专利名称：治疗细胞增殖疾病的化合物的制作方法
技术领域：
本发明一般涉及细胞增殖疾病如癌症的治疗。更具体地涉及用于治疗细胞增殖疾病如癌症的酪氨酸磷酸化抑制剂和酪氨酸磷酸化抑制剂样化合物，合成这些化合物的方法，以及应用这些化合物的治疗方法。
背景技术：
AG490是抑制Jak2/Stat3信号发放的激酶抑制剂。用AG490靶向抑制Jak/Stat 通路可抑制肿瘤细胞生长并增加对细胞凋亡刺激的敏感性；因此，该通路的抑制剂可能是癌症治疗的潜在治疗法(Catlett-Falcone 等，1999 ;Alas 和 Bonavida, 2003 ;Burdelya 等， 2002)。因为IL-6通过STAT3的磷酸化来促进某些癌细胞系的存活和增殖(Bharti等， Verma等，Kerr等)，激酶抑制剂类似于AG490,具有作为抗癌药物的可能性。AG490结构上分类为酪氨酸磷酸化抑制剂。美国专利6，596，828B2和美国专利申请2003/0013748描述了结构类似AG490的化合物。然而，AG490在动物试验中活性有限，必须施用高浓度( 50到100 μ Μ)以抑制 Jak2/Stat3信号发放和实现抗肿瘤作用，AG490的这种低效能不足以保证该化合物治疗癌症的临床效果(Burdelya等，2002 ;Meydan等，1996 ;Constantin等，1998)。因此，需要在低治疗浓度下通过类似的机制具有强抗增殖作用的治疗剂。
发明内容
本发明通过提供与AG490相比具有改进的药理特征(例如，效能增加)的化合物， 克服技术上的限制；这些化合物在低浓度( ΙμΜ)下阻断IL-6介导的Stat3活化，并快速抑制c-myc原癌基因的表达，在许多恶性肿瘤中原癌基因常常过量表达、重排或突变 (Hallek等，1998 ;SeIvanayagam等,1988 ;Jernberg-Wiklund等，1992 ；Kuehl 等，1997)。此外，本发明化合物还可在c-myc过量表达肿瘤细胞中伴随其c-myc下调活性来诱导凋亡。本发明涉及可用作抗肿瘤和/或化学治疗药物的化合物，合成这些化合物的方法，以及使用这些化合物治疗癌症患者的方法。本发明的一方面涉及具有以下化学通式的化合物
权利要求
1.ー种具有以下化学通式的化合物
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在干，R2是H。
3.如权利要求1所述的化合物，其特征在干，Y1是硝基。
4.如权利要求1所述的化合物，其特征在干，Y1是卤素。
5.如权利要求1所述的化合物，其特征在干，Y1是氯。
6.如权利要求1所述的化合物，其特征在干，\、\、1。和ん是氢。
7.如权利要求1所述的化合物，其特征在干，X5是具有1-4个碳原子的低级烷基。
8.如权利要求7所述的化合物，其特征在干，X5是甲基。
9.如权利要求1所述的化合物，其特征在干，所述化合物为
10.如权利要求1所述的化合物，其特征在干，所述化合物为
11.如权利要求1所述的化合物，其特征在干，所述化合物为
12.如权利要求1所述的化合物，其特征在干，所述化合物为
13.如权利要求I所述的化合物，其特征在于，所述化合物为
14.如权利要求I所述的化合物，其特征在于，所述化合物为
15.如权利要求I所述的化合物，其特征在于，所述化合物为
16.如权利要求I所述的化合物，其特征在于，所述化合物为
17.一种药物组合物，其特征在于，该药物组合物含有权利要求1-16中任一项所述的化合物和药学上可接受的载体。
18.权利要求1-16中任一项所述的化合物在制备用于治疗对象的细胞增殖疾病的药物中的应用。
19.如权利要求I所述的应用，其特征在于，所述对象是哺乳动物。
20.如权利要求19所述的应用，其特征在于，所述哺乳动物是人。
21.如权利要求18所述的应用，其特征在于，所述第一化合物包含在药学上可接受的赋形剂、稀释剂或运载体中。
22.如权利要求18所述的应用，其特征在于，所述细胞增殖疾病是癌。
23.如权利要求22所述的应用，其特征在于，所述癌是黑色素瘤、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肺癌、肝癌、成视网膜细胞瘤、星形细胞瘤、成胶质细胞瘤、白血病、血癌、脑癌、皮肤癌、眼癌、舌癌、胶质瘤、成神经细胞瘤、头癌、颈癌、乳房癌、胰腺癌、肾癌、骨癌、睾丸癌、卵巢癌、间皮瘤、宫颈瘤、胃肠癌、淋巴瘤、结肠癌或膀胱癌。
24.如权利要求18所述的应用，其特征在于，所述细胞增殖疾病是类风湿性关节炎、炎性肠病、骨关节炎、平滑肌瘤、腺瘤、脂肪瘤、血管瘤、纤维瘤、血管闭塞、再狭窄、动脉硬化、 瘤前病变、原位癌、口腔毛状白斑或银屑病。
25.如权利要求18所述的应用，其特征在于，在所述对象的细胞中stat3活性降低。18所述的应用,其特征在于,在所述对象的细胞中c-myc表达减少。 18所述的应用，其特征在于，所述第一化合物与治疗相关量的第二化
26.如权利要求
27.如权利要求合物联合给予。
28.如权利要求
29.如权利要求基因疗法联合给予。27所述的应用，其特征在于，所述第二化合物是抗癌化合物。18所述的应用，其特征在于，所述第一化合物与外科手术、放射疗法或
全文摘要
本发明涉及治疗细胞增殖疾病如癌症的化合物及其应用。本发明化合物作为激酶抑制剂具有明显效能，可下调c-myc和抑制癌细胞系的生长和存活。
文档编号C07D213/61GK102603565SQ201210023339
公开日2012年7月25日 申请日期2004年12月13日 优先权日2003年12月11日
发明者A·列维茨基, I·福克特, M·塔尔帕兹, N·多纳托, S·希曼斯基, W·普里伯 申请人:得克萨斯州大学系统董事会