细胞色素p450单加氧酶抑制剂中间体及其制法和用途
【专利摘要】本发明提供了一种细胞色素P450单加氧酶抑制剂中间体及其制法和用途。具体地，本发明提供了可用于制备细胞色素P450单加氧酶抑制剂(Cobicistat，可比西他)的中间体式IV化合物，式中X为溴、氯或磺酸酯基；R为羟基、取代或未取代的C1～C8的直链、支链烷基或环烷基、取代或未取代的C3～C20的芳烷基。本发明还提供了所述中间体的制备方法，以及通过所述中间体制备Cobicistat的方法。本发明的制备工艺简便，成本低，适合工业化生产。
【专利说明】细胞色素P450单加氧酶抑制剂中间体及其制法和用途
【技术领域】
[0001]本发明属于药物合成领域，具体涉及一种细胞色素P450单加氧酶抑制剂的中间体及合成方法及其中间体的制备方法。
【背景技术】
[0002]细胞色素P450酶的氧化代谢为药物代谢的主要机制之一，一般可通过给予细胞色素P450抑制剂维持或提高对细胞色素P450酶降解敏感的药物的血浆水平，以改善药物的药代动力学，可用于增强抗逆转录病毒药物的有效性。比如W02008010921公开了一种如式I化合物所示的细胞色素P450单加氧酶具体化合物(Cobicistat):
[0003]
【权利要求】
1.一种式IV所示化合物；
2.—种式IV所示化合物的制备方法，其特征在于，所述方法包括步骤: (a)在惰性溶剂中，在卤化剂存在下，式III化合物与式ROH化合物反应，形成式IV化合物；
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的卤化剂为含有氯或溴的Lewis酸。
4.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，在步骤(a)中，式III化合物与溴化剂或者氯化剂的摩尔比为1:1~1:5,优选1:1~1:3。
5.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，反应温度为-5~25°C，优选O~20°C。
6.一种具有如式II所示结构的化合物的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤: (i)在惰性溶剂中，式IV化合物与吗啡啉进行反应，形成式II化合物；
7.如权利要求6所述的方法，其特征在于，式IV化合物与吗啡啉的摩尔比为1:2~1:5，优选 1:2.5 ~1:3.5。
8.如权利要求6所述的方法，其特征在于，步骤(i)的反应温度为20~60°C，较佳地为 20 ~40°C。
9.一种式I化合物的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤: (i)在惰性溶剂中，式IV化合物与吗啡啉反应，形成式II化合物； (?)在碱性条件下，式II化合物进行水解，形成式V化合物； (iii)将式V化合物与式VI化合物进行缩合，形成式I化合物。
10.一种如权利要求1所述的化合物的用途，其特征在于，所述化合物作为中间体被用于制备式I所示的细胞色素P450单加氧酶抑制剂或式II化合物。
【文档编号】C07D277/28GK103694196SQ201210366903
【公开日】2014年4月2日 申请日期:2012年9月27日 优先权日:2012年9月27日
【发明者】李金亮, 赵楠, 罗光顺 申请人:上海迪赛诺化学制药有限公司, 上海迪赛诺药业有限公司