专利名称：海姆泊芬的异构体的制作方法
技术领域：
本发明涉及光动力治疗领域，更具体的，本发明涉及一种光动力治疗的光敏剂。
背景技术：
光动力治疗(TOT)是给患者施以光活性化合物，光敏剂在新生血管部位富集，再以低强度激光照射，激发光敏剂使之产生光化学反应，在发生光化学反应的部位产生自由基，可杀伤该部位的组织细胞，主要通过直接细胞毒作用及其封闭病灶部位血管产生治疗效果。用于光动力治疗的光敏剂有血卟啉衍生物(HPD)、苯并卟啉衍生物(BH))、二氢卟吩e6单天冬氨酸酰胺(Npe6)、磺酸铝酞菁(CASPc)、中介四(间羟基苯基)_ 二氢卟吩 (mTHPC)、锡乙基初紫红素(SnEt2)、5-氨基乙酰丙酸(ALA)等，用于肿瘤、皮肤病的光动力治疗。3(或8)_(1_甲氧基乙基)-8 (或3)-(I-羟乙基)次卟啉IX是一种有效的新型光动力治疗药物，对某些癌症和鲜红斑痣有良好的治疗作用(许德余、陈文晖、沈念慈光动力治癌新药3-或8-3 (或8) - (I-甲氧基乙基)-8 (或3) - (I-羟乙基)次卟啉IX，中国激光医学杂志，1993，2 :1 ;顾瑛、刘凡光、王开等，血啉甲醚用于光动力疗法治疗鲜红斑痣的临床研究，中国激光医学杂志2000，9 (3) :185)。目前用于光动力治疗的光敏剂，大部分是复杂的混合物，组成不确定，结构尚有争议，影响了药物制备、治疗效果的稳定性。目前使用的光动力治疗药物3(或8)-(1-甲氧基乙基)-8(或3)-(1-羟乙基)次卟啉IX(海姆泊芬)作为单一的化合物，具有明确的化学结构，但仍然包含2种位置异构体，其具有的缺点是性质不够稳定，从而影响到效果的可靠性。为了获得分子结构单一，性质更稳定的药物，有必要进一步分离2种位置异构体，用于更有效地对患者进行光动力治疗。对海姆泊芬位置异构体的拆分仍然是现有技术中的难点，需要综合考虑所应采取的拆分方法、拆分条件(包括PH值、温度、时间等)、拆分试剂等大量因素。目前现有技术中至今还没有获得分离的、分子结构单一且性质更稳定的该类药物。
发明内容
本发明的目的之一是提供一种海姆泊芬的异构体8-(I-甲氧基乙基)-3_(I-羟乙基)次卟啉ix(海姆泊芬异构体A)，其具有式(I)所示的结构，该异构体是采用包括如下步骤的方法从3-(1-甲氧基乙基)-8-(1-羟乙基)次卟啉IX和8-(1-甲氧基乙基)-3-(1-羟乙基)次卟啉IX混合物中分离出来的(I)将3-(1-甲氧基乙基)-8-(1-羟乙基)次卟啉IX和8-(1-甲氧基乙基)-3-(1-羟乙基)次卟啉IX混合物上载到反相硅胶柱；
(2)用含有缓冲液的甲醇溶液，pH4 5作为流动相洗脱；(3)在395nm处检测，收集流出峰；(4)其中，所述的反相硅胶选自C8硅胶。
权利要求
1.一种海姆泊芬的异构体8-(1-甲氧基乙基)-3-(1-羟乙基)次卟啉IX，其具有式 (I)所示的结构，该异构体是采用包括如下步骤的方法从3-(1-甲氧基乙基)-8-(1-羟乙基)次卟啉IX和8-(1-甲氧基乙基)-3-(1-羟乙基)次卟啉IX混合物中分离出来的(1)将3-(I-甲氧基乙基)-8-(I-羟乙基)次卟啉IX和8-(1-甲氧基乙基)-3-(I-羟乙基)次卟啉IX混合物上载到反相硅胶柱；(2)用含有缓冲液的甲醇溶液，pH4 5作为流动相洗脱；(3)在395nm处检测，收集流出峰；其中，所述的反相硅胶选自C8硅胶。
2.一种海姆泊芬的异构体3-(1-甲氧基乙基)-8-(1-羟乙基)次卟啉IX，其具有式(II)所示的结构，该异构体是采用包括如下步骤的方法从3-(1-甲氧基乙基)-8-(1-羟乙基)次卟啉IX和8-(1-甲氧基乙基)-3-(1-羟乙基)次卟啉IX混合物中分离出来的(1)将3-(I-甲氧基乙基)-8-(I-羟乙基)次卟啉IX和8-(1-甲氧基乙基)-3-(I-羟乙基)次卟啉IX混合物上载到反相硅胶柱；(2)用含有缓冲液的甲醇溶液，pH4 5作为流动相洗脱；(3)在395nm处检测，收集流出峰；其中，所述的反相硅胶选自C8硅胶。
3.如权利要求I所述的异构体，其特征在于，反相硅胶的粒径为10 150μ m，孔径为 60 200A。
4.如权利要求I所述的异构体，其特征在于，反相硅胶粒径为30 70μ m，孔径为60A。
5.如权利要求I所述的异构体，其特征在于，所述的缓冲液为I.5M乙酸一乙酸铵缓冲液，甲醇与乙酸一乙酸铵缓冲液的体积比为65 35，pH 4.76。
6.如权利要求I所述的异构体，其特征在于分离系统米用Flashl50M,内置预装C8层析柱150mm IDX 30cm,由Biotage公司生产， 硅胶粒径为35 70 μ m,孔径为60A ；样品准备取3(或8)-(1-甲氧基乙基)-8 (或3)-(I-羟乙基)次卟啉IX纯品30克， 用四氢呋喃溶解过滤，加入CS反相硅胶100克，减压浓缩，蒸干，加入上样柱SM中，以备上样；上样及收集以PH 4. 76甲醇-I. 5M乙酸一乙酸胺缓冲液为流动相，将上述样品通过上样柱SIM,带入层析柱中加以分离,流速控制在200ml/min,检测器波长395nm,收集海姆泊芬异构体A流分8-(1-甲氧基乙基)-3-(1-轻乙基)次B卜啉IX和海姆泊芬异构体B流分3-(1-甲氧基乙基)-8-(1-羟乙基)次卟啉IX ；后处理流分收集液用乙酸乙酯萃取，再将有机相减压浓缩、蒸干，减压干燥，即得样品，海姆泊芬位置异构体A 11. 8克，异构体B 11. 3克。
7.如权利要求2所述的异构体，其特征在于，反相硅胶的粒径为10 150μ m,孔径为 60 200A。
8.如权利要求2所述的异构体，其特征在于，反相硅胶粒径为30 70μ m，孔径为60A。
9.如权利要求2所述的异构体，其特征在于，所述的缓冲液为I.5M乙酸一乙酸铵缓冲液，甲醇与乙酸一乙酸铵缓冲液的体积比为65 35，pH 4.76。
10.如权利要求2所述的异构体，其特征在于分离系统米用Flashl50M,内置预装C8层析柱150mm IDX 30cm,由Biotage公司生产， 硅胶粒径为35 70 μ m,孔径为60A ；样品准备取3(或8)-(1-甲氧基乙基)-8 (或3)-(I-羟乙基)次卟啉IX纯品30克， 用四氢呋喃溶解过滤，加入CS反相硅胶100克，减压浓缩，蒸干，加入上样柱SM中，以备上样；上样及收集以PH 4. 76甲醇-I. 5M乙酸一乙酸胺缓冲液为流动相，将上述样品通过上样柱SIM,带入层析柱中加以分离,流速控制在200ml/min,检测器波长395nm,收集海姆泊芬异构体A流分8-(I-甲氧基乙基)-3-(1-轻乙基)次B卜啉IX和海姆泊芬异构体B流分3-(1-甲氧基乙基)-8-(1-羟乙基)次卟啉IX ；后处理流分收集液用乙酸乙酯萃取，再将有机相减压浓缩、蒸干，减压干燥，即得样品，海姆泊芬位置异构体A 11. 8克，异构体B 11. 3克。.11.3-(1-甲氧基乙基)-8-(1-羟乙基)次卟啉IX的用途，其特征在于，用于制备治疗肝癌的药物。
全文摘要
本发明属于光动力治疗领域，尤其涉及光动力治疗的光敏剂。本发明提供了两种海姆泊芬的IX位单一异构体8-(1-甲氧基乙基)-3-(1-羟乙基)次卟啉IX和3-(1-甲氧基乙基)-8-(1-羟乙基)次卟啉IX，该异构体是采取反相纯化方法分离获得的。动物试验表明，两种异构体作为光敏剂封闭新生血管同样有效。本发明提供的单一异构体，可用于制备分子结构单一，性质更稳定的药物。
文档编号C07D487/22GK102603753SQ20121003280
公开日2012年7月25日 申请日期2006年8月18日 优先权日2006年8月18日
发明者李军, 陈文晖, 陶纪宁 申请人:上海复旦张江生物医药股份有限公司, 泰州复旦张江药业有限公司