一种雷奈酸锶的制备方法
【专利摘要】本发明涉及一种适合工业化生产的制备雷奈酸锶及其水合物的方法，雷奈酸四酯先与氢氧化钠或氢氧化钾溶液进行水解反应，所得雷奈酸钠或雷奈酸钾经水与有机溶剂的混合溶液精制，制得高纯度雷奈酸钠或雷奈酸钾，再与锶盐反应制得雷奈酸锶及其水合物。本发明方法制得的雷奈酸锶及其水合物含量高，最大杂质小于0.1％，质量可控，可满足其作为药物活性组分用途的需要。
【专利说明】ー种雷奈酸锶的制备方法
【技术领域】:
[0001]本发明涉及药物化学领域，具体涉及ー种适合エ业化生产的制备雷奈酸锶及其水合物的方法。
【背景技术】:
[0002]雷奈酸锶是新型抗骨质疏松药，主要用于治疗和预防绝经后妇女的骨质疏松，显著降低椎骨骨折及髋骨骨折发生的危险。雷奈酸锶可显著增加骨质疏松患者的骨密度，降低骨折发生率，且无严重不良反应。它是目前唯一的ー种既可以抑制骨吸收又能促进骨形成的药物，是全新的抗骨质疏松药物，具有广阔的临床应用前景。雷奈酸锶剂量较大，为2g/日，需长期服用。因此通过エ艺优化降低杂质及生产成本具有重大的现实意义。
[0003]目前，已有多篇文献资料报道了雷奈酸锶得制备或纯化方法。专利EP0415850对雷奈酸锶的合成及提纯方法进行了描述。该专利公开了三种制备方法:第一种制备方法为雷奈酸四酯与氢氧化锶直接水解制得雷奈酸锶，该法获得的雷奈酸锶难以提纯；第二种方法雷奈酸四酯在氢氧化钠溶液中水解，所得雷奈酸钠用离子交换树脂处理，制得雷奈酸，再与氯化锶在水中成盐制备雷奈酸锶，该法中雷奈酸不稳定，易于脱羧基，质量难于控制;第三种方法雷奈酸四酯在氢氧化钠溶液中水解，所得雷奈酸钠采用大量乙醇洗涤，再与氯化锶成雷奈酸锶，该法使用大量乙醇同时雷奈酸钠仅仅通过洗涤，纯度难以达到要求。
[0004]专利CN1995034公开了ー种雷奈酸锶四水合物的制备方法，该方法以含量80%的雷奈酸锶为原料，悬浮于水中，加酸调节PH至酸性，所得清液用有机溶剂洗涤，水层用碱调制偏碱性，过滤得雷奈酸锶四水合物。
[0005]专利W02007020527公开了使用氢氧化锂制备雷奈酸锶得方法，雷奈酸四酯以氢 氧化锂室温水解制得雷奈酸锂，然后与氯化锶溶液反应制得雷奈酸锶。
【发明内容】
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[0006]本发明针对现有技术的不足，提供一种制备雷奈酸锶的方法，所得雷奈酸锶的最大杂质小于0.1 %，产品质量可控，可以满足其作为药物活性组分用途的需要。
[0007]本发明提供的合成方法是雷奈酸四酯(II)先与氢氧化钠或氢氧化钾溶液进行水解反应，制得易于精制的关键中间体(III)，并以适当的溶剂精制，然后再制得雷奈酸锶及其水合物(I)。
[0008]
【权利要求】
1.ー种雷奈酸锶(I)及其水合物的制备方法:
2.权利要求1所述的制备方法，其特征在于适当的溶剂是水、有机溶剂或者水与有机溶剂的混合溶剂，优选水与有机溶剂的混合溶剂；其中有机溶剂选自下列之一或混合:C1-C6直链、支链环状醇类；c2-c4的酮类、腈类。
3.权利要求1所述的制备方法，其特征在于锶盐选自下列之一:氟化锶、氯化锶、溴化锶、碘化锶、硝酸锶、甲酸锶、乙酸锶、草酸锶；优选氯化锶。
4.权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于水优选脱除二氧化碳的水，特别优选蒸馏水。
5.权利要求2所述的制备方法，其特征在于水与有机溶剂的混合溶剂优选水与甲醇混合溶剤；水与甲醇的体积比为10:1至1: 10，优选的体积比为1: 3至1: 7。
【文档编号】C07D333/38GK103467442SQ201210183135
【公开日】2013年12月25日 申请日期:2012年6月6日 优先权日:2012年6月6日
【发明者】张培龙, 石和鹏, 侯鹏, 乔野, 于芳, 吕长江, 薛为哲, 杜继航, 贾燕花 申请人:扬子江药业集团北京海燕药业有限公司, 扬子江药业集团有限公司