专利名称：(s,s)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷的不对称合成方法、相关原料及制备方法
技术领域：
本发明涉及医药中间体制备技术领域，特别涉及喹诺酮类抗菌药物莫西沙星的手性中间体制备技术领域，具体是指一种喹诺酮类抗菌药物莫西沙星的手性中间体(S，S)-2，8-二氮杂双环[4，3，0]壬烷的不对称合成方法，同时还涉及用于制备所述该中间体的原料3-吡咯烷酮化合物及制备方法。
背景技术：
莫西沙星(moxifloxacin)是第三代喹诺酮类广谱抗菌药物，1999年上市至今在临床上广泛应用于治疗呼吸道感染如获得性肺炎、慢性支气管炎急性发作、急性细菌性鼻窦炎等。
权利要求
1.一种制备式(I)所示的(S，S)-2，8-二氮杂双环[4，3，0]壬烷的不对称合成方法，其特征在于，该方法包括以下步骤
2.根据权利要求1所述的制备式⑴所示的(S，S)-2，8-二氮杂双环[4，3，0]壬烷的不对称合成方法，其特征在于，所述R1为苯基或取代苯基，所述R2为CV4烷基或氨甲酰基。
3.根据权利要求1所述的制备式⑴所示的(S，S)-2，8-二氮杂双环[4，3，0]壬烷的不对称合成方法，其特征在于，所述式(II)化合物具有下列结构式(IIa)
4.根据权利要求1所述的制备式⑴所示的(S，S)-2，8-二氮杂双环[4，3，0]壬烷的不对称合成方法，其特征在于，所述式(II)化合物具有下列结构式(IIb)
5.根据权利要求1所述的制备式⑴所示的(S，S)-2，8-二氮杂双环[4，3，0]壬烷的不对称合成方法，其特征在于，所述式(Ia)化合物具有下列结构(la’ )
6.根据权利要求3所述的制备式⑴所示的(S，S)-2，8-二氮杂双环[4，3，0]壬烷的不对称合成方法，其特征在于，所述式(IIa)化合物由式(III)化合物与手性胺(R)-1-苯乙胺通过脱水反应得到亚胺或烯胺化合物，再还原所述的亚胺或烯胺化合物进行制备，
7.根据权利要求4所述的制备式⑴所示的(S，S)-2，8-二氮杂双环[4，3，0]壬烷的不对称合成方法，其特征在于，所述式(IIb)化合物由式(IV)化合物与手性胺(R)-1-苯乙胺通过脱水反应得到亚胺或烯胺化合物，再还原所述的亚胺或烯胺化合物进行制备，
8.根据权利要求6或7所述的制备式⑴所示的(S，S)-2，8-二氮杂双环[4，3，0]壬烷的不对称合成方法，其特征在于，所述还原方法为催化氢化。
9.根据权利要求8所述的制备式⑴所示的(S，S)-2，8-二氮杂双环[4，3，0]壬烷的不对称合成方法，其特征在于，所述催化氢化的催化剂为雷尼镍。
10.根据权利要求8所述的制备式⑴所示的(S，S)-2，8-二氮杂双环[4，3，0]壬烷的不对称合成方法，其特征在于，所述催化氢化的催化剂为钯催化剂。
11.根据权利要求10所述的制备式⑴所示的(S，S)-2，8-二氮杂双环[4，3，0]壬烷的不对称合成方法，其特征在于，所述钯催化剂为钯碳。
12.一种化合物，其特征在于，所述化合物的结构式为式(la’ )所示，
13.一种化合物，其特征在于，所述化合物的结构式为式(IIa)所示，
14.一种化合物，其特征在于，所述化合物的结构式为式(IIb)所示，
15.一种制备式⑴所示的(S，S)-2，8-二氮杂双环[4，3，0]壬烷的不对称合成方法，其特征在于，式(IV)化合物与手性胺(R)-1-苯乙胺在适当的脱水反应条件下直接进行分子内闭环，所述闭环产物通过催化氢化、脱除手性辅基得到式(I)化合物，从而“一锅法”制备式⑴化合物，
16.根据权利要求15所述的制备式⑴所示的(S，S)-2，8-二氮杂双环[4，3，0]壬烷的不对称合成方法，其特征在于，所述的脱水反应条件为采用溶剂回流分水的方法，并且在分水完毕后继续回流反应直到闭环反应完全。
17.根据权利要求15所述的制备式⑴所示的(S，S)-2，8-二氮杂双环[4，3，0]壬烷的不对称合成方法，其特征在于，所述催化氢化的催化剂为雷尼镍。
18.根据权利要求15所述的制备式⑴所示的(S，S)-2，8-二氮杂双环[4，3，0]壬烷的不对称合成方法，其特征在于，所述催化氢化的催化剂为钯催化剂。
19.根据权利要求18所述的制备式⑴所示的(S，S)-2，8-二氮杂双环[4，3，0]壬烷的不对称合成方法，其特征在于，所述钯催化剂为钯碳。
20.一种制备式(III)化合物的方法，其特征在于，所述式(III)化合物通过式(V)化合物脱除羧基酯-COOR4制备，
21.一种制备式(IV)化合物的方法，其特征在于，所述式(IV)化合物通过式(VI)化合物脱除羧基酯-COOR4制备，
22.根据权利要求20或21所述的方法，其特征在于，所述脱除羧基酯的方法为在酸性水溶液中回流反应脱除。
23.根据权利要求20所述的方法，其特征在于，所述式(V)化合物由式(VII)化合物与式(VIII)化合物在催化剂存在下反应进行制备，
24.根据权利要求21所述的方法，其特征在于，所述式(VI)化合物由式(VII)化合物与式(IX)化合物在催化剂存在下反应进行制备，
25.根据权利要求23或24所述的方法，其特征在于，所述催化剂为碱。
26.根据权利要求25所述的方法，其特征在于，所述碱为Ch的醇钠、氢化钠、三乙胺、二氮杂二环或二异丙基氨基锂。
27.根据权利要求23所述的方法，其特征在于，所述催化剂为三苯基膦。
28.一种化合物，其特征在于，所述化合物的结构式为式(III)所示，
29.一种化合物，其特征在于，所述化合物的结构式为式(IV)所示，
全文摘要
本发明涉及莫西沙星的手性中间体(S，S)-2，8-二氮杂双环[4，3，0]壬烷(I)的不对称合成方法，先将3-吡咯烷酮化合物(式III或式IV)与手性胺进行脱水反应，脱水产物在不同还原条件下还原得到对映纯的式(II)化合物，式(II)化合物再通过分子内关环、脱除手性辅基得到式(I)化合物。本发明还涉及式(III)或式(IV)的3-吡咯烷酮及其制备方法，,其中，R为氨基保护基；式(II)的*为手性辅基的手性中心标记；R1、R2分别独立为C1-4烷基、被羟基或羧基取代的C1-4烷基、芳基、羧基、C1-4烷氧羰基或氨甲酰基；当Z＝H2时，Y为氯、溴、碘或羟基磺酸酯；当Z＝O时，Y为氢、羟基或C1-4烷氧基；式(III)的R3为氢或C1-4烷基；式(IV)的Y为氯、溴、碘或羟基磺酸酯。
文档编号C07D471/04GK103044418SQ20111031241
公开日2013年4月17日 申请日期2011年10月14日 优先权日2011年10月14日
发明者申屠晓波, 祁彦涛, 王博 申请人:上海朴颐化学科技有限公司