具有胰脂肪酶抑制活性的天然产物的合成方法及其应用的制作方法
【专利摘要】本发明属有机合成和药物化学领域，涉及天然产物Norartocarpin和Artocarpin的合成方法。本发明以1,3,5-三甲氧基苯为原料，经14步反应，完成了化合物Norartocarpin（1）的全合成，经11步反应完成了化合物Artocarpin（2）的全合成。本发明的全合成方法，原料易得，中间体稳定，反应容易控制，对大量制备天然产物Norartocarpin和Artocarpin具有重要的参考和实用价值。制得的化合物Norartocarpin（1）具有较显著的胰脂肪酶抑制活性；化合物Artocarpin（2）具有细胞毒、抗菌、美白及抗HIV活性，可作为药物原料，进一步制备胰脂肪酶抑制制剂；或制备抗菌抗HIV病毒药物。
【专利说明】具有胰脂肪酶抑制活性的天然产物的合成方法及其应用
【技术领域】
[0001]本发明属有机合成和药物化学领域，涉及具有胰脂肪酶抑制活性的天然产物，具体涉及具有显著胰脂肪酶抑制活性的天然异戊烯基黄酮类化合物Norartocarpin和具有广泛生物活性的天然异戍烯基黄酮类化合物Artocarpin的全合成方法及其应用。
【背景技术】
[0002]现有技术公开了化合物Norartocarpin (I)和化合物Artocarpin (2)是重要的活性天然异戍烯基黄酮类化合物，经过药理活性研究显示，化合物Norartocarpin (I)具有较显著的胰脂肪酶抑制活性(王贺瑶，侯爱君，朱维良，闻桂蕊，赵婷.异戊烯基黄酮化合物作为胰脂肪酶抑制剂的用途.专利号:200910047752.2)。
[0003]
【权利要求】
1.具有胰脂肪酶抑制活性的天然产物的合成方法，其特征在于，按下述合成路线，制备天然产物化合物Norartocarpin (I)和化合物Artocarpin (2),其包括步骤: (1)以1，3，5-三甲氧基苯(3)为原料,按SchemeI的合成路线合成化合物9 ； (2)以化合物9为原料,按Scheme2的合成路线制备化合物Norartocarpin(I)； (3)以化合物9为原料,按Scheme3的合成路线制备化合物Artocarpin(2)；
2.按权利要求1所述的方法，其特征在于，通过下述步骤制备合成化合物Norartocarpin (I): (1)合成2，4，6-三甲氧基苯乙酮(4) 将1，3，5-三甲氧基苯溶于20mL 二氯甲烷中，冰浴下加入无水AlCl3和乙酰氯，反应2小时后，加入10%Na0H溶液30mL，二氯甲烷萃取三次，每次30mL，合并有机相，无水硫酸镁干燥，滤除干燥剂，柱层析，洗脱剂:石油醚/乙酸乙酯=5: 1，得2，4，6-三甲氧基苯乙酮(4)； (2)合成1-(3-乙酰基-2-羟基-4，6-二甲氧基苯基)-3-甲基丁酮(5) 于瓶中加入2，4，6-三甲氧基苯乙酮(4)，无水二氯甲烷，冰浴下加入无水AlCl3，异戊酰氯，冰浴下搅拌0.5h后升温至回流，24h后TLC显示原料消失，拌硅胶柱层析，得1- (3-乙酰基-2-羟基-4，6-二甲氧基苯基)-3-甲基丁酮(5)； (3)合成2，4-二甲氧基苯甲酸-[2-乙酰基-3，5- 二甲氧基-6-(3-甲基丁酰基)]苯酚-酯(6) 1-(3-乙酰基-2-羟基-4，6- 二甲氧基苯基)-3-甲基丁酮(5)溶于IOmL无水THF中，冰浴下加入NaH，2，4- 二甲氧基苯甲酰氯，反应30分钟后，加冰水淬灭，乙酸乙酯萃取三次，每次20mL，合并有机相，无水硫酸镁干燥，滤除干燥剂，柱层析，洗脱剂:石油醚/乙酸乙酯=2:1得2，4- 二甲氧基苯甲酸-[2-乙酰基-3，5- 二甲氧基-6- (3-甲基丁酰基)]苯酚-酯(6)； (4)合成1-(2，4-二甲氧基苯基)-3-[2-羟基-4，6-二甲氧基-3-(3-甲基丁酰基)苯基]-1，3-丙二酮(7) 2，4- 二甲氧基苯甲酸-[2-乙酰基-3，5- 二甲氧基-6- (3-甲基丁酰基)]苯酚-酯(6)溶于IOmL无水THF中，冰浴下加入NaH，升温至回流，反应90分钟后，将反应液冷至室温，加入冰水中淬灭，乙酸乙酯萃取三次，每次20mL，合并有机相，无水硫酸镁干燥，滤除干燥剂，柱层析，洗脱剂:石油醚/乙酸乙酯=2:1，得1- (2，4- 二甲氧基苯基)-3- [2-羟基-4，6- 二甲氧基-3-(3-甲基丁酰基)苯基]-1，3-丙二酮(7)； (5)合成1-(2，4-二甲氧基苯基)-3-(6-羟基-2，4-二甲氧基-3-(3-甲基丁酰基)苯基)-2-(3-甲基-2- 丁烯基)-1，3_丙二酮(8) 于瓶中加入1- (2，4- 二甲氧基苯基)-3- [2-羟基-4，6- 二甲氧基-3- (3-甲基丁酰基)苯基]-1，3-丙二酮(7)，无水K2CO3，丙酮10mL，搅拌0.5h后加入1-溴_3_甲基_2_ 丁烯，升温至回流，IOh后反应液由黄色变成无色，TLC显示原料点消失，在Rf值为0.34处得产物点；将反应液冷至室温，加入水溶解过量的K2CO3，蒸除丙酮，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和NaCl溶液洗，无水硫酸镁干燥，滤除干燥剂，拌粗硅胶蒸干，柱层析，洗脱剂:石油醚/乙酸乙酯=2: 1，得1-(2，4- 二甲氧基苯基)-3- (6-羟基-2，4- 二甲氧基-3- (3-甲基丁酰基)苯基)-2-(3-甲基-2- 丁烯基)-1, 3-丙二酮(8)； (6)合成2-(2,4-二甲氧基)苯基-5-羟基-7-甲氧基-3-(3-甲基_2_丁烯)基-6-(3-甲基-丁酰基)-4H-4-色原酮(9) 于瓶中加入1- (2，4- 二甲氧基苯基)-3- (6-羟基-2，4- 二甲氧基-3- (3-甲基丁酰基)苯基)-2-(3-甲基-2-丁烯基)-1,3-丙二酮(8)，冰醋酸10mL，搅拌下加I滴浓硫酸，室温反应15分钟后加水稀释反应液，二氯甲烷萃取，合并有机相，用饱和NaHCO3溶液洗，无水硫酸镁干燥，滤除干燥剂，柱层析，洗脱剂:石油醚/乙酸乙酯=5:1得2-(2，4- 二甲氧基)苯基-5-羟基-7-甲氧 基-3-(3-甲基-2-丁烯)基-6-(3-甲基-丁酰基)-4H-4-色原酮(9)； (7)合成5，7-二羟基-2- (2-羟基-4-甲氧基苯基)-3- (3-甲基-2- 丁烯)基-6- (3-甲基丁酰基)-4H-4-色原酮(10 ) 在N2保护下，EtSH溶于IOmLHMPA中，冰浴10分钟后加入n_BuLi，升至室温反应30分钟后，加入2-(2，4-二甲氧基)苯基-5-羟基-7-甲氧基-3-(3-甲基_2_ 丁烯)基-6-(3-甲基-丁酰基)-4H-4-色原酮(9 )，升温至70 ° C，反应2小时后，将反应液冷至室温，冰浴下加饱和NH4Cl溶液IOmL淬灭，加水稀释，乙酸乙酯萃取三次，每次20mL，合并有机相，饱和LiCl溶液洗6遍，无水硫酸镁干燥；滤除干燥剂，柱层析，洗脱剂:石油醚/丙酮=20:1得5，7- 二羟基-2- (2-羟基-4-甲氧基苯基)-3- (3-甲基-2- 丁烯)基-6- (3-甲基丁酰基)-4H-4-色原酮(10)； (8)合成5，7-二羟基-2-(4-甲氧基-2-(4-甲氧基苄氧基)苯基)-3-(3-甲基-2-烯-1- 丁基)-6- (3-甲基-丁酰基)-4H-4-色原酮(11) 5，7-二羟基-2-(2-羟基-4-甲氧基苯基)-3-(3-甲基_2_ 丁烯)基-6-(3-甲基丁酰基)-4H-4-色原酮(10)溶于IOmLDMF中，冰浴下加入NaH, PMBC1，升至室温，反应2小时后，加入冰水淬灭，乙酸乙酯萃取三次，每次20mL，合并有机相；无水硫酸镁干燥，滤除干燥剂，柱层析，洗脱剂:石油醚/丙酮=5:1得5，7- 二羟基-2-(4-甲氧基-2-(4-甲氧基苄氧基)苯基)-3-(3-甲基-2-烯-1-丁基)-6-(3-甲基-丁酰基)-4H-4-色原酮(11)； (9)合成5，7-二羟基-2-[4-羟基-2-(4-甲氧基苄氧基)苯基]-3-(3-甲基_2_丁烯基)-6-(3-甲基丁酰基)-4H-4-色原酮(12) 步骤同上述步骤(7),制得5，7- 二羟基-2- [4-羟基-2- (4-甲氧基节氧基)苯基]-3-(3-甲基-2- 丁烯基)-6-(3-甲基丁酰基)-4H-4-色原酮(12)； (10)合成5，7-二羟基-2-(4-羟基-2-(4-甲氧基苄氧基)苯基)-6-(1-羟基-3-甲基-丁基)-3- (3-甲基-2-烯-1- 丁基)-4H-4-色原酮(13) 5，7- 二羟基-2-[4-羟基-2-(4-甲氧基苄氧基)苯基]-3-(3-甲基-2- 丁烯基)-6- (3-甲基丁酰基)-4H-4-色原酮(12)溶于甲醇中，加入NaBH4,反应15分钟后，加入水淬灭，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相；无水硫酸镁干燥；滤除干燥剂，柱层析，洗脱剂:石油醚/丙酮=2:1得合成5，7- 二羟基-2- (4-羟基-2- (4-甲氧基苄氧基)苯基)-6-(1-羟基-3-甲基-丁基)-3-(3-甲基-2-烯-1-丁基)-4H-4-色原酮(13)； (11)合成(E)-5，7-二羟基-2-(4-羟基-2-(4-羟基-2-(4-甲氧基苄氧基)苯基)-6- (3-甲基-1-烯-1- 丁基)-3- (3-甲基-2-烯-1- 丁基)-4H-4-色原酮(14) 合成5，7- 二羟基-2- (4-羟基-2- (4-甲氧基苄氧基)苯基)-6-(1-羟基-3-甲基-丁基)-3-(3-甲基-2-烯-1-丁基)-4H-4-色原酮(13)溶于0.1%H2S04*，升温至70° C，反应2h后，TLC显示原料剩极少量，得产物点，将反应液冷至室温后，乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸镁干燥，滤除干燥剂，柱层析，洗脱剂:石油醚/丙酮=2:1得(E) -5，7- 二羟基-2-(4-羟基-2-(4-羟基-2-(4-甲氧基苄氧基)苯基)-6-(3-甲基-1-烯-1-丁基)-3-(3-甲基-2-烯-1-丁基)-4H-4-色原酮(14)； (12)合成2-(4-乙酰氧基-2-(4-甲氧基苄氧基)苯基)-5-羟基-6-(3-甲基_1_丁烯基)-3-(3-甲基-2-丁烯基)-7-乙酰氧基-4H-4-色原酮(15) (E)-5，7-二羟基-2-(4-羟基-2-(4-羟基-2-(4-甲氧基苄氧基)苯基)-6-(3-甲基-1-烯-1- 丁基)-3- (3-甲基-2-烯-1- 丁基)-4H-4-色原酮(14)，溶于3mL吡啶中，滴加乙酰氯，反应Ih后得2-(4-乙酰氧基-2-(4-甲氧基苄氧基)苯基)-5-羟基-6-(3-甲基-1-丁烯基)-3_ (3-甲基-2- 丁烯基)-7-乙酰氧基-4H-4-色原酮(15)； (13)合成2-(4-乙酰氧基-2-羟基苯基)-5-羟基-6- (3-甲基-1- 丁烯基)-3- (3-甲基-2- 丁烯基)-7-乙酰氧基-4H-4-色原酮(16) 2-(4-乙酰氧基-2-(4-甲氧基苄氧基)苯基)-5-羟基-6-(3-甲基_1_ 丁烯基)-3-(3-甲基-2-丁烯基)-7-乙酰氧基-4H-4-色原酮(15)，溶于3mL乙腈中，N2保护下加入无水SnCl2, EtSH15yL，室温下反应Ih时TLC显示原料存在，得产物点，3h时后，停止反应，加水淬灭，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和NaCl溶液洗，无水硫酸镁干燥；滤除干燥剂，浓缩后加厚硅胶制备板分离，得2-(4-乙酰氧基-2-羟基苯基)-5-羟基-6-(3-甲基-1-丁烯基)-3_ (3-甲基-2- 丁烯基)-7-乙酰氧基-4H-4-色原酮(16)；`
(14)合成Norartocarpin (I) 于25mL茄形瓶中加入2-(4-乙酰氧基_2_羟基苯基)-5-羟基-6-(3-甲基-1- 丁烯基)-3- (3-甲基-2- 丁烯基)-7-乙酰氧基-4H-4-色原酮(16)，THF,水合肼，30min后TLC显示原料点消失，在Rf值为0.15处得产物点，展开剂:石油醚/丙酮=2:1，蒸除溶剂，加厚硅胶制备板分离，得化合物Norartocarpin (I)。
3.按权利要求1或2所述的方法，其特征在于，通过下述步骤制备合成化合物Artocarpin (2), 合成2-(2，4- 二甲氧基)苯基-5-羟基-6-(1-羟基-3-甲基)丁基-7-甲氧基-3-(3-甲基-2-丁烯)基-4H-4-色原酮(17): 按权利要求2所述步骤(10)，制得2-(2，4-二甲氧基)苯基-5-羟基-6-(1-羟基-3-甲基)丁基-7-甲氧基-3-(3-甲基-2-丁烯)基-4H-4-色原酮(17)； 合成(E)-2-(2，4-二甲氧基)苯基-5-羟基-7-甲氧基-6-(3-甲基-1-烯-1-丁基)-3-(3-甲基-2 烯-1-丁基)-4H-4-色原酮(18): 于瓶中加入2-(2，4-二甲氧基)苯基-5-羟基-6-(1-羟基-3-甲基)丁基-7-甲氧基-3- (3-甲基-2- 丁烯)基-4H-4-色原酮(17)，20%H2S0440mL,升温至回流，8h后TLC显示原料消失，在Rf值0.72处得产物点，展开剂:石油醚/丙酮=5:1，将反应液冷至室温，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和NaCl溶液洗，无水硫酸镁干燥；滤除干燥剂，柱层析，洗脱剂石油醚(V)/丙酮(V)=8:l得(E)-2-(2，4-二甲氧基)苯基-5-羟基-7-甲氧基-6-(3-甲基-1-烯-1-丁基)-3-(3-甲基-2 烯-1-丁基)-4H-4-色原酮(18)； 合成(E)-5-羟基-2-(4-羟基-2-甲氧基)苯基-7-甲氧基-6-(3-甲基_1_ 丁烯基)-3-(3-甲基-2-丁烯基)-4H-4-色原酮(19): 按权利要求2所述步骤(7)，制得(E)-5-羟基-2-(4-羟基-2-甲氧基)苯基-7-甲氧基-6-(3-甲基-1-丁烯基)-3-(3-甲基-2- 丁烯基)-4H-4-色原酮(19)； 合成(E)-5-羟基-7-甲氧基-2-(2-甲氧基-4-(4-甲氧基苄氧基)苯基)-6-(3-甲基-1-丁烯)基-3-(3-甲基-2-烯-1-丁基)-4H-4-色原酮(20): 按权利要求2所述步骤(8)，制得(E)-5-羟基-7-甲氧基-2-(2-甲氧基-4-(4-甲氧基苄氧基)苯基)-6-(3-甲基-1-丁烯)基-3-(3-甲基-2-烯-1-丁基)-4H-4-色原酮(20)； 合成Artocarpin (2):按权利要求2所述步骤(7),制得化合物Artocarpin (2)。
4.化合物Norartocarpin(I)在制备胰脂肪酶抑制制剂中的用途。
5.化合物Arto carpin(2)在制备抗菌或抗HIV病毒药物中的用途。
【文档编号】C07D311/30GK103709130SQ201210378621
【公开日】2014年4月9日 申请日期:2012年10月7日 优先权日:2012年10月7日
【发明者】侯爱君, 王洋, 雷春, 张文静, 俞媚华 申请人:复旦大学