专利名称：一种制备用于合成硼替佐米的中间体的方法
技术领域：
本发明是涉及ー种用于合成硼替佐米的中间体R-(1-氨基-3-甲基)丁基频那醇硼酸酷的制备方法，属于有机化学合成技术领域。
背景技术：
硼替佐米(又名万珂)，英文名为Bortezomib，化学名称为[(1R)_3-甲基-1-[[(2S)-1-氧-3-苯基-2-[(批嗪甲酰)氨基]丙基]氨基]丁基]-硼酸，其化学结构式如下
权利要求
1.一种制备用于合成硼替佐米的中间体的方法，其特征在于，包括如下步骤 a)将3-甲基丁醛I与双联频那醇硼酸酯II进行加成反应，得到(1-羟基-3-甲基)丁基-频那醇硼酸酯III; b)将(1-羟基-3-甲基)丁基-频那醇硼酸酯III进行磺酰化或卤化反应，得到(I位羟基被磺酰酯化的-3-甲基)丁基-频那醇硼酸酯IV或(I位羟基被卤代的-3-甲基)丁基-频那醇硼酸酯V ； c)将(I位羟基被磺酰酯化的-3-甲基)丁基-频那醇硼酸酯IV或(I位羟基被卤代的-3-甲基)丁基-频那醇硼酸酯V与R-(+)-l-苯乙胺进行氨基化反应，得到(R)-3-甲基-N- ((R)-1-苯乙基)-1-氨基-丁基频那醇硼酸酯VI ； d)将(R)_3-甲基-N-((R)-1-苯乙基)-1-氨基-丁基频那醇硼酸酯VI进行催化氢化脱苄反应，得到(1-氨基-3-甲基)丁基频那醇硼酸酯的混旋体VII ； e)对(1-氨基-3-甲基)丁基频那醇硼酸酯的混旋体VII进行拆分，即得到所述的用于合成硼替佐米的中间体R-(1-氨基-3-甲基)丁基频那醇硼酸酯VIII ； 上述合成路线如下所示
2.根据权利要求1所述的制备用于合成硼替佐米的中间体的方法，其特征在于，步骤a)中所述的3-甲基丁醛与双联频那醇硼酸酯进行的加成反应按照如下步骤进行将3-甲基丁醛、催化剂和双联频那醇硼酸酯加入反应容器中，加入有机溶剂A，进行反应，反应结束减压蒸干溶剂；所述催化剂为氯化亚铜、溴化亚铜或醋酸铜；所述有机溶剂A为苯、二氯甲烷、甲苯、丙酮、环己烷或四氢呋喃。
3.根据权利要求2所述的制备用于合成硼替佐米的中间体的方法，其特征在于3_甲基丁醛与双联频那醇硼酸酯的摩尔比为1:1 1: 3 ;3_甲基丁醛与催化剂的摩尔比为I 0. Ol 1: 0.1。
4.根据权利要求2所述的制备用于合成硼替佐米的中间体的方法，其特征在于反应温度为室温至回流温度。
5.根据权利要求1所述的制备用于合成硼替佐米的中间体的方法，其特征在于，步骤b)中所述的(1-羟基-3-甲基)丁基-频那醇硼酸酯进行的磺酰化反应按照如下步骤进行将(1-羟基-3-甲基)丁基-频那醇硼酸酯、有机溶剂B和有机碱加入反应容器中，在O 10°c将磺酰化试剂滴加入反应容器中，在O 40°C反应，反应结束进行后处理；所述的有机溶剂B为二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃或吡啶。
6.根据权利要求5所述的制备用于合成硼替佐米的中间体的方法，其特征在于所述的(1-羟基-3-甲基)丁基-频那醇硼酸酯与有机碱的摩尔比为1:1 1: 2;所述的(1-羟基-3-甲基)丁基-频那醇硼酸酯与磺酰化试剂的摩尔比为1:1 1: 2。
7.根据权利要求5所述的制备用于合成硼替佐米的中间体的方法，其特征在于所述的有机碱为三乙胺或吡啶。
8.根据权利要求5所述的制备用于合成硼替佐米的中间体的方法，其特征在于所述的磺酰化试剂为甲基磺酰氯、对甲苯磺酰氯、三氟磺酸酐或苯磺酰氯。
9.根据权利要求1所述的制备用于合成硼替佐米的中间体的方法，其特征在于，步骤b)中所述的(1-羟基-3-甲基)丁基-频那醇硼酸酯进行的卤化反应按照如下步骤进行将(1-羟基-3-甲基)丁基-频那醇硼酸酯和有机溶剂C加入反应容器中，在O 10°C将卤化试剂滴加入反应容器中，滴毕回流反应，反应结束减压蒸干溶剂；所述的有机溶剂C为二氯甲烷、氯仿或四氢呋喃。
10.根据权利要求9所述的制备用于合成硼替佐米的中间体的方法，其特征在于所述的(1-羟基-3-甲基)丁基-频那醇硼酸酯与卤化试剂的摩尔比为1:1 1: 3。
11.根据权利要求9所述的制备用于合成硼替佐米的中间体的方法，其特征在于所述的卤化试剂为三氯氧磷、三溴氧磷、五氯化磷、五溴化磷、二氯亚砜或草酰氯。
12.根据权利要求1所述的制备用于合成硼替佐米的中间体的方法，其特征在于，步骤c)中所述的(I位羟基被磺酰酯化或卤代的-3-甲基)丁基-频那醇硼酸酯与R-(+)-1-苯乙胺进行的氨基化反应按照如下步骤进行将R-(+)-1-苯乙胺、缚酸剂和有机溶剂D加入反应容器中，在0 5°C将(I位羟基被磺酰酯化或卤代的-3-甲基)丁基-频那醇硼酸酯滴加入反应容器中，滴毕在10 40°C搅拌12 24小时，反应结束进行后处理；所述的有机溶剂D为甲醇、乙醇、DMF、丙酮、甲苯或二氯甲烷。
13.根据权利要求12所述的制备用于合成硼替佐米的中间体的方法，其特征在于所述的R-(+)_l-苯乙胺与(I位羟基被磺酰酯化或卤代的-3-甲基)丁基-频那醇硼酸酯的摩尔比为1:1 1: 2。
14.根据权利要求12所述的制备用于合成硼替佐米的中间体的方法，其特征在于所述的缚酸剂为三乙胺、碳酸钾、氢氧化钠或氢氧化铯一水合物与活化的粉末4A分子筛的混合物。
15.根据权利要求14所述的制备用于合成硼替佐米的中间体的方法，其特征在于所述的活化的粉末4A分子筛是指将4A分子筛在300 350°C干燥2 4小时。
16.根据权利要求1所述的制备用于合成硼替佐米的中间体的方法，其特征在于，步骤d)中所述的(R)_3-甲基-N-((R)-1-苯乙基)-1-氨基-丁基频那醇硼酸酯进行的催化氢化脱苄反应按照如下步骤进行将(R)-3-甲基-N-((R)-1-苯乙基)-1-氨基-丁基频那醇硼酸酯、加氢催化剂和有机溶剂E加入到高压釜中，进行氮气置换和氢气置换后通入氢气，在20 100°C、0.1 0. 5MPa下反应，反应结束冷却至室温，滤掉催化剂，蒸干滤液中的溶剂；所述的有机溶剂E为甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯或四氢呋喃。
17.根据权利要求16所述的制备用于合成硼替佐米的中间体的方法，其特征在于所述的(R)_3-甲基-N-((R)-1-苯乙基)-1-氨基-丁基频那醇硼酸酯与加氢催化剂的摩尔比为1: O. Ol 1: O.1。
18.根据权利要求16所述的制备用于合成硼替佐米的中间体的方法，其特征在于所述的加氢催化剂为钮炭或氢氧化钮。
19.根据权利要求1所述的制备用于合成硼替佐米的中间体的方法，其特征在于，步骤e)中所述的对(1-氨基-3-甲基)丁基频那醇硼酸酯的混旋体进行的拆分按照如下步骤进行将(1-氨基-3-甲基)丁基频那醇硼酸酯的混旋体、D-(-)酒石酸或D-(+)_ 二苯甲酰酒石酸及溶剂F加入反应容器中，在20°C至回流温度，搅拌至固体全部溶解，自然冷却到室温，静置12 24小时后滤出固体，再用无水甲醇重结晶二次，将得到的固体溶于无水乙醇中，然后在体系温度低于5°C下调节体系的pH = 9. 5 10. 5，过滤除去固体，减压蒸干滤液中的溶剂；所述的溶剂F为甲醇、乙醇、异丙醇或水。
20.根据权利要求19所述的制备用于合成硼替佐米的中间体的方法，其特征在于所述的(1-氨基-3-甲基)丁基频那醇硼酸酯的混旋体与D-(-)酒石酸或D-(+)_ 二苯甲酰酒石酸的摩尔比为1:1 1: 2。
全文摘要
本发明公开了一种制备用于合成硼替佐米的中间体的方法，包括以3-甲基丁醛与双联频那醇硼酸酯进行加成反应，再进行磺酰化或卤化反应，与R-(+)-1-苯乙胺进行氨基化反应，进行催化氢化脱苄反应，最后进行混旋体拆分。与现有技术相比，本发明提供的用于合成硼替佐米的中间体R-(1-氨基-3-甲基)丁基频那醇硼酸酯的制备方法，不仅具有原料价廉易得、操作简单、反应条件温和、光学纯度高等优点，关键是使用本发明制备得到的中间体合成硼替佐米，后处理简单，无需柱层析分离就能很容易的得到高光学纯度的硼替佐米，符合硼替佐米工业化生产的要求，具有显著效果和经济实用性。
文档编号C07F5/02GK103044467SQ20111031245
公开日2013年4月17日 申请日期2011年10月14日 优先权日2011年10月14日
发明者高河勇, 陈琳, 李长文 申请人:重庆安格龙翔医药科技有限公司