专利名称：三氟乙酰烷基－取代的苯基－、苯酚－和苯甲酰基衍生物在治疗和/或预防肥胖症和其并 ...的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的和已知的三氟乙酰基-取代的苯基-、苯酚-和苯甲酰基衍生物用于治疗和/或预防肥胖症以及随之出现的并发症和/或后遗症(特别是代谢综合症和心血管的疾病)的应用。此外，本发明涉及三氟乙酰基-取代的苯基-、苯酚-和苯甲酰基衍生物、包含其的药物组合物以及制备该化合物的方法。在这种情况下，本发明使用的化合物起脂肪酶特别是胰腺脂肪酶的抑制剂的作用。
由EP 0 129 748 A1已知一种十六烷酸和十六碳二烯酸衍生物，其抑制胰腺脂肪酶并因此用于防治或预防肥胖症和高脂血。
由WO 99/34786已知一种抑制脂肪酶的聚合物，其适合于防治肥胖症。
在WO 00/40247和WO 00/40569中描述了2-取代的4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮衍生物，其作为脂肪酶抑制剂使用，并且可用于防治肥胖症。
此外，在WO 99/15129中描述了选择性cPLA2-抑制剂，其此外还包括某些三氟乙酰烷基-取代的芳基衍生物。
本发明的任务是提供新的具有抑制脂肪酶活性的药物，该药物用于治疗和/或预防肥胖症以及其并发症和/或后遗症，其具有好的活性并且可以简单的方式获得。
现在已经发现，一组三氟乙酰烷基-取代的苯基-、苯酚-和苯甲酰基衍生物可以起脂肪酶、特别是胰腺脂肪酶的抑制剂的作用。因此本发明使用的化合物可以降低哺乳动物特别是人类通过胰腺脂肪酶诱导的脂肪消化，结果给人体提供了总体上更少的可使用的食物脂肪。因此本发明使用的化合物显得适于治疗和/或预防肥胖症和与之相关出现的疾病。
根据本发明，使用通式I的三氟乙酰烷基-取代的苯基、苯酚和/或苯甲酰衍生物作为具有抑制脂肪酶作用的活性成分来制备治疗和/或预防肥胖症以及其并发症和/或后遗症的药物组合物的应用， 其中A1表示式R1-W-A3-Y-(CH2)n-的基团，其中R1表示 氢，低级烷基，C3-7-环烷基，苯基-C0-4-烷基，其苯环上是未取代的或者被低级亚烷基二氧基取代或者被低级烷基、低级烷氧基、卤素或全氟低级烷基取代一次至二次，或者萘基W表示键或者氧，A3表示键或者C1-20-亚烷基，其是未取代的或者被苯基、萘基、低级烷基或者C6-7-环烷基取代一至二次，Y表示键或者氧，和n表示0至3的整数，以及R2表示氢、低级烷基、低级烷氧基或卤素，或者A1和R2与键合在其上的碳原子一起构成C5-7-环烷基，其sp3-杂化的碳原子未替代或可以被氧替代1至2次，Z表示键、氧或者羰基，以及A2表示C1-20-亚烷基，其是未取代的或者被C1-12-烷基、C1-12-烷基-苯基或C1-12-烷基-羟苯基取代一次的。
如果在式I的化合物中或者在本发明范围中的其它化合物中取代基表示或者包含低级烷基，其就可以是直链或者支链的，并且具有1至4个碳原子。如果取代基表示或者包含卤素，那么其就是氟、氯或者溴。
如果在基团A1中取代基R1表示苯环未取代或者被取代的苯基-C0-4-烷基，那么优选未取代的苯环。如果R1包含全氟低级烷基，那么优选三氟甲基。特别优选的R1是氢、低级烷基(特别是甲基)、C3-7-环烷基(特别是环己基)、苯基和萘基。
A3优选表示键或者未支化的C1-20-，特别是C1-7-亚烷基。
n优选表示0至1的整数。
取代基R2优选表示氢或者卤素，特别是溴。如果R2表示低级烷氧基，那么优选甲氧基。
Z优选表示氧或者羰基，特别是羰基。
A2优选表示正亚丙基，其特别是未取代的。如果亚烷基链A2被C1-12-烷基、C1-12-烷基-苯基或者C1-12-烷基-羟苯基取代，那么取代基特别是正C1-12-烷基。如果Z表示羰基和A2表示被C1-12-烷基、C1-12-烷基-苯基或者C1-12-烷基-羟苯基取代的C1-20-亚烷基，那么优选键合在羰基Z上的基团A2的碳原子是被取代的。
其中取代基特别是基团A被排列在基团“-Z-A2-C(O)-CF3”的对位上的式I化合物是优选的。
在本发明的实施方案中，使用通式If的化合物， 其中R1、R2、W、Y和Z具有上述含义，m表示0至10的整数，n表示0至3的整数，和p表示1至20的整数。
通式Ia的化合物
其中R1、R2、W、Y、m、n和p具有上述含义，是新的化合物并且是本发明的第一实施方案。优选的式Ia化合物是5-[4-(苄氧基甲基)-苯氧基]-1，1，1-三氟戊-2-酮；5-[4-(苄氧基)-苯氧基]-1，1，1-三氟戊-2-酮；1，1，1-三氟-12-苯氧基-十二烷-2-酮和1，1，1-三氟-5-[4-(3-苯基丙氧基)-苯氧基]-戊-2-酮。
通式Ib的化合物 其中R2、W、Y、m、n和p具有上述含义，R101具有除氢外的R1的含义，是新的化合物并且是本发明的第二实施方案。优选的式Ib化合物是6-(4-甲氧基苯基)-1，1，1-三氟己-2-酮和5-(4-甲氧基苯基)-1，1，1-三氟戊-2-酮。
通式Ic的化合物 其中P1表示6至20的整数，是新的化合物并是本发明的第三实施方案。优选的式Ic化合物是1，1，1-三氟-9-苯基-壬-2-酮、1，1，1-三氟-11-苯基-十一烷-2-酮和1，1，1-三氟-8-苯基-辛-2-酮。
本发明特别优选的实施方案是通式Ig的化合物以及通式Ig化合物的溶剂化物和水合物，
其中A1、A2和R2具有上述含义。式Ig的化合物是新的。已经证明其中A2是未取代的或取代的正亚丙基的式Ig的化合物是特别有利的。优选的式Ig化合物例如是6，6，6-三氟-1-(4-甲氧基苯基)己-1，5-二酮；6，6，6-三氟-1-(4-(4-苯氧基丁氧基)苯基)己-1，5-二酮；6，6，6-三氟-1-(4-(3-苯基丙氧基)苯基)己-1，5-二酮；1-(4-溴苯基)-6，6，6-三氟己-1，5-二酮；6，6，6-三氟-1-(4-(1-萘基)苯基)己-1，5-二酮；6，6，6-三氟-1-(5，6，7，8-四氢萘-2-基)苯基)己-1，5-二酮；6，6，6-三氟-1-(4-(4-甲氧基-1-萘基)苯基)己-1，5-二酮；6，6，6-三氟-1-(4-(2-萘基)苯基)己-1，5-二酮；6，6，6-三氟-1-(4-(十六烷基氧基)苯基)己-1，5-二酮和6，6，6-三氟-1-(4-(十四烷基氧基)苯基)己-1，5-二酮。式Ig化合物的一个分类是通式Id的化合物， 其中R1、R2、W、Y、m、n和p具有上述含义。
通式Ie的化合物， 其中p具有上述含义，其部分本身已经是已知的，例如可由J.Boivin等，Tetrahetron Letters33(1992)1285-1288(下面作为″J.Boivin等″引用)、由R.P.Singh等，Journal of Organic Chemistry64(1999)2873-2876(下面作为″R.P.Singh等″引用)或者由EP 0 434297 A2获知，并且例如可以按照其所描述的方法或者按照类似的方法制备。迄今为止还未见将式Ie的化合物作为药物的描述。因此本发明的内容还包括作为药物使用的式Ie化合物。
式I的化合物可以如下制备a)使通式XIa的化合物与三氟甲基三甲基硅烷(＝CF3TMS)反应， 其中A1、A2和R2具有上述含义，R3表示低级烷基和Z1表示键或者氧，或者b)使通式XIb的化合物与乙酸酐衍生物反应，并且如果需要按照方案a)作为中间产物获得的环状En-内酯与三氟甲基三甲基硅烷反应。
其中A1、A2、R2和Z具有上述含义。
按照方案a)，式XIa的酯与CF3TMS的反应可以以本身已知的方式例如按照R.P.Singh等描述的或者与此类似的方法进行。对此可以在碱金属氟化物盐，特别是氟化钙的存在下并且在排除含水湿气下，在对反应条件呈惰性的有机溶剂中使式XIa的化合物与CF3TMS反应。适合的溶剂是极性或者非极性的非质子溶剂例如乙二醇醚如1，2-二甲氧基乙烷(“甘醇二甲醚”)。所产生的中间产物可以随后就地例如通过加入酸或者通过加入氟化物特别是四丁基氟化铵(＝TBAF)而被裂解为所需的式I化合物。用于裂解的适合的酸是质子酸例如盐酸。该反应可以优选在室温(＝室温)下和在保护气环境下进行。
根据方案b)，式XIb的羧酸与乙酸酐衍生物的反应可以以本身已知的方式进行，例如按照J.Boivin等描述的或与之类似的方法进行。对此式XIb的化合物与乙酸酐衍生物例如三氟乙酸酐(＝TFEA)或者乙酸酐优选在非亲核有机碱例如有机胺或者吡啶的存在下在对反应条件呈惰性的有机溶剂中进行反应。适合的溶剂是极性非质子溶剂例如卤代烷优选二氯甲烷。有利地是该反应在保护气环境下和在无含水湿气下进行。该反应温度可以分别根据使用的乙酸酐衍生物在约-20℃至120℃之间。如果使用TFEA，那么反应温度是-20℃至室温，优选是0至5℃。如果使用乙酸酐，那么反应温度是80至120℃，优选是90至110℃。所形成的中间产物可以随后通过加入水优选冰水来水解为所需的式I化合物。如果式XIb的羧酸(其中Z表示羰基)与TFEA的反应能直接制备式I化合物，那么也可以形成中间产物例如式IIb的羧酸的不饱和内酯。这些中间产物可以以本身已知的方式例如根据上述方案a)转化为所需的式I化合物。在制备式If化合物的实施方案中，以上述方案a)中描述的方式类似于式XIa化合物可以使用通式IIa的化合物 其中R1、R2、R3、W、Y、Z1、m、n和p具有上述含义，或者以上述方案b)中描述的方式类似于式XIb化合物可以使用通式IIb的化合物
其中R1、R2、W、Y、Z、m、n和p具有上述含义。
式XIa的酯和式XIb的酸本身是已知的或者可以由专业人员按照本身已知的方法由已知的起始化合物制备。所以例如可以如下制备通式XIc的化合物 其中A1、A2和R2具有上述含义且R4是氢或低级烷基，即使通式XII的化合物贴第10页结构式下 其中A1和R2具有上述含义，与通式V的化合物反应，随后如果需要以本身已知的酯裂解方式再次切离低级烷基R3，X-A2-COOR3V其中A2和R3具有上述含义并且X表示转移基团(Fluchtgruppe)，特别是卤素。式V的溴化物是优选的。该反应可以以本身已知的亲核取代的方式进行。例如可以在对反应条件呈惰性的有机溶剂例如偶极非质子溶剂例如四氢呋喃(＝THF)或者二甲基甲酰胺(＝DMF)中并且在适合的非亲核有机碱优选叔丁醇钾或者氢化钠的存在下进行。通常在约-40至80℃的温度下进行。在该方案的具体实施方式
中，可以如下制备式IIe的化合物，
其中R1、R2、R4、W、Y、m、n和p具有上述含义，即使通式IV的化合物 其中R1、R2、W、Y、m和n具有上述含义，与通式Va的化合物反应，X-(CH2)p-COOR3Va其中R3、p和X具有上述含义，随后如果需要以本身已知的酯裂解方式再次切离低级烷基R3。
式IV、V、Va和XII的化合物本身是已知的或者可以以本身已知的方式由已知的化合物制备。
式XId的化合物例如可以如下制备 其中A1、A2、R2和R4具有上述含义，即使通式XIII的化合物 其中A1和R2具有上述含义，与通式VII的化合物反应，X3OC-A2-COOR301VII其中A2具有上述含义，R301具有上述R3的含义或者与X3一起构成环状酸酐或者也可以表示卤素，特别是氯或溴，且X3具有上述含义，随后如果需要以本身已知的酯裂解的方式再次切离低级烷基R301。该反应可以以本身已知的方式例如在已知的弗瑞德-克来福特-酰化反应的条件下在对反应条件呈惰性的有机溶剂例如卤代烷优选二氯甲烷中和在通过路易斯酸例如三氯化铝催化下进行。式VII的化合物本身是已知的或者可以以本身已知的方式由已知的起始化合物制备。优选的式VII化合物例如是戊二酸酐或者氯化戊二酸一乙基酯。这种情况是专业人员熟知的，即式XIII的化合物由于其取代模式特别适合于作为通过弗瑞德-克来福特-酰化反应制备式XId化合物的起始化合物。式XIII的化合物本身是已知的或者可以以本身已知的方式由已知的起始化合物制备。所以例如可以通过被R2取代的苯甲醛衍生物与适合于引入上述基团A1的鏻盐或者膦酸盐在碱的存在下的维悌希反应和随后中间获得的链烯的氢化来制备式XIII的化合物，其中A1为式R1-W-A3-Y-(CH2)n-的基团或者其中n不是0或者Y表示键。
如果在式XId的化合物(其中A2表示未取代的C1-20-烷基和R4表示低级烷基)引入C1-12-烷基、C1-12-烷基苯基或者C1-12-烷基-羟苯基，那么这以本身已知的方式通过亲核取代反应进行。特别地，上述式XId的化合物通过与非亲核的碱例如氢化钠在对反应条件呈惰性的溶剂例如DMF中的反应而进行脱质子化并且随后与适合于引入C1-12-烷基、C1-12-烷基苯基或者C1-12-烷基-羟苯基的反应剂进行烷基化反应。适合于烷基化反应的反应剂例如是末端卤素、特别是上述基团的末端溴化物。在这种方式下烷基取代通常在式XId化合物的邻近羰基Z的脂族碳原子上进行。
在制备式XId化合物的具体实施方案中，可以如下制备通式IIf的化合物， 其中R1、R2、R4、W、Y、m、n和p具有上述含义，即使通式VI的化合物 其中R1、R2、W、Y、m和n具有上述含义，与通式VIIa的化合物以上述方式反应X3OC-(CH2)p-1-COOR301VIIa其中R301、X3和p具有上述含义，随后如果需要以本身已知的酯裂解的方式再次切离低级烷基R3。
式IIf的化合物可以如下制备，即使通式VIII的化合物 其中R1、R2、W、Y、m、n和p具有上述含义，在伯醇官能团上被氧化，并且如果需要通过该氧化反应形成的羰基进行酯化。该氧化反应以本身已知的将伯醇转化为羧酸的方式进行，例如通过式VIII的化合物与氧化铬(VI)反应进行。
式VIII的化合物例如可以如下制备，即使通式IX的化合物 其中R1、R2、W、Y、m和n具有上述含义，与通式X的化合物反应X1-Mg-(CH2)p-CH2OSGX
其中p具有上述含义，X1表示卤素和SG表示可切离的保护基团，随后以本身已知的方式再次切离保护基团SG。式X的溴化物或碘化物是优选的。该反应以本身已知进行格利雅反应的方式进行。特别地，在每种情况下1当量式IX化合物与2当量式X化合物反应。适合的保护基团SG是已知的，例如由J.A.W.McOmie，″Protective Groups inOrganic Chemistry″，Plenum Press 1973或者由T.W.Green和P.G.Wuts″Protective Groups in Organic Synthesis″，Wiley & Sons1999获知。在每种情况下专业人员可以通过常规方法选择适合的保护基团。
式IX和化合物和式X的化合物本身是已知的或者可以以本身已知的方式由已知的化合物制备。
在一种实施方案中，如下制备式XId的化合物，即使通式XIV的化合物 其中A1和R2具有上述含义，与式V的化合物反应，并且随后如果需要以本身已知的酯裂解方式再次切离低级烷基R3。该反应可以以本身已知的方式在对反应条件呈惰性的有机溶剂例如环状或者开链的二低级烷基醚优选THF中进行。特别地，在具有催化活性的反应剂例如TBAF和氰化三甲基硅烷存在下首先在-100℃至-60℃的温度下将式XIV的醛转化为甲硅烷基化氰醇中间产物，其在通过非亲核碱优选有机碱例如双(三甲基甲硅烷基)氨基化锂或者二异丙基氨基化锂(＝LDA)脱质子化之后和在升温下优选在室温下随后可以与式V化合物反应。式XIV的化合物本身是已知的或者可以以本身已知的方式由已知的起始化合物制备。
在另一方案中，可以如下制备通式XId的化合物，即用适合的氧化剂氧化通式XV的化合物， 其中A1、A2和R2具有上述含义。该氧化反应可以以本身已知的方式在对反应条件呈惰性的有机溶剂例如芳族溶剂特别是甲苯中在-20℃至室温的温度下进行。适合的氧化剂例如是高锰酸钾，优选在相转移催化剂例如Aliquat336的存在下。同样该氧化反应也可以通过臭氧解且随后在氧化剂存在下的处理来进行。
可以如下制备式XV的化合物，即使通式XVII的化合物 其中A1、R2和X1具有上述含义，与通式XVIII的环状酮 其中A2具有上述含义，以本身已知的方式在格利雅反应条件下进行反应，并且将所形成的中间产物通过酸性催化的脱水转化为式XV的化合物。
通式XIe的化合物 其中A1、A2、R2和R4具有上述含义，例如可以如下制备，即在式XId的化合物中以本身已知的方式将羰基Z选择性氢化。该氢化可以在对反应条件呈惰性的有机溶剂例如乙酸乙酯(＝EE)中作为多相催化氢化进行。适合的催化剂例如是多相贵金属催化剂例如在活性炭上的钯。在这种制备式XIa化合物的方案的具体实施方案中可以通过选择氢化适当的式IIf化合物来制备通式IIg的化合物， 其中R1、R2、R4、W、Y、m、n和p具有上述含义。
为了制备式I化合物(其中A1表示式R1-W-A3-Y-(CH2)n-的基团)，如果需要将基团A1以不同的方式引入每种情况下式I化合物的适合的前体化合物中。对此适合的是根据待引入的基团R1-W-A3-Y-(CH2)n-的结构本身已知的反应。
为了制备式I化合物(其中Y表示氧)，可以如下形成式R1-W-A3-Y-(CH2)n-，即式R1-W-A3-的基团以适合于键合的反应性衍生物例如卤素衍生物的形式与适合的式I化合物的前体化合物(其携带基团R2的苯环附加地可以被HO-(CH2)n-取代)键合。在这种情况下，其携带基团R2的苯环附加地可以被HO-(CH2)n-取代的式I化合物的前体化合物本身可以是式I化合物。该键合在成醚意义中例如通过亲核取代反应进行。在上述成醚的有利实施方案中，通式IIc的化合物 其中R1、R2、R4、W、Z、m、n和p具有上述含义，可以如下制备，即使通式IId的化合物 其中R2、R3、Z、n和p具有上述含义，与通式III的化合物反应，R1-W-(CH2)m-XIII其中R1、W、X和m具有上述含义，随后如果需要再次切离低级烷基R3。
为了制备式I化合物，例如可以引入式R1-W-A3-Y-(CH2)n-的基团，即使式R1-W-A3-Y-(CH2)n-的基团，以适合于键合的反应性衍生物例如硼酸衍生物的形式与适合的式I化合物的前体化合物(其携带基团R2的苯环可以被适合的离去基团例如卤素或者三氟甲烷磺酰基取代)通过贵金属优选Pd(O)催化的反应进行键合。这种特别的Pd(O)催化的键合反应本身是已知的，例如以Heck键合、Stille键合或者Suzuki键合的形式。为了进行Pd(O)催化的键合反应，适合的式I前体化合物和式R1-W-A3-Y-(CH2)n-的基团的反应性衍生物是专业人员已知的或者可以通过常规方法获得。其携带基团R2的苯环被卤素取代的式I化合物的前体化合物可以在此本身表示式I化合物。
式XIa和式XIb的化合物可以按照上述制备方法或者类似的制备方法以本身已知的方式来制备。
此外式I的化合物可以类似于WO 99/15129或者EP 0 434 297 A2中描述的方法制备。
式I的化合物可以以本身已知的方式从反应混合物中分离出并纯化。
本发明除含三氟乙酰基团的式I的游离化合物外还包括在三氟乙酰基上被溶剂化的，特别是水化的式I化合物。此外本发明还包括在三氟乙酰基的酮官能团上被在酮官能团释放条件下易于裂解的基团-例如三氟乙酰基-烯醇酯衍生物、烯醇磷酸酯衍生物、环状或开链取代的或未取代的O，O-酮缩醇、O，S-酮缩醇、O，N-酮缩醇或S，N-酮缩醇、环状甘醇酸酯、硫基乙醇酸酯、乙醛酸或者草酸酯-改性的式I化合物的初馏化合物(Vorluferverbindungen)。这些和其它的易于-例如在体内的生理条件下-在酮官能团释放的条件下裂解的基团是专业人员已知的，同样如其常规步骤和其分裂一样，以便获得式I化合物。
本发明的式I化合物适合于抑制脂肪酶，特别地如果需要选择性地抑制大多数哺乳动物特别是人类的胰腺脂肪酶。具有脂肪酶抑制性能的化合物，只要其优选与含脂肪的食物一起送入消化道，就能够从全部摄入的食物脂肪中降低身体实际消化的食物脂肪。以这种方式可以降低哺乳动物特别是人类的脂肪吸收。因此本发明的这组化合物显示出更适合于治疗和/或预防肥胖症以及随之出现的并发症和/或后遗症。在每种情况下采用本发明的化合物可以治疗的肥胖症的并发症或后遗症特别是包括代谢综合症和心血管疾病。术语“代谢综合症”通常概括了复合的疾病病状，其主要包括高血压(特别是动脉高血压)、胰岛素耐受性(特别是II型糖尿病)、脂蛋白异常血症(特别是作为血甘油三酸酯过多伴随低的HDL-胆固醇出现的脂蛋白异常血症)以及导致痛风的高尿酸血。与肥胖症相关的术语“心血管疾病”通常被理解为可导致心力衰竭的冠心病、例如与升高的中风危险而出现的脑血管疾病和末梢的动脉闭塞性疾病。肥胖症的其它并发症和/或后遗症可以是胆囊疾病(例如形成胆结石)、睡眠呼吸暂停综合症、矫形外科并发症(例如骨关节炎)以及社会精神障碍。
式I化合物的抑制脂肪酶性能例如可以通过体外的活性试验来证明。在该试验中，在式I的试验物质的影响下与试验底物棕榈酸对-硝基苯基酯相比确定猪胰腺脂肪酶的脂肪水解活性的抑制。在此测定试验溶液的相对消光的变化，这是通过从棕榈酸对硝基苯基酯中脂肪水解释放对硝基苯酚造成的。给出的是加入试验物质之后保留的脂肪酶的剩余活性(％)，以最初的脂肪水解起始活性计。给定的实施例序号与随后陈述的制备实施例有关。
制备下面提及的试剂1、底物溶液为了制备“溶液A”将45毫克棕榈酸对硝基苯基酯通过超声波溶解在15毫升异丙醇中。为了制备“溶液B”将310毫克脱氧胆酸钠干燥物质和150毫克阿拉伯树胶溶解在135毫升0.05M磷酸钠缓冲液(pH＝8.0)中。在进行试验前5分钟将9毫升“溶液B”与1毫升“溶液A”混合获得“溶液C”，并将温度调节为38℃。
2、胰腺脂肪酶溶液将100毫克FIP-脂肪酶-标准LS7(猪胰腺脂肪酶，36.700FIP-E/g)溶解在50毫升冰冷的1％氯化钠水溶液中，并通过0.2微米喷射过滤器过滤。在根据FIP确定脂肪酶活性之后用1％的氯化钠水溶液将该溶液调节至40 FIP-E/ml的活性。由该胰腺脂肪酶溶液通过用1％氯化钠水溶液稀释来制备用作标准等级的稀释的胰腺脂肪酶溶液，其各自具有10、20和30 FIP-E/ml的活性。
3、抑制剂溶液将具有抑制脂肪酶作用的式I化合物溶解在浓度不同的二甲亚砜(＝DMSO)中，以便使100μl抑制剂溶液中存在2.0和800nmol之间的抑制剂。为了确定空白值使用纯的DMSO。
试验过程将100μl上述制备的一定浓度的抑制剂溶液在光度计(Biochrome4.060)的比色杯交换器中调节温度5分钟。随后在搅拌下加入1毫升上述“溶液C”。通过在搅拌下加入100μl胰腺脂肪酶溶液启动反应。在反应开始2分钟之后记录各试样在405纳米下4分钟的消光。
为了测定脂肪酶活性，在每种情况下除试样测定外还测定标准等级。在此标准试样不包含抑制剂，但是包含不同活性的胰腺脂肪酶溶液(10、20、30和40 FIP-E/ml，见上文)。该标准等级用于测定脂肪酶活性。为了确定标准等级，记录对应于每种情况下测定的消光值(dE/min)所使用的脂肪酶单位。根据该标准等级和测定的各温育配制品的消光值确定每种试样的脂肪酶活性。根据使用的脂肪酶活性可以计算剩余活性并因此计算试验物质的抑制作用。为了测定空白值，将100μl DMSO与1毫升“溶液C”混合并通过加入100μl脂肪酶溶液启动反应。
试验分析由第二和第六分钟之后的消光值的差值(dE)除以测量时间(dt＝4分钟)获得每个配制品的光度计测量值(dE/min)。类似地，测定空白值，并随后从测量值中减去空白值。借助于这种方式计算的dE值可以读出标准等级的剩余活性。
在上述胰腺脂肪酶活性试验中，下述试验物质各自以0.727μM的浓度(＝c)(如果没有其它说明)将脂肪酶活性抑制到下面给出的最初起始活性的一部分。实施例17、28、29、32、39、40、47、48、56、58和59的化合物各自以0.364μM的浓度进行测定。实施例21、35、37、38、49、50、51、54、55和64的化合物各自以0.182μM的浓度进行测定。实施例46、61、62和65的化合物各自以0.091μM的浓度进行测定。给出的实施例序号与下述的制备实施例有关。
实施例1～14、16～23、25～29、31～32、37～41、44～51、54～59和61～62的化合物抑制脂肪酶活性最高达到最初起始活性的60％。
实施例1～4、6、9～10、16～19、21～23、26～28、32、35、37～41、44、45、47、49、51、54、55、57和58的化合物抑制脂肪酶活性最高达到最初起始活性的35％。
实施例4、32、34、37、38、40、41、44、47、51、54、55、57～62和65的化合物抑制脂肪酶活性最高达到最初起始活性的20％。
通式I的化合物可以常规的药物制剂服用。所使用的剂量可以具有个体差异，并且分别根据待治疗的病情和使用的物质的种类而变化。然而，通常活性成分含量是10至500毫克(特别地是50至250毫克活性成分/一次剂量)的药剂形式适合于给人类和较大的哺乳动物施用。
根据本发明这些化合物可以与常规的药物制剂和/或载体材料一起包含在固体或液体药物制剂中。固体制剂的实例是可口服的制剂，例如片剂、糖衣丸、胶囊、粉末或者颗粒。这些制剂除药物学上常规的助剂例如润滑剂或者片剂崩解剂外还包含药物学上常规的无机和/或有机赋形剂，例如滑石、乳糖或淀粉。液体制剂例如该活性成分的悬浮液或者乳化液可以包含常规的稀释剂如水、油和/或悬浮剂例如聚乙二醇等。附加地还可以加入其它助剂，例如防腐剂、矫味剂等。
该活性成分与药物学上的助剂和/或赋形剂以本身已知的方式混合并成形。为了制备固体药物形式，可以使活性成分例如与助剂和/或赋形剂以常规方式混合并以湿法或干法造粒。可以将颗粒或者粉末直接填充在胶囊中，或者以常规方法压制成片剂的芯。
下面描述的用于制备通式I的化合物的制备实施例应该是对本发明的进一步说明，而不应该是对本发明的限制。
实施例15-{4-[(苄氧基)-甲基]-苯氧基}-1，1，1-三氟戊-2-酮A)将100g 4-羟基苄基醇溶解在600ml干燥的DMF中，并与213.2g研磨并与干燥的碳酸钾混合。在隔绝湿气下加入126ml 4-溴丁酸乙酯于所述预配物中。随后将形成的反应混合物在室温下搅拌18小时(＝h)，并在45℃下搅拌4小时。在冷却至室温之后，用甲基叔丁醚(＝MTBE)稀释，并吸滤沉积物。将滤液在减压下浓缩，并将滤渣用由EE和MTBE的1∶1混合物溶解。然后将获得的溶液用冰水、稀释的含水碱液和饱和盐水洗涤。有机相在干燥之后经硫酸钠在真空中蒸发浓缩，并将获得的残余物从300毫升由95％正己烷和5％MTBE的溶剂混合物中再结晶出来。将获得的晶体通过真空过滤从母液中分离出来，并在真空中30℃下干燥。获得总计154.7g 4-[4-(羟基甲基)-苯氧基]-丁酸乙酯，沸点(＝Fp.)＝34-36℃。
B)在保护气环境下，将11.9g前面获得的产物溶解在120ml干燥的四氢呋喃(＝THF)中，并冷却至-30℃。在其中滴加于50ml干燥THF中的5.7g叔丁醇酸钾溶液。在搅拌1小时之后，在该温度下加入于10ml干燥THF中的6.1ml苄基溴溶液。在-30℃下搅拌1小时，使其到达0℃，然后用150ml MTBE稀释。在用硫酸氢钾溶液和水洗涤之后将有机相经硫酸钠干燥，并在减压下蒸发浓缩。将获得的残余物在硅胶上用由4份正己烷和1份EE组成的洗脱液混合物纯化。在真空中将产物级份经蒸发和干燥获得5.8g 4-{4-[(苄氧基)-甲基]-苯氧基}-丁酸乙酯，IR(膜)2937，2859，1733，1612，1513，1247cm-1。
C)在保护气环境下，将5.6g上述获得的产物溶解在25ml事先经活性分子筛干燥的1，2-二甲氧基乙烷(″甘醇二甲醚″)中。在搅拌下，在其中首先加入2.55ml三氟甲基三甲基硅烷，然后快速加入20mg干燥的氟化铯。将形成的反应混合物在室温下搅拌2小时稀释。然后在该溶液中加入5.4g TBAF并在室温下再搅拌2小时。然后将该反应混合物用50毫升MTBE稀释，并用水洗涤。将有机相经硫酸钠干燥，并在减压下蒸发浓缩。将剩余的残余物在200克硅胶上用由正己烷和乙酸乙酯以4∶1组成的洗脱液混合物急骤色谱。在真空中60℃下，将产物级份蒸发和干燥之后获得4.2g标题化合物，其是油状物，IR(膜)3033，2940，2861，1764，1612，1587，1513，1208cm-1；质谱(＝MS)m/z352，261，107，91。
实施例21，1，1-三氟-6-(4-甲氧基苯基)-己-2-酮A)在11.4g戊二酸酐于250ml二氯甲烷的溶液中加入16.3ml茴香醚。在冰的冷却下逐份加入26.7g无水氯化铝。将该红色的反应混合物在0℃下搅拌3小时，随后倾倒在由冰和稀释的盐酸组成的混合物上。将此时形成的白色沉淀物真空下抽吸，用水和一些二氯甲烷洗涤并随后在减压下60℃下干燥。获得13.6g 5-(4-甲氧基苯基)-5-氧基-戊酸，Fp.＝139-142℃。
B)4.4g上述获得的产物溶解在由200ml EE和50ml冰醋酸组成的溶剂混合物中。在加入0.16g钯催化剂(10％，在炭上)之后，在2.5巴氢气压力下和50℃下氢化8小时。在过滤催化剂和用EE彻底冲洗之后，在减压下蒸发浓缩，并将粗产物经硅胶柱过滤以便进一步纯化(洗脱液二氯甲烷/甲醇9∶1)。在真空中蒸发浓缩之后，获得4.2g 5-(4-甲氧基苯基)-戊酸，Fp.＝107-111℃。
C)在保护气环境下，并在冰的冷却下，在8.2ml三氟乙酸酐于10ml干燥的二氯甲烷的溶液中滴加2.0g前面获得的产物于20ml干燥二氯甲烷中的溶液，其中温度不超过5℃。在冷却至0℃之后，滴加7.15ml吡啶。随后将该反应混合物在0℃下搅拌1小时，在室温下搅拌2小时。之后在冷却下缓慢加入80ml冰水，并搅拌30分钟。加入水，并用二氯甲烷萃取含水相。然后用饱和氯化钠溶液洗涤有机相，并经硫酸钠干燥。随后在减压下蒸发浓缩该有机相。将获得的残余物在硅胶上进行急骤色谱(洗脱液首先是正己烷，其连续地被EE代替)。蒸发产物级份获得1.1g标题化合物，其是油状物，IR(膜)2937，2860，1764，1613，1584，1513，1209，827，709cm-1；MS m/z260，191，147，121，91。
实施例35-[4-(苄氧基)苯氧基]-1，1，1-三氟戊-2-酮A)在25g 4-苄氧基苯酚和25.7g研磨并干燥的碳酸钾于125ml干燥DMF的悬浮液中加入27.2ml 4-溴丁酸乙酯。随后将该反应混合物在保护气环境室温下搅拌40小时。滤去固体，并用MTBE冲洗。然后在减压下将滤液浓缩，并将保留的残余物用MTBE溶解。将有机相按顺序用水和盐水冲洗。随后有机相经硫酸钠干燥，并在真空中蒸发浓缩，其中结晶出粗产物。在冰的冷却下通过EE/正己烷再结晶，从而获得35.8g 4-[4-(苄氧基)苯氧基]-丁酸乙酯，Fp.＝51-52℃。
B)在保护气环境下，将24.8g上述获得的产物溶解在115ml干燥的甘醇二甲醚中，并加入13.2ml三氟甲基三甲基硅烷和126mg氟化铯，随后在室温下搅拌2小时。在该反应混合物中加入25g TBAF，并再搅拌3小时。随后用MTBE稀释，并用冰水和盐水洗涤有机相。然后经硫酸钠干燥有机相，并在减压下蒸发浓缩，其中形成结晶的剩余物。将该剩余物在EE/正己烷中再结晶。获得25.6g标题化合物，Fp.＝51-53℃。
实施例46，6，6-三氟-1-(4-甲氧基苯基)己-1，5-二酮A)在保护气环境下，在冰的冷却下，在51.8ml溶解在300ml干燥二氯甲烷的三氟乙酸酐中缓慢地滴加于200ml干燥二氯甲烷中的20.7g 5-(4-甲氧基苯基)-5-氧基-戊酸(其制备方法见实施例2A))，以使其温度介于0至5℃中间。随后，在这种条件下再滴加45.1ml吡啶。然后将该反应混合物在0℃下搅拌1小时，在室温下搅拌2小时。将该反应混合物倾倒在冰上，并用水和饱和盐水先后冲洗有机相。在经硫酸钠干燥之后在真空中蒸发浓缩。获得的剩余物在硅胶上用正己烷(向其加入含量不断升高的EE)进行急骤色谱，获得16.5g 6-(4-甲氧基苯基)-3，4-二氢-2H-吡喃-2-酮，Fp.＝77.4-79.8℃。
B)在氮气环境下，将16.3g上面获得的产物溶解在100毫升干燥的甘醇二甲醚中，随后加入分子筛。在搅拌下30分钟内加入总计12.3毫升三氟甲基三甲基硅烷。在加入一勺尖氟化铯之后在室温下搅拌2小时。然后加入25.18克TBAF-三水合物，并再搅拌30分钟。将该反应混合物用MTBE吸收，并顺序用水和饱和盐水冲洗有机相。分离有机相，经硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。将获得的剩余物用由正己烷/EE(4∶1)(在其中以不断升高的含量加入EE)组成的混合物在硅胶上进行急骤色谱。在产物级份蒸发浓缩之后获得12.2克标题化合物，Fp.＝67.5-68.9℃。
按照上述方法或者类似于的方法也可以制备下面在表1中描述的式I化合物。
表1式I的其它化合物
续表见下页表1续
B＝键，C＝环状Pos.A1＝相对于基团-2-A2-COCF3基团A1的环位置实施例336，6，6-三氟-1-(3-正丁氧基苯基)己-1，5-二酮A)在保护气环境下，将由2.04克3-羟基苯甲醛、9克干燥的碳酸钾、0.2克碘化钾和2毫升正丁基溴组成的混合物在100毫升甲基乙基酮中在回流冷却下在80℃下加热24小时。随后再加入1毫升正丁基溴，并在80℃下再加热5小时。在冷却至室温之后，在射水泵真空(＝WV)中蒸发，将残余物用少量正己烷吸收，并加入5克硅胶。将获得的混合物再次在WV中蒸发。将剩余的残余物载入色谱柱中，并借助于急骤色谱法(静止相硅胶，流动相戊烷/二乙醚5∶1)进行纯化。获得2.5克3-正丁氧基苯甲醛，其是油状物。
B)在湿气隔绝和保护气环境下，将500毫克上面获得的醛溶解在5毫升干燥THF中并加入0.05ml于THF中的TBAF溶液。在该混合物中首先缓慢加入0.5毫升氰化三甲基硅烷，并在1小时之后再次加入0.1毫升氰化三甲基硅烷。然后将该混合物冷却至-80℃，并在该温度下加入4毫升1M双(三甲基甲硅烷基)氨基化锂于THF中的溶液。在室温下，使形成的反应混合物在30分钟内解冻，随后加入0.9毫升4-溴丁酸乙酯以及一刮勺尖碘化钾。在回流冷却下将该反应化合物加热1小时至沸腾，加入10毫升1M TBAF溶液，并在室温下静置1小时。随后在WV中蒸发溶剂，将剩余的残余物加入MTBE中，并用水洗涤有机相。分离出有机相，经硫酸钠干燥并在WV中蒸发。将剩余的残余物借助于急骤色谱法(静止相硅胶；流动相正戊烷/乙醚5∶1v/v)纯化。获得320毫克5-(3-正丁氧基苯基)-5-氧基-戊酸乙酯，其无需特性分析便可直接用于随后的反应中。
C)将315.6毫克上述获得的乙酯溶解在10毫升含水乙醇中，并加入560毫克固体KOH。将形成的反应化合物在回流冷却下加热2小时至沸腾，随后将其体积在WV中蒸发至一半。在冷却之后，在剩余的残余物中加入15毫升含水的1N盐酸，并用二乙醚萃取含水相三次。将合并的乙醚相经硫酸镁干燥，并在WV中蒸发。在剩余的残渣在油泵真空中干燥(＝V)之后，获得249.8毫克5-(3-正丁氧基苯基)-5-氧基-戊酸，其是无定形固体，其无需特性分析便可直接用于随后的反应中。
D)以上述实施例4A)中描述的方式使240毫克上面获得的酸与5毫升三氟乙酸酐反应。获得121毫克6-(3-正丁氧基苯基)-3，4-二氢-2H-吡喃-2-酮。
E)以上述实施例4B)中描述的方式使1.2克上述获得的吡喃酮与0.75毫升三氟甲基三甲基硅烷和1.54克TBAF-三水合物反应。获得0.8克标题化合物，其是油状物，IR(膜)2961，1764，1687cm-1。
实施例346，6，6-三氟-1-(3-苄氧基苯基)己-1，5-二酮A)在隔绝湿气和保护气环境下，在1.5克菱镁矿和50毫升干燥的二乙醚中缓慢地滴加2毫升3-溴茴香醚。在加入碘晶体之后，再以这种方式加入7.62毫升溴茴香醚，以保持略微沸腾。随后将该反应混合物在回流冷却下再加热2小时至沸腾。在保持沸腾下，加入5.0克环戊酮，并在该温度下再反应30分钟。然后在室温下静置过夜。将该反应混合物首先用冰冷却，然后加入50克冰和32毫升冷的含水的2.5M硫酸。分离含水相，并用二乙醚萃取2次，每次50毫升。将合并的有机相经硫酸钠干燥，并在WV中蒸发。将剩余的残余物与12.5毫升含水的2.5M硫酸一起在回流冷却下加热2小时。在冷却至室温之后，再用二乙醚萃取3次，每次用量20毫升，并将合并的有机相经硫酸钠干燥。在WV中蒸除过剩的溶剂并将剩余的残渣借助于急骤色谱法(静止相硅胶，流动相正庚烷)纯化，获得5.0克1-环戊-1-烯-1-基-3-甲氧基苯，其是浅棕色油状物，其无需特性分析便可直接用于随后的反应中。
B)将5.2克上述获得的环戊烯衍生物与9.32克预干燥的氯化吡啶鎓在220℃下搅拌3小时。在冷却至室温之后，在该反应混合物中加入50毫升1N的毫升盐酸。加入25毫升饱和的食盐溶液，并将含水相用MTBE萃取3次，每次用量50毫升。将合并的有机相经硫酸钠干燥，并在WV中蒸发。获得4.75克弱浅棕色3-环戊-1-烯-1-基-苯酚，其无需特性分析便可直接用于随后的反应中。
C)将1.0克上述获得的环戊烯衍生物、0.76毫升苄基溴、1.34克干燥的碳酸钾和1.24克碘化钾在25毫升丙酮中回流冷却下加热5小时至沸腾。在冷却至室温之后，加入100毫升水，并将含水相用MTBE萃取3次。将合并的有机相顺序用0.5N含水苛性钠溶液、水和饱和的盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并在WV中蒸发。将剩余的残渣在V中干燥之后，获得1.48克1-(苄氧基)-3-环戊-1-烯-1-基-苯。
D)在保护气环境下，0℃下在1.0克上述获得的苄氧基环戊烯基衍生物于5毫升甲苯的溶液中滴加3.5克高锰酸钾、445毫克Aliquat336、30毫升甲苯和35毫升水的混合物。在30分钟搅拌之后，在该混合物中先后加入1.3克亚硫酸氢钠和15毫升6N含水盐酸。用EE萃取3次，每次用量50ml，将合并的有机相用2N含水盐水洗涤2次，每次用量50毫升，随后用水洗涤1次，并经硫酸钠干燥。将干燥的有机相在WV中蒸发，并将剩余的残渣借助于急骤色谱法(静止相硅胶，流动相正庚烷/乙酸乙酯3∶1 v/v)纯化。在蒸发产物级份并在V中干燥之后获得536毫克5-(3-苄氧基苯基)-5-氧基-戊酸，其是白色固体。
E)以上述实施例4A)中描述的方式使1.9克上面获得的酸与5.4毫升三氟乙酸酐反应。获得1.79克6-(3-苄氧基苯基)-3，4-二氢-2H-吡喃-2-酮，其是棕色油状物，其无需进一步纯化或者特性分析便可直接用于随后的反应中。
F)以上述实施例4B)中描述的方式使1.0克上述获得的吡喃酮与0.53毫升三氟甲基三甲基硅烷、10毫克氟化铯和1.13克TBAF-三水合物反应。获得302毫克标题化合物，其是固体，Fp.＝75.3-80.3℃。
实施例356，6，6-三氟-1-[4-甲氧基-3-(4-苯基丁基)苯基]己-1，5-二酮A)在保护气环境下，将4.6克叔丁酸钾溶解在165毫升DMF中。在冰的冷却下，在该混合物中加入17.4克溴化(3-苯基丙基)-三苯基鏻，并搅拌30分钟。随后滴加4.44毫升2-甲氧基苯甲醛于30毫升DMF中的溶液，并在冰的冷却下将该反应混合物搅拌30分钟，随后在室温下再搅拌12小时。在WV中蒸发过剩的DMF，将剩余的残渣加入MTBE中，并先后用水和饱和盐水洗涤有机相。将该有机相经硫酸钠干燥并在WV中蒸发。借助于急骤色谱法(静止相硅胶，流动相正己烷/乙酸乙酯7∶3 v/v)纯化剩余的残余物，获得3.5克1-甲氧基-2-(4-苯基丁-1-烯基)苯。
B)将3.5克上面获得的茴香醚衍生物溶解在100毫升EE中，加入0.9克10％于炭上的钯，随后在4.4巴的氢气压力下氢化6小时。在过滤催化剂之后，在WV中蒸发溶剂，并借助于急骤色谱法(静止相硅胶，流动相正己烷/EE 8∶2 v/v)纯化剩余的残渣。在蒸发浓缩产物级份和在V中干燥之后，获得3.2克1-甲氧基-2-(4-苯基丁基)苯。
C)以上述实施例2A)中描述的方式，使3.2克上面获得的甲氧基苯基丁基苯衍生物与1.6克戊二酸酐和3.5克无水三氯化钠反应。获得2.7克5-[4-甲氧基-3-(4-苯基丁基)苯基]-5-氧基-戊酸。
D)以上述实施例4A)中描述的方式，使2.7克上述获得的戊酸衍生物与4.2毫升三氟乙酸酐反应。获得1.4克5-[4-甲氧基-3-(4-苯基丁基)苯基]-3，4-二氢-2H-吡喃-2-酮。
E)以上述实施例4B)中描述的方式，使1.4克上述获得的吡喃酮与0.69毫升三氟甲基三甲基硅烷和1.3克TBAF三水合物反应。获得1.3克标题化合物，IR(膜)2934，1763，1676cm-1。
实施例376，6，6-三氟-1-[4-(1-萘基)苯基]己-1，5-二酮在保护气环境下，将1.0克1-萘硼酸、1.0克碳酸钾和0.06克四(三苯基膦)-钯(O)一起加入90毫升甲苯中。在该混合物中滴加1.0克1-(4-溴苯基)-6，6，6-三氟己-1，5-二酮于10毫升甲苯中的溶液，并在90℃下搅拌3天。冷却至室温，滴加13毫升饱和的碳酸氢钠水溶液，并分离相。将有机相先后用水、含水硫酸氢钾溶液、水和饱和盐水洗涤。将有机相经硫酸钠干燥，并在WV中蒸发溶剂。借助于急骤色谱法(静止相硅胶，流动相正己烷/EE 3∶2v/v)，随后将纯化的产物级份用EE/正己烷(2∶3)再结晶，获得0.75克标题化合物，Fp.＝79.7-82.5℃。
实施例386，6，6-三氟-1-(4-甲氧基苯基)-2-(4-苯氧基丁基)己-1，5-二酮A)将25毫升氯化戊二酸一乙酯溶解在250毫升干燥的二氯甲烷中。在冰的冷却下首先滴加26毫升茴香醚，然后逐份以这种方式加入42.4克三氯化铝，使反应温度不超过10℃。将着红色的溶液在0℃下搅拌3小时，然后加入倾倒在加入冰的稀释的含水盐酸上。分离有机相，依序用水和饱和盐水洗涤，并经硫酸钠干燥。在WV中蒸发有机相，并将剩余的残余物从MTBE中再结晶出来。获得38.8克5-(4-甲氧基苯基)-5-氧基-戊酸乙酯，Fp.＝56.6-58.1℃。
B)在保护气环境下，将4.0克上述获得的戊酸酯溶解在100毫升干燥的DMF中。在冰的冷却下在其中加入0.7克氢化钠(60％)，并在0℃下再搅拌30分钟。在0至5℃下，在这种混合物中滴加4.2克4-苯氧基-1-溴丁烷于40毫升干燥的DMF中的溶液。随后将反应混合物在0℃下搅拌1小时，在室温下搅拌1小时，随后在50℃下搅拌2小时。在冷却至室温之后，再静置16小时，之后将该反应混合物倾倒在与冰混合的饱和硫酸氢钾水溶液中，并将含水相用EE萃取2次，每次用量70毫升。将合并的有机相依序用水和用饱和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在WV中蒸发。将剩余的歼余物借助于急骤色谱法(静止相硅胶；流动相正己烷，其逐步地被EE代替)纯化。将合并的产物级份在WV中蒸发，并在球形管上在250℃和2毫巴下蒸馏。获得3.0克4-(4-甲氧基苯基)-8-苯氧基辛酸乙酯。
C)将3.0克上面获得的甲氧基苯基苯氧基辛酸乙酯溶解在20毫升甲醇中，并加入8.5克固体KOH于30毫升水中的溶液。将该反应混合物在室温下搅拌16小时，随后用100毫升MTBE进行萃取。将含水相用稀释的含水盐酸酸化，并用MTBE萃取3次，每次用量70毫升。随后将有机相依序用水和饱和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在WV中蒸发。将剩余的残渣借助于急骤色谱法(静止相硅胶，流动相首先是正己烷/EE 4∶1，其逐步被纯的EE代替)纯化。干燥产物级份获得1.8克4-(4-甲氧基苯甲酰基)-8-苯氧基辛酸。
D)以上述实施例4A)中描述的方式使1.6克上述获得的甲氧基苯甲酰基苯氧基辛酸衍生物与0.66毫升三氟乙酸酐反应。获得1.2克6-(4-甲氧基苯基)-5-(4-苯氧基丁基)-3，4-二氢-2H-吡喃-2-酮，其是油状物，IR(膜)2937，1764，1586cm-1。
E)以上述实施例4B)中描述的方式使1.5克上述获得的吡喃酮与0.66毫升三氟甲基三甲基硅烷和1.34克TBAF-三水合物反应。获得1.5克标题化合物，IR(膜)2941，1763，1670cm-1。
按照上述方法或者类似的方法也可以制备下面的表2中描述的式I化合物。
表2式I的其它化合物
续表见下页表2续
B＝键，C＝环状，Pos.A1＝相对于基团-2-A2-COCF3基团A1的环位置实施例I含6，6，6-三氟-1-(4-甲氧基苯基)-己-1，5-二酮的胶囊以每个胶囊具有下面的组成来制备胶囊6，6，6-三氟-1-(4-甲氧基苯基)-己-1，5-二酮20毫克玉米淀粉 60毫克乳糖 300毫克乙酸乙酯 q.s.
将活性成分、玉米淀粉和乳糖在乙酸乙酯的帮助下加工成匀质的浆体状混合物。将该浆体破碎，并将形成的颗粒放置在适合的钢板上，并在45℃下干燥以除去溶剂。将干燥的颗粒通过破碎机输送，并在混合机中与下面的其它助剂混合滑石5毫克硬脂酸镁5毫克玉米淀粉9毫克然后填充在400毫克规格的胶囊(＝胶囊尺寸0)中。
权利要求
1.通式I的化合物以及通式I的化合物的溶剂化物和/或水合物和这些化合物的混合物在制备治疗和/或预防肥胖症以及其并发症和/或后遗症的药物组合物中的应用， 其中A1表示式R1-W-A3-Y-(CH2)n-的基团，其中R1表示氢，低级烷基，C3-7-环烷基，苯基-C0-4-烷基，其苯环上是未取代的或者被低级亚烷基二氧基取代或者被低级烷基、低级烷氧基、卤素或全氟低级烷基取代一次至二次，或者萘基W表示键或者氧，A3表示键或者C1-20-亚烷基，其是未取代的或者被苯基、萘基、低级烷基或者C5-7环烷基取代一至二次，Y表示键或者氧，和n表示0至3的整数，以及R2表示氢、低级烷基、低级烷氧基或卤素，或者A1和R2与键合在其上的碳原子一起构成C5-7-环烷基，其sp3-杂化的碳原子未替代或可以被氧替代1至2次，Z表示键、氧或者羰基，以及A2表示C1-20-亚烷基，其是未取代的或者被C1-12-烷基、C1-12-烷基-苯基或C1-12-烷基-羟苯基取代一次的。
2.根据权利要求1的通式If化合物的应用， 其中R1表示氢，低级烷基C3-7-环烷基，苯基-C0-4-烷基，其苯环上是未取代的或者被低级亚烷基二氧基取代或者被低级烷基、低级烷氧基、卤素或全氟低级烷基取代一次至二次，或者萘基R2表示氢、低级烷基、低级烷氧基或卤素，W表示键或者氧，Y表示键或者氧，Z表示键、氧或者羰基，m表示0至10的整数，n表示0至3的整数，和p表示1至20的整数。
3.权利要求1的通式I化合物的应用，其中肥胖症的并发症和/或后遗症选自代谢综合症和心血管疾病，代谢综合症特别地包括高血压、胰岛素耐受性、脂蛋白异常血症以及高尿酸血，心血管疾病特别地包括冠心病、脑血管疾病和末梢的动脉闭塞性疾病。
4.权利要求1的通式I化合物的应用，其中R2表示氢或卤素。
5.权利要求1的通式I化合物的应用，其中基团A1在基团“-Z-A2-C(O)-CF3”对位上。
6.权利要求1的通式I化合物作为胰腺脂肪酶的抑制剂应用。
7.式a的结构作为具有抑制胰腺脂肪酶活性的化合物的化学结构式的组成部分的应用，
8.式b的结构作为具有抑制胰腺脂肪酶活性的化合物的化学结构式的组成部分的应用，
9.通式Ia的化合物 其中R1表示氢，低级烷基C3-7-环烷基，苯基-C0-4-烷基，其苯环上是未取代的或者被低级亚烷基二氧基取代或者被低级烷基、低级烷氧基、卤素或全氟低级烷基取代一次至二次，或者萘基R2表示氢、低级烷基、低级烷氧基或卤素，W表示键或者氧，Y表示键或者氧，m表示0至10的整数，n表示0至3的整数，和p表示1至20的整数。
10.权利要求9的通式Ia化合物，其选自5-[4-(苄氧基甲基)-苯氧基]-1，1，1-三氟戊-2-酮；5-[4-(苄氧基)-苯氧基]-1，1，1-三氟戊-2-酮；1，1，1-三氟-12-苯氧基-十二烷-2-酮和1，1，1-三氟-5-[4-(3-苯基丙氧基)-苯氧基]-戊-2-酮。
11.通式Ib的化合物 其中R101表示低级烷基C3-7-环烷基，苯基-C0-4-烷基，其苯环上是未取代的或者被低级亚烷基二氧基取代或者被低级烷基、低级烷氧基、卤素或全氟低级烷基取代一次至二次，或者萘基R2表示氢、低级烷基、低级烷氧基或卤素，W表示键或者氧，Y表示键或者氧，m表示0至10的整数，n表示0至3的整数，和p表示1至20的整数。
12.权利要求11的式Ib的化合物，其选自6-(4-甲氧基苯基)-1，1，1-三氟己-2-酮和5-(4-甲氧基苯基)-1，1，1-三氟戊-2-酮。
13.通式Ic的化合物 其中p1表示6至20的整数。
14.权利要求13的式Ic化合物，其中p1是7至20的整数。
15.权利要求13的式Ic化合物，其选自1，1，1-三氟-9-苯基-壬-2-酮、1，1，1-三氟-11-苯基-十一烷-2-酮和1，1，1-三氟-8-苯基-辛-2-酮。
16.通式Ig的化合物以及其溶剂化物或水合物 其中A1表示式R1-W-A3-Y-(CH2)n-的基团，其中R1表示氢，低级烷基C3-7-环烷基，苯基-C0-4-烷基，其苯环上是未取代的或者被低级亚烷基二氧基取代或者被低级烷基、低级烷氧基、卤素或全氟低级烷基取代一次至二次，或者萘基W表示键或者氧，A3表示键或者C1-20-亚烷基，其是未取代的或者被苯基、萘基、低级烷基或者C5-7-环烷基取代一至二次，Y表示键或者氧，和n表示0至3的整数，以及R2表示氢、低级烷基、低级烷氧基或卤素，或者A1和R2与键合在其上的碳原子一起构成C5-7-环烷基，其sp3-杂化的碳原子未替代或可以被氧替代1至2次，A2表示C1-20-亚烷基，其是未取代的或者被C1-12-烷基、C1-12-烷基-苯基或C1-12-烷基-羟苯基取代一次。
17.权利要求16的式Ig化合物，其中A2是未取代的或取代的正亚丙基。
18.权利要求16的式Ig化合物，其选自6，6，6-三氟-1-(4-甲氧基苯基)己-1，5-二酮；6，6，6-三氟-1-(4-(4-苯氧基丁氧基)苯基)己-1，5-二酮；6，6，6-三氟-1-(4-(3-苯基丙氧基)苯基)己-1，5-二酮；1-(4-溴苯基)-6，6，6-三氟己-1，5-二酮；6，6，6-三氟-1-(4-(1-萘基)苯基)己-1，5-二酮；6，6，6-三氟-1-(5，6，7，8-四氢萘-2-基)己-1，5-二酮；6，6，6-三氟-1-(4-(4-甲氧基-1-萘基)苯基)己-1，5-二酮；6，6，6-三氟-1-(4-(2-萘基)苯基)己-1，5-二酮；6，6，6-三氟-1-(4-(十六烷基氧基)苯基)己-1，5-二酮和6，6，6-三氟-1-(4-(十四烷基氧基)苯基)己-1，5-二酮。
19.权利要求16的通式Id的化合物， 其中R1表示氢低级烷基C3-7-环烷基，苯基-C0-4-烷基，其苯环上是未取代的或者被低级亚烷基二氧基取代或者被低级烷基、低级烷氧基、卤素或全氟低级烷基取代一次至二次，或者萘基R2表示氢、低级烷基、低级烷氧基或卤素，W表示键或者氧，Y表示键或者氧，m表示0至10的整数，n表示0至3的整数，和p表示1至20的整数。
20.用作药物的通式Ie的化合物， 其中p是1至20的整数。
21.权利要求20的用作药物的式Ie化合物，其选自1，1，1-三氟-7-苯基-庚-2-酮和1，1，1-三氟-8-苯基-辛-2-酮。
22.通式I的化合物的制备方法， 其中A1表示式R1-W-A3-Y-(CH2)n-的基团，其中R1表示氢，低级烷基C3-7-环烷基，苯基-C0-4-烷基，其苯环上是未取代的或者被低级亚烷基二氧基取代或者被低级烷基、低级烷氧基、卤素或全氟低级烷基取代一次至二次，或者萘基W表示键或者氧，A3表示键或者C1-20-亚烷基，其是未取代的或者被苯基、萘基、C1-4-烷基或者C5-7-环烷基取代一至二次，Y表示键或者氧，和n表示0至3的整数，以及R2表示氢、低级烷基、低级烷氧基或卤素，或者A1和R2与键合在其上的碳原子一起构成C5-7-环烷基，其sp3-杂化的碳原子未替代或可以被氧替代1至2次，Z表示键、氧或羰基，以及A2表示C1-20-亚烷基，其是未取代的或者被C1-12-烷基、C1-12-烷基-苯基或C1-12-烷基-羟苯基取代一次。其特征在于，a)使通式XIa的化合物与三氟甲基三甲基硅烷反应， 其中A1、A2和R2具有上述含义，R3表示低级烷基和Z1表示键或者氧，或者b)使通式XIb的化合物与乙酸酐衍生物反应，并且如果需要按照方案a)使作为中间产物获得的环状En-内酯与三氟甲基三甲基硅烷反应， 其中A1、A2、R2和Z具有上述含义。
全文摘要
本发明涉及新的和已知的具有抑制脂肪酶活性的通式I化合物用于治疗和/或预防肥胖症以及随之出现的并发症和/或后遗症的应用，其中A
文档编号A61K31/085GK1596106SQ02814295
公开日2005年3月16日 申请日期2002年7月12日 优先权日2001年7月18日
发明者J·安特尔, H·瓦尔德克, A·波特霍夫, S·伊默尔, P-C·格雷戈里 申请人:索尔瓦药物有限公司