含钯催化剂加入到许林克反应器中，加入一定体积的溶剂， 再加入碱及邻卤苄基烯酮，封闭反应器，置于预热至设定温度的油浴中加热搅拌至设定时间，然后冷却至室温，将反应液倒入水中，用有机溶剂萃取，然后再用饱和食盐水冲洗一次， 干燥，硅胶柱层析分离得到2-萘酚。步骤(2)和步骤(1)中的催化剂可以相同，也可以不同。含钯催化剂包括四(三苯基膦)钯、二(三苯基磷)二氯化钯、或者钯源与叔膦配体组成的催化体系。钯源包括氯化钯、醋酸钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、二(二亚苄基丙酮)钯、乙酰丙酮钯、烯丙基氯化钯、二(乙腈)二氯化钯、二(苯腈)二氯化钯。优选醋酸钯、乙酰丙酮钯或二(乙腈)二氯化钯。叔膦配体包括三苯基膦、三环己膦、三叔丁基膦、1，2_双(二苯基膦)乙烷、1， 2-双(二苯基膦)丙烷或者1，2-双(二苯基膦)丁烷、双(二苯基膦)_1，1'-联萘。优选三苯基膦或者1，2-双(二苯基膦)乙烷。钯源与膦配体的摩尔比为1 1 1 4。邻卤苄基烯酮与含钯催化剂的摩尔比为1 0.01 1 0.20。碱包括碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、磷酸钠、磷酸氢钠、磷酸二氢钠、磷酸钾、磷酸氢钾、磷酸二氢钾、碳酸铯、叔丁醇钠、叔丁醇钾、醋酸钠、醋酸钾、三乙胺、三丁胺、 二异丙基乙基胺、六次甲基四胺或者N，N, N, N-四甲基乙二胺。优选碳酸氢钠、醋酸钠、醋酸钾。邻卤苄基烯酮与碱的摩尔比为1 1 1 5。步骤⑵和步骤(1)中的溶剂可以相同，也可以不同，可以是单一溶剂，也可以是混合溶剂；溶剂包括苯、甲苯、邻二甲苯、1，4_ 二氧六环、二甲基亚砜、乙醇、甲醇、叔丁醇、 异丙醇、三氯甲烷、二氯甲烷、乙醚、丙醚、正丁醚、四氯化碳、己二酸二甲酯、乙酸乙酯、石油醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、环己烷、正己烷、正庚烷、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮。优选乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二乙基乙酰胺或者N-甲基吡咯烷酮。溶剂与邻卤苄基烯酮的体积摩尔比例为lmL/lmmol 20mL/lmmol，优选5 IOmL/Immo1。油浴温度为20 150°C，优选100 130°C。加热搅拌时间为IOmin 10h，优选0. 5 釙。柱分离中使用的硅胶型号为100 200目或200 300目。柱分离中使用洗脱剂选自石油醚和乙酸乙酯、正己烷和乙酸乙酯按照一定比例配置的一定浓度的混合试剂。浓度比例选自2 1、5 UlO 1,20 1,30 1，优选10 1、 20 I0
图1是实施例1中3a的1H核磁谱图。图2是实施例1中3a的13C核磁谱图。图3是实施例2中3b的1H核磁谱图。图4是实施例2中北的13C核磁谱图。图5是实施例3中3c的1H核磁谱图。图6是实施例3中3c的13C核磁谱图。图7是实施例4中3d的1H核磁谱图。图8是实施例4中3d的13C核磁谱图。图9是实施例5中!Be的1H核磁谱图。图10是实施例5中3e的13C核磁谱图。
具体实施例方式本发明所述的2-萘酚的制备方法，具有反应步骤少、原料廉价易得、产物单一等优点，展现出良好的应用前景。下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。在本领域内的技术人员对本发明所做的简单替换或改进均属于本发明所保护的技术方案之内。实施例1 向 200mL 高压釜中加入 Pd(Ph3P)4(555mg，0. 48mmol，2mol % )、邻溴节溴(la, 5. 7g，24mmol)，l，4-二氧六环(96mL)，三丁基烯丙基锡(7. 9g，24mmol)，然后再连接至CO 恒压装置，放入80°C油浴加热搅拌12h (期间CO压力恒定在0. 2MPa)。冷至室温，放出多余的气体，溶剂减压除去后，直接硅胶柱层析，用石油醚、石油醚乙酸乙酯=20 1依次洗脱，旋干后，将得到的产品溶于20mL乙酸乙酯并经过一层碱性氧化铝得2a(淡黄色液体4. 4g，收率76%，Z/E = 20/80，GC比例)，进一步硅胶柱层析分离可以分别得到Z与E 式构型的产物。2a-Z 式，淡黄色液体=1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7. 57 (dd, J = 8. 0,0. 8Hz, 1H)，7· 30-7. 21 (m，2H)，7· 15-7. 11 (m，1Η)，6. 30-6. 21 (m，2Η)，3. 91 (s，2Η)，2. 13 (d, J = 5. 6Hz，3H) ；13C NMR(101MHz, CDCl3) δ 197. 3，144. 6，135. 0，132. 8，131. 7，128. 7，127. 6， 126.9，125.1,51.1，16.1 ；IR(KBr)3058，3025，2910，1696，1618，1470，1439，1074，1026， 919,742cm-1 ；HRMS (ESI) calcd for C11H11ONaBr :260. 9891 [M+Na]+;found :260. 9891。2a_E 式，淡黄色液体: NMR(400MHz, CDCl3) δ 7. 57(dd, J = 8. 0，1. OHz, 1H)，7. 29-7. 20 (m, 2H)， 7. 15-7. ll(m，lH)，6. 99 (m，lH) ,6.21 (m，lH) ,3.99 (s，2H)，1.91 (dd，J = 6. 9，1. 6Hz，3H)； 13C NMR(101MHz, CDCl3) δ 196. 0，143. 7，134. 9，132. 8，131. 7，131. 0，128. 7，127. 6，125. 1， 47. 5，18. 4 ；IR(KBr) 3055，2912，1682，1629，1471，1439，1336，1187，1026,968,749cm_1 ；HRMS(El)calcd for C11H11BrO :237. 9993[M]+ ；found :237. 99850向 25mL 许林克管中加入 Pd (Ph3P) 4 (58mg, 0. 05mmol, IOmol % )，NaHCO3 (84mg, lmmol, 2. Oequiv. ),1,4- 二氧六环(5mL)，2a_E 式(120mg, 0. 5mmol)，封闭许林克管后，放入 80°C油浴加热搅拌Ih后冷至室温，将反应液倒入20mL水中，用乙酸乙酯萃取(10mLX3)， 合并有机相再用饱和食盐水冲洗(20mLX 1)，无水Na2SO4干燥，过滤，选干，硅胶柱层析分离(洗脱剂石油醚乙酸乙酯=20 1)，得到3乂淡红色固体，681^，收率86%)。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7. 89 (d, J = 8. 3Hz, 1H)，7· 65 (d, J = 8. IHz, 1H)，7· 41 (t, J = 7. 4Hz, 1H)，7. 34 (t, J = 7. 5Hz, 1H)，6. 98-6. 95 (m，2H)，5. 24 (s，1H)，2. 63(s，3H) ； 13C NMR(101MHz, CDCl3) δ 152. 9，136. 9，134. 9，128. 3，127. 1, 126. 3，124. 1, 123. 5, 118. 6，107. 8，19. 3 ； IR(KBr)3369，3066，2920，2859，1622，1602，1512，1462，1349，1282，1233，1172，1133，1000， 857,769,745cm-1 ；HRMS(El)calcd for C11H10O :158. 0732[M]+ ；found :158. 0737o实施例2 向 200mL 高压釜中加入 Pd(Ph3P)4(555mg，0. 48mmol，2mol% )、1-溴-2-萘苄溴 (lb，7.6g，24mmol)，甲苯(96mL)，三丁基烯丙基锡(7. 9g，24mmol)，然后再连接至CO恒压装置，放入80°C油浴加热搅拌12h(期间CO压力恒定在0. 4MPa)。冷至室温，放出多余的气体，溶剂减压除去后，直接硅胶柱层析，用石油醚、石油醚乙酸乙酯=20 1依次洗脱， 旋干后，将得到的产品溶于20mL乙酸乙酯并经过一层碱性氧化铝得2a(淡黄色液体4. 4g， 收率63%，Z/E = 25/75，GC比例)，进一步硅胶柱层析分离可以分别得到Z与E式构型的产物。2b-Z，淡黄色固体=1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8. 31 (d, J = 8. 5Hz，1H)，7. 83-7. 77 (m， 2H)，7· 61-7. 49(m，2H)，7· 33 (d, J = 8. 4Hz, 1Η)，6· 29-6. 19(m，2H)，4· 16(s，2H)，2· 13 (d, J = 5·4Ηζ，3Η) ；13C NMR(101MHz，CDCl3) δ 197. 5，144. 8，133. 7，133. 3，132. 7，128. 7， 128. 2，127. 9，127. 7，127. 6，127. 0，126. 5，125. 2,52. 5，16. 2 ；IR(KBr) 3053，2922，1716， 1692，1619，1501，1433，1074, 812, 759cm_1 ；HRMS (El)calcd for C15H13BrO :288. 0150 [M]+ ； found :288. 0151。2b_E，白色固体 NMR(400MHz, CDCl3) δ 8. 31 (d, J = 8. 4Ηζ，1Η)， 7. 83-7. 77 (m, 1H)，7. 59 (t, J = 7. 6Hz, 1H)，7. 51 (t, J = 7. 4Hz, 1H)，7. 32 (d, J = 8. 4Hz, 1H), 7. 07-6. 98 (m, 1H), 6. 24 (d, J = 15. 5Hz, 1H) ,4. 24(s,2H), 1. 90 (d, J = 6.8Hz，3H); 13C NMR(101MHz, CDCl3) δ 196. 3，144. 0，133. 8，133. 2，132. 7，131. 1，128. 7，128. 3，127. 9， 127. 7，127. 6，126. 5，125. 1,49. 1，18. 5 ；IR(KBr)3052,2911,1676，1630，1501，1438，1325， 1189,968,808, 761cm_1 ；HRMS (El)calcd for C15H13BrO』88. 0150 [M]+;found』88. 0149。向 25mL 许林克管中加入 Ρ(1(Ρ1ι3Ρ)4(5&ι^，0·05πιπιο1，10πιο1% )，K3PO4(212. 3mg, lmmol, 2. Oequiv)，NMP (5mL)，2b_E 式(145mg，0. 5mmol)，封闭许林克管后，放入 80°C油浴加热搅拌池后冷至室温，将反应液倒入20mL水中，用乙酸乙酯萃取(IOmLX 3)，合并有机相再用饱和食盐水冲洗OOmLX 1)，无水Na2SO4干燥，过滤，选干，硅胶柱层析分离(洗脱剂 石油醚乙酸乙酯=20 1)，得到3b(淡红色固体，65mg，收率63% )。1H NMR(400MHzCDCl3) δ 8. 79 (d, J = 8. 5Hz, 1H)，7. 88-7. 85 (m, 1H)，7. 66 (d, J = 8. 8Hz, 1H)，7. 62-7. 48 (m, 3H), 7. 12-7. 04 (m, 2H), 3. 07(s，3H) ； 13C NMR(101MHz, CDCl3) δ 152. 9，138. 0，135. 5，132. 5， 131. 8，128. 8，127. 9，127. 3，126. 7，125. 8，125. 0，124. 6，120. 8，110. 9,27. 4 ；IR(KBr) 3318, 3050，2962，2874，1613，1602，1467，1453，1265，1173，993，866，856，806，744，707CHT1 ； HRMS (El)calcd for C15H12O :208. 0888 [M]+ ；found :208. 0878o实施例3:
权利要求
1. 一种制备多取代2-萘酚的方法，以邻卤苄卤、三丁基烯丙基锡及一氧化碳为原料首先合成邻商苄基烯酮，然后再经过分子内Heck反应制备多取代2-萘酚的方法，其特征是合成路线如下邻卤苄卤邻卤苄基稀酮2-萘酚Y Xi Bu3Sn^^ , CO ο^ΓΥ^Υ" 含钯催化剂,碱溶剂，温度,时间Γ 溶剂,温度,时间(1)将邻卤苄卤、含钯催化剂、溶剂、三丁基烯丙基锡加入到高压反应釜中，然后充入 CO,反应温度20°C 200°C ；反应时间1 24h ；反应压力0. IMPa 1. OMPa ；将获得的反应液，经硅胶柱及碱性氧化铝柱分离制得邻商苄基烯酮；其中，邻卤苄卤的芳环包括苯环、萘环、稠环芳烃或者杂环芳烃化合物；邻卤苄卤上的取代基R是氢、卤素、烷基、烷氧基、氰基、酰基、羧基、醛基、酯基或硝基； 邻卤苄卤上的\是氟、氯、溴、碘，X2是氟、氯、溴、碘，X1和\相同或不同；邻卤苄卤与含钯催化剂的摩尔比为1 0.01 1 0.10;三丁基烯丙基锡与邻卤苄卤的摩尔比为1 1 1 2;(2)将含钯催化剂、溶剂、邻卤苄基烯酮及碱加入至反应器中，反应温度20°C 150°C； 反应时间IOmin IOh ；将获得的反应液，经硅胶柱分离制得多取代2-萘酚；邻卤苄基烯酮与含钯催化剂的摩尔比为1 0. 01 1 0. 20。
2.根据权利要求书1中所述的方法，其特征在于，步骤⑴和步骤(2)中的含钯催化剂相同或不同；含钯催化剂包括四(三苯基膦)钯、二(三苯基磷)二氯化钯或者钯源与叔膦配体组成的催化体系。
3.根据权利要求书2中所述的方法，其特征在于，所述的钯源包括氯化钯、醋酸钯、三 (二亚苄基丙酮)二钯、二(二亚苄基丙酮)钯、乙酰丙酮钯、烯丙基氯化钯、二(乙腈)二氯化钯、二(苯腈)二氯化钯；叔膦配体包括三苯基膦、三环己膦、三叔丁基膦、1，2_双(二苯基膦)乙烷、1，2_双(二苯基膦)丙烷或者1，2_双(二苯基膦)丁烷、双(二苯基膦)-1，1'-联萘；所述的钯源与叔膦配体的摩尔比为1 1 1 4。
4.根据权利要求书1中所述的方法，其特征在于，步骤(1)和步骤O)中的溶剂相同或不同；溶剂包括苯、甲苯、邻二甲苯、1，4_ 二氧六环、二甲基亚砜、乙醇、甲醇、叔丁醇、异丙醇、三氯甲烷、二氯甲烷、乙醚、丙醚、正丁醚、四氯化碳、己二酸二甲酯、乙酸乙酯、石油醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、环己烷、正己烷、正庚烷、N，N- 二甲基甲酰胺、N, N- 二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮，是其中的一种或一种以上混合；溶剂与邻卤苄卤的体积(mL)摩尔(mmol)比例为1 10 1 ；溶剂与邻卤苄基烯酮的体积(mL)摩尔(mmol)比例为1 20 1。
5.根据权利要求书1中所述的方法，其特征在于，所述的碱包括碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、磷酸钠、磷酸氢钠、磷酸二氢钠、磷酸钾、磷酸氢钾、磷酸二氢钾、碳酸铯、 叔丁醇钠、叔丁醇钾、醋酸钠、醋酸钾、三乙胺、三丁胺、二异丙基乙基胺、六次甲基四胺、N， N，N，N-四甲基乙二胺中的一种或一种以上混合；邻卤苄基烯酮与碱的摩尔比为1 1 1 5。
全文摘要
本发明属于精细化工领域，涉及医药化工中间体及相关化学技术，具体地说是一种以邻卤苄卤、三丁基烯丙基锡及一氧化碳为原料首先合成邻卤苄基烯酮，然后再经过分子内Heck反应制备多取代2-萘酚的方法。其特征在于以邻卤苄卤、三丁基烯丙基锡及一氧化碳为原料以溴代芳烃为原料，以零价钯或二价钯作催化剂，在有机溶剂中通过分子内Heck反应制备多取代2-萘酚。本发明主要是提供一种新的多取代2-萘酚的制备方法，该方法具有官能团兼容性好、底物范围广、环境友好、产物单一无异构体等优点。
文档编号C07C39/12GK102503752SQ20111030096
公开日2012年6月20日 申请日期2011年10月8日 优先权日2011年10月8日
发明者于晓强, 冯秀娟, 包明, 戴耀, 江华 申请人:大连理工大学