专利名称：(s,s)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷的制备方法
技术领域：
本发明涉及莫西沙星(moxifloxacin)中间体制备领域，尤其是涉及一种(S, S)-2，8-二氮杂双环[4，3，O]壬烷的制备方法。
背景技术：
莫西沙星(moxifloxacin)，化学名为I-环丙基_6_氟-I，4- 二氢-8-甲氧基-7-[ (4aS，7aS)-八氢-6H-吡咯并[3，4_b]吡啶-6-基]-4-氧代-3-喹啉羧酸，是由德国Bayer公司研发的第四代氟喹诺酮类抗菌药，临床用其盐酸盐。本品于1999年9月首次在德国上市，同年12月在美国上市，用于治疗急性窦腺炎、慢性支气管炎的急性发作、社区获得性肺炎，以及无并发症的皮肤感染和皮肤软组织感染。它的化学式为(I)。(S，S)-2， 8-二氮杂双环[4，3，O]壬烷是莫西沙星侧链，是合成莫西沙星的关键中间体。莫西沙星在喹诺酮母核7位碳原子引入侧链，增强了该药抗革兰氏阳性需氧菌活性并使其不产生明显的光毒性、增加了其溶解度，减少了形成结晶尿的危险。它的化学式(II)。
权利要求
1.一种(S，S)-2，8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷的制备方法，包括(1)在氮气保护下，将2，3-二甲基吡啶溶于溶剂中，得到浓度为O.8-lmol/L的溶液，在搅拌条件下加入N-氯代丁二酰亚胺，紫外灯照射20-30h，冷却反应液，除去丁二酰亚胺和未反应的N-氯代丁二酰亚胺，再加入等量的N-氯代丁二酰亚胺，再反应20-30h，冷却反应液后过滤，再通入过量无水HC1，过滤，过滤后的滤饼在异丙醇中重结晶得到2，3- 二氯甲基吡啶的盐酸盐粗品；(2)常温下，将上述制得的2，3_二氯甲基吡啶盐酸盐粗品加入溶剂中，得到摩尔浓度为O. 4-0. 8mol/L的2，3_二氯甲基吡啶盐酸盐粗品的乙腈溶液；再加入苄胺，接着加入碱和碘化钾，搅拌至反应4-6h，之后过滤，将过滤后的滤饼洗涤，合并滤液和洗液，浓缩，得红色 6-苄基-吡咯并[3，4-b]吡啶；(3)将步骤(2)中制得的6-苄基-吡咯并[3，4-b]吡啶溶于溶剂中，得到浓度为 O. 2-0. 5mol/L的溶液；向溶液中加入钯碳催化剂，在温度90-100°C、氢气压力9-10MPa下反应4-8h，过滤，蒸干滤液，得2，8-二氮杂双环[4，3，O]壬烷；(4)将步骤(3)中制得的2，8_二氮杂双环[4，3，0]壬烷使用化学拆分剂进行手性拆分，即得(S，S)-2，8-二氮杂双环[4，3，O]壬烷。
2.根据权利要求I所述的一种(S，S)-2，8-二氮杂双环[4，3，0]壬烷的制备方法，其特征在于所述步骤(I)中的溶剂为四氯化碳、三氟乙酸、氯仿或醋酸。
3.根据权利要求I所述的一种(S，S)-2，8-二氮杂双环[4，3，0]壬烷的制备方法，其特征在于所述步骤(I)中的2，3- 二甲基吡啶与首次加入的N-氯代丁二酰亚胺的摩尔比 O. 38_0· 6 ο
4.根据权利要求I所述的一种(S，S)-2，8-二氮杂双环[4，3，0]壬烷的制备方法，其特征在于所述步骤(2)中的溶剂为甲苯、乙腈或乙二醇单甲醚。
5.根据权利要求I所述的一种(S，S)-2，8-二氮杂双环[4，3，O]壬烷的制备方法，其特征在于所述步骤⑵中的2，3-二氯甲基吡啶盐酸盐与苄胺的摩尔比为O. 5-1 ;2，3-二氯甲基吡啶盐酸盐、碱、碘化钾的摩尔比为I : 2-3 O. 4-0. 6;所述的滤饼用二氯甲烷洗涤。
6.根据权利要求I或5所述的一种(S,S)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烧的制备方法, 其特征在于所述步骤(2)中的碱为无水碳酸钠或碳酸钾。
7.根据权利要求I所述的一种(S，S)-2，8-二氮杂双环[4，3，0]壬烷的制备方法，其特征在于所述步骤(3)中的溶剂为四氢呋喃、乙二醇单甲醚、甲苯或甲醇。
8.根据权利要求I所述的一种(S，S)-2，8-二氮杂双环[4，3，0]壬烷的制备方法，其特征在于所述步骤(3)中的钯碳催化剂使用氯化钯、氧化钯或氢氧化钯等同替代；其中催化剂与底物摩尔比为I : 5-15。
9.根据权利要求I所述的一种(S，S)-2，8-二氮杂双环[4，3，0]壬烷的制备方法，其特征在于所述步骤(4)中的化学拆分剂为D-(-)-酒石酸或D-(-)-对甲氧基二苯甲酰酒石酸，2，8-二氮杂双环[4，3，O]壬烷和拆分剂的摩尔比为0.8-1. 5。
10.根据权利要求I所述的一种(S，S)-2，8-二氮杂双环[4，3，O]壬烷的制备方法， 其特征在于所述步骤(4)中的手性拆分，具体步骤包括，将D-(-)_酒石酸于80°C-10(TC 溶于N，N-二甲基甲酰胺中，O. 5-1小时内滴加到(S，S)-2，8-二氮杂双环[4，3，0]壬烷的 N, N-二甲基甲酰胺溶液中，同温搅拌1-2. 5h，自然降温至室温后搅拌12-24h ;过滤，过滤的滤饼依次用N，N-二甲基甲酰胺和乙醇洗；将滤饼溶于水中，搅拌下加入10-15mol/L的 NaOH溶液，室温搅拌1-1. 5h，环己烷萃取，萃取液干燥，过滤，滤液蒸干得黄色粘液状的(S， S)-2，8-二氮杂双环[4，3，O]壬烷。
全文摘要
本发明涉及一种(S，S)-2，8-二氮杂双环[4，3，0]壬烷的制备方法，包括以2，3-二甲基吡啶为起始原料，经过N-氯代丁二酰亚胺卤代，与苄胺环合，氢化吡啶环和脱去苄基，最后经手性拆分，即得。本发明的制备方法工艺流程短，成本低，收率高，总收率为23％且ee值达99％以上，安全可靠，适合于工业化生产。
文档编号C07D471/04GK102603736SQ20121002613
公开日2012年7月25日 申请日期2012年2月7日 优先权日2012年2月7日
发明者吴庆安, 高金华 申请人:浙江凯迪药业有限公司