专利名称：作为单酰甘油脂肪酶抑制剂的氮杂环丁烷基二酰胺的制作方法
作为单酰甘油脂肪酶抑制剂的氮杂环丁烷基二酰胺相关申请的交叉引用本专利申请要求各自于2009年4月22日提交的美国临时专利申请号61/171658 和61/171649的优先权，由此将所述文献全文以引用方式并入。关于联邦资助的研究或开发的声明下文所述的本发明的研究或开发不是联邦资助的。
背景技术：
大麻(Cannabis sativa)已用于治疗疼痛多年。Δ9-四氢大麻酚是源自大麻的主要活性成分且为大麻素受体的激动剂(Pertwee，Brit J Pharmacol，2008，153，199-215)。 已克隆了两种大麻素G蛋白偶联受体，S卩1型大麻素受体(CB1 Matsuda等人，Nature，1990， 346，561-4)和 2 型大麻素受体(CB2 Munro 等人，Nature，1993，365，61-5)。CB1 在脑区如下丘脑和伏隔核中中枢表达，以及在肝脏、胃肠道、胰腺、脂肪组织和骨骼肌中外周表达(Di Marzo等人，Curr Opin Lipidol，2007，18，129-140)。CB2主要在免疫细胞，如单核细胞中表达(Pacher 等人，Amer J Physiol，2008，294，Hl 133-H1134)，并在某些情况下在脑(Benito 等人，Brit J Pharmacol，2008，153,277-285)、骨骼肌(Cavuoto 等人，Biochem Biophys Res Commun，2007，364，105-110)和心肌(Hajrasouliha等人，Eur J Pharmacol, 2008, 579, 246-252)中表达。使用合成的激动剂获得的大量药理学、解剖学和电生理学数据表明，CB1/ CB2参与的增强的大麻素信号传导在急性伤害感受测试中促进了痛觉缺失并且在慢性神经性疼痛和炎性疼痛模型中抑制了痛觉过敏(Cravatt等人，J Neurobiol，2004，61，149-60 ； Guindon 等人，Brit J Pharmacol，2008，153，391-334)。有大量文献证明了合成的大麻素受体激动剂的功效。此外，使用大麻素受体拮抗剂和基因敲除小鼠的研究也已经表明内源性大麻素系统是一种重要的伤害感受调节剂。 花生四烯酸乙醇胺(AEA) (Devane等人，Science，1992，258，1946-9)和2-花生四烯酰甘 _ (2-AG) (Mechoulam ^A, Biochem Pharmacol, 1995,50,83-90 ；Sugiura ^A, Biochem Biophys Res Commun, 1995, 215,89-97)是两种主要的内源性大麻素。AEA被脂肪酸酰胺水解酶(FAAH)水解，2-AG被单酰甘油脂肪酶(MGL)水解(Piomelli，Nat Rev Neurosci，2003， 4，873-884)。FAAH的基因缺失提高了内源性AEA水平并在急性炎性痛模型中引起了 CB1依赖性痛觉缺失(Lichtman等人，Pain, 2004，109，319-27)，从而表明内源性大麻素系统天然具有抑制疼痛的功能(Cravatt等人，J Neurobiol，2004，61，149-60)。与使用FAAH基因敲除小鼠时出现的内源性大麻素水平组成性提高不同，使用具体的FAAH抑制剂只会暂时提高AEA水平并产生体内抗伤害感受(Kathuria等人，Nat Med，2003，9，76-81)。有关内源性大麻素介导的抗伤害感受论调经此得到进一步证实在外周产生伤害性刺激后在导水管周围灰质中形成了 AEA(Walker 等人，Proc Natl Cad Sci USA，1999，96，12198-203)以及相反地，在脊髓中反义RNA介导CB1抑制后诱发了痛觉过敏(Dogrul等人，Pain，2002，100， 203-9)。对于2-AG，在甩尾测定法(Mechoulam 等人，Biochem Pharmacol，1995，50，83-90)和热板测定法(Lichtman等人，J Pharmacol Exp Ther, 2002, 302, 73-9)中证实静脉内递送2-AG产生了痛觉缺失。相反，在热板测定法中证实单独给予2-AG不会产生痛觉缺失，但与其他2-单酰甘油(即，2-亚油酸甘油酯和2-棕榈酸甘油酯)联合时，达到了显著的痛觉缺失，该现象称为“伙伴效应(entourage effect)”(Ben-Shabat 等人，Eur J Pharmacol, 1998，353，23-31)。这些“伙伴” 2-单酰甘油是内源脂质，它们与2-AG 一起释放并增强内源性大麻素信号传导，这部分地通过抑制2-AG降解，最可能通过竞争MGL上的活性位点来实现。这表明合成的MGL抑制剂将具有类似的效应。的确，相对较弱的合成的MGL抑制剂 URB602在急性炎症鼠模型中表现出抗伤害感受作用(Comelli等人，Brit J Pharmacol, 2007，152,787-794)。虽然使用合成大麻素激动剂已确实证明增强的大麻素信号传导产生痛觉缺失和抗炎效果，但将这些有益的效应与这些化合物不期望的副作用分开仍旧是困难的。一种备选方法是通过提高中枢神经系统(CNS)和胃肠道中2-AG (最高丰度的内源性大麻素)的水平来增强内源性大麻素系统的信号传导，这可通过抑制MGL来实现。因此，MGL抑制剂可潜在地用于治疗疼痛、炎症和中枢神经系统障碍(Di Marzo等人，Curr Pharm Des,2000,6, 1361-80 Jhaveri 等人，Brit J Pharmacol，2007，152，624-632 ；McCarberg Bill 等人，Amer J Ther, 2007,14,475-83)以及青光眼和由眼内压升高造成的疾病状态(Njie, Ya Fatou ； He, Fang ；Qiao,Zhuanhong ；Song,Zhao-Hui, Exp. Eye Res. ,2008,87(2) 106-14)。
发明内容
本发明涉及式(I)化合物及其对映体、非对映体、溶剂化物和可药用盐
权利要求
1. 一种式(I)化合物及其对映体、非对映体和可药用盐，
2.根据权利要求1所述的化合物，其中组a)为i)取代的C6_1(l芳基， )三氟甲基；或iii)杂芳基，所述杂芳基选自噻吩基、呋喃基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、吡咯基、吡啶基和[1，2，3]噻二唑基；其中C6,芳基被一至两个取代基取代；并且所述杂芳基任选被一至两个取代基取代； 所述取代基独立地选自氟代基、氯代基、溴代基和三氟甲基。
3.根据权利要求2所述的化合物，其中组a)为i)取代的C6_1(l芳基， )三氟甲基；或iii)杂芳基，所述杂芳基选自噻吩基、呋喃基、噻唑基、异噻唑基、嗯唑基和吡咯基；其中C6,芳基被一至两个取代基取代；并且所述杂芳基任选被一至两个取代基取代； 所述取代基独立地选自氟代基、氯代基、溴代基和三氟甲基。
4.根据权利要求3所述的化合物，其中组a)为i)取代的C6_1(l芳基，或ii)杂芳基，所述杂芳基选自噻吩基、呋喃基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基和吡咯基； 其中C6,芳基被一至两个取代基取代；并且所述杂芳基任选被一至两个取代基取代；所述取代基独立地选自氟代基、氯代基、溴代基和三氟甲基。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中组b)为i)C6-10 芳基；ii)杂芳基，所述杂芳基选自噻唑基、吡啶基、吲哚基、吡咯基、苯并嗯唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吡咯并[2，3-b]吡啶基、噻吩并[2，3-b]吡啶基、喹啉基、噻吩基和苯并咪唑基；iii)经由碳原子连接的苯并稠合的杂环基，并且当所述杂环基部分含有氮原子时，所述氮原子任选被一个取代基取代，所述取代基选自C3_7环烷基羰基；C3_7环烷基磺酰基；苯基；苯基羰基；噻吩基羰基；吡咯基羰基；苯基磺酰基；苯基(CV4)烷基；(C1^4烷基)氨基羰基；Cp6烷基羰基；Cp6烷基羰基-CV4烷基；Cp6烷基磺酰基；嘧啶基和吡啶基；其中C3_7环烷基羰基、苯基、苯基羰基、苯基(Cy)烷基和苯基磺酰基任选被三氟甲基或一至两个氟取代基取代；并且其中苯并稠合的杂环基任选在碳原子处被氧代基取代，并且任选独立地被一至两个额外的取代基取代，所述取代基选自苯基、溴代基和Cy烷基；其中苯基和噻吩基各自任选被三氟甲基取代基取代；iv)苯并氧硫杂环己二烯基； ν)芴-9-酮-2-基；vi)1-氯-萘并[2，Ι-b]噻吩-2-基；vii)咕吨-9-酮-3-基；viii)9-甲基-9H-咔唑_3_基;ix)6，7，8，9-四氢-5H-咔唑-3-基；或χ) 4-(3-氯-苯基)-3a，4，5，9b-四氢_3H_环戊二烯并[c]喹啉-8-基；其中组b)中的C6,芳基和杂芳基任选独立地被一至三个取代基取代，所述取代基选自ι)。烧基；ii)C2_4烯基；iii)任选被一至两个氟取代基取代的C3_6环烷基；iv)Ci_4烷氧基；ν) 2-甲氧基-乙氧基；vi)Cp4烷硫基；vii)三氟甲基；viii)2，2，2-三氟乙基；ix)2，2-二氟乙基；x)3，3，3-三氟丙基；xi)三氟甲氧基；xii)2，2，2-三氟乙氧基-甲基；xiii)2，2，2-三氟乙氧基；xiv)三氟甲硫基；xv)二 (Ch烷基)氨基磺酰基；xvi)氯代基；xvii)#1 ；xviii)氟代基；xix)溴代基；χχ)碘代基；xxi)NRaRb，其中Ra为氢或CV6烷基；并且Rb为Cp6烷基、苯基、C3_8环烷基、C3_8环烷基羰基、C3_8环烷基(C"烷基)、任选被一至三个氟取代基取代的CV6烷基羰基、Cy烷氧基羰基、C6_10芳基(C^2)烧基、苯基幾基或苯基(C^2)烧基幾基；其中Rb中的C3_8环烷基、C3_8环烷基羰基、C6_1(l芳基(Ci_2)烷基的C6_1(l芳基、苯基羰基和苯基任选被一至两个取代基取代，所述取代基选自CV4烷基、三氟甲基、氯代基或氟代基；或Ra和Rb与它们连接的氮原子合在一起形成5至8元杂环基环，所述杂环基环任选被一至两个取代基取代，所述取代基选自一至两个氟取代基和C"烷基；并且任选含有一个额外的杂原子以形成哌嗪基；并且其中所述杂环基环任选是苯并稠合的；并且所述杂环基环在所述环含有的氮原子处任选被Cp6烷氧基羰基取代；xxii)(1-R2)-吡咯烷-3-基氧基；其中R2为吡咯烷-1-基磺酰基、二甲基氨基羰基、二甲基氨基磺酰基、吡咯烷-1-基羰基、苯基羰基、C3_7环烷基羰基、Ci_4烷基羰基、吗啉-4-基羰基或Cy烷氧基羰基；xxiii)通过碳原子键合的5至8元杂环基，其中当所述杂环基含有氮原子时，所述氮原子任选被Cy烷氧基羰基或Cy烷基羰基取代；xxiv)吡啶基氧基，所述吡啶基氧基任选独立地被一至两个取代基取代，所述取代基选自C"烷氧基、溴代基、三氟甲基、氯代基和氟代基；xv)苯基磺酰基，所述苯基磺酰基任选被Cy烷基、三氟甲基或一至两个氯取代基取代；xxv)苯氧基，所述苯氧基任选被一至两个取代基取代，所述取代基选自C"烷基、三氟甲基和氯代基；xxvi)苯硫基，所述苯硫基任选被Cy烷基、三氟甲基或一至两个氯取代基取代；以及xxvii)2，2，6，6-四甲基_3，6-二氢-2H-吡喃-4-基；前提条件是C6_1(l芳基或杂芳基上不超过一个取代基为C3_6环烷基；杂环基氧基；吡啶基氧基；NRaRb ； (1-R2)-吡咯烷-3-基氧基；苯基羰基；苯基磺酰基；苯氧基；苯硫基；或C3_8 环烷基氧基。
6.根据权利要求5所述的化合物，其中组b)为i)C6-10 芳基；ii)杂芳基，所述杂芳基选自吡啶基、吲哚基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、批咯并[2，3-b]吡啶基、噻吩并[2，3-b]吡啶基、喹啉基、噻吩基和苯并咪唑基；iii)经由碳原子连接的苯并稠合的杂环基，并且当所述杂环基部分含有氮原子时，所述氮原子任选被一个取代基取代，所述取代基选自C3_7环烷基羰基；C3_7环烷基磺酰基；苯基；苯基羰基；噻吩基羰基；吡咯基羰基；苯基磺酰基；苯基(CV4)烷基；(C1^4烷基)氨基羰基；Cp6烷基羰基；Cp6烷基羰基-CV4烷基；Cp6烷基磺酰基；嘧啶基和吡啶基；其中C3_7环烷基羰基、苯基、苯基羰基、苯基(Cy)烷基和苯基磺酰基任选被三氟甲基或一至两个氟取代基取代；并且其中苯并稠合的杂环基任选在碳原子处被氧代基取代，并且任选独立地被一至两个额外的取代基取代，所述取代基选自苯基、溴代基和CV4烷基；iv)苯并氧硫杂环己二烯基； ν)芴-9-酮-2-基；vi)1-氯-萘并[2，Ι-b]噻吩-2-基；vii)咕吨-9-酮-3-基；viii)9-甲基-9H-咔唑_3_基;ix)6，7，8，9-四氢-5H-咔唑-3-基；或χ) 4-(3-氯-苯基)-3a，4，5，9b-四氢_3H_环戊二烯并[c]喹啉-8-基；其中组b)中的C6,芳基和杂芳基任选独立地被一至三个取代基取代，所述取代基选自ι)。烧基；ii)C2_4烯基；iii)任选被一至两个氟取代基取代的C3_6环烷基；iv)Ci_4烷氧基； ν) Cp4烷硫基；vi)三氟甲基；vii)2，2，2-三氟乙基；viii)2，2-二氟乙基；ix)3，3，3-三氟丙基； X)三氟甲氧基；xi)2，2，2-三氟乙氧基-甲基；xii)2，2，2-三氟乙氧基；xiii)三氟甲硫基；xiv)二(Cy烷基)氨基磺酰基； XV)氯代基；xvi)氰基；xvii)M^S ； xvi ii)溴代基； xix)碘代基；XX)NRaRb，其中Ra为氢或CV6烷基；并且Rb为Cp6烷基、苯基、C3_8环烷基、C3_8环烷基羰基、c3_8环烷基(Ci_2烷基)、任选被一至三个氟取代基取代的CV6烷基羰基、CV4烷氧基羰基、 c6_1(l芳基(C")烷基、苯基羰基或苯基(C")烷基羰基；其中Rb中的C3_8环烷基、C3_8环烷基羰基、C6_1(l芳基(Ci_2)烷基的C6_1(l芳基、苯基羰基和苯基任选被一至两个取代基取代，所述取代基选自CV4烷基、三氟甲基、氯代基或氟代基；或Ra和Rb与它们连接的氮原子合在一起形成5至8元杂环基环，所述杂环基环任选被一至两个取代基取代，所述取代基选自一至两个氟取代基和C"烷基；并且任选含有一个额外的杂原子以形成哌嗪基；并且其中所述杂环基环任选是苯并稠合的；并且所述杂环基环在所述环含有的氮原子处任选被Cp6烷氧基羰基取代；xxi)(1-R2)-吡咯烷-3-基氧基；其中R2为吡咯烷-1-基磺酰基、二甲基氨基羰基、二甲基氨基磺酰基、吡咯烷-1-基羰基、苯基羰基、C3_7环烷基羰基、Ci_4烷基羰基、吗啉-4-基羰基或Cy烷氧基羰基；xxii)通过碳原子键合的5至8元杂环基，其中当所述杂环基含有氮原子时，所述氮原子任选被Cy烷氧基羰基或Cy烷基羰基取代；xxiii)吡啶基氧基，所述吡啶基氧基任选独立地被一至两个取代基取代，所述取代基选自C"烷氧基、溴代基、三氟甲基、氯代基和氟代基；xv)苯基磺酰基，所述苯基磺酰基任选被Cy烷基、三氟甲基或一至两个氯取代基取代；xxiv)苯氧基，所述苯氧基任选被一至两个取代基取代，所述取代基选自CV4烷基、三氟甲基和氯代基；χχν)苯硫基，所述苯硫基任选被Cy烷基、三氟甲基或一至两个氯取代基取代；以及 xxvi) 2，2，6，6-四甲基-3，6- 二氢-2H-吡喃-4-基；前提条件是C6_1(l芳基或杂芳基上不超过一个取代基为C3_6环烷基；杂环基氧基；吡啶基氧基；NRaRb ； (1-R2)-吡咯烷-3-基氧基；苯基羰基；苯基磺酰基；苯氧基；苯硫基；或C3_8 环烷基氧基。
7.根据权利要求6所述的化合物，其中组b)为i)C6-10 芳基；ii)杂芳基，所述杂芳基选自吡啶基、吲哚基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、吡咯并[2， 3-b]吡啶基和噻吩并[2，3-b]吡啶基；iii)经由碳原子连接的苯并稠合的杂环基，并且当所述杂环基部分含有氮原子时，所述氮原子任选被一个取代基取代，所述取代基选自C3_7环烷基羰基；C3_7环烷基磺酰基；苯基；苯基羰基；噻吩基羰基；吡咯基羰基；苯基磺酰基；苯基(CV4)烷基；CV6烷基磺酰基；嘧啶基和吡啶基；其中C3_7环烷基羰基、苯基、苯基羰基、苯基(CV4)烷基和苯基磺酰基任选被三氟甲基或一至两个氟取代基取代；并且其中苯并稠合的杂环基任选在碳原子处被氧代基取代，并且任选独立地被一至两个额外的取代基取代，所述取代基选自苯基；iv)苯并氧硫杂环己二烯基； ν)芴-9-酮-2-基；vi) 1-氯-萘并[2，Ι-b]噻吩-2-基；或vii) 4-(3-氯-苯基)-3a，4，5，9b-四氢_3H_环戊二烯并[c]喹啉-8-基； 其中组b)中的C6,芳基和杂芳基任选独立地被一至三个取代基取代，所述取代基选自 ι)。烧基；ii)C2_4烯基；iii)C3_6环烷基；iv)Ci_4烷氧基； ν)三氟甲基；vi)三氟甲氧基；vii)2，2，2-三氟乙氧基-甲基；viii)二(Cy烷基)氨基磺酰基；ix)氯代基； χ)氟代基； xi)溴代基； χ )碘代基；xiii)NRaRb,其中Ra为C^6烷基；并且Rb为C1^烷基、C3_8环烷基、C3_8环烷基((^2烷基)、 任选被一至三个氟取代基取代的Cp6烷基羰基、CV4烷氧基羰基、苯基羰基或苯基(C")烷基羰基；其中Rb中的C3_8环烷基、C3_8环烷基羰基、C6_10芳基(CV2)烷基的C6,芳基、苯基羰基和苯基任选被一至两个取代基取代，所述取代基选自三氟甲基、氯代基或氟代基；或Ra和Rb与它们连接的氮原子合在一起形成5至8元杂环基环，所述杂环基环任选被一至两个取代基取代，所述取代基选自一至两个氟取代基和C"烷基；并且任选含有一个额外的杂原子以形成哌嗪基；并且其中所述杂环基环任选是苯并稠合的；并且所述杂环基环在所述环含有的氮原子处任选被Cp6烷氧基羰基取代；xiv)通过碳原子键合的5至8元杂环基，其中当所述杂环基含有氮原子时，所述氮原子任选被Cy烷氧基羰基或Cy烷基羰基取代；xv)吡啶基氧基，所述吡啶基氧基任选独立地被一至两个取代基取代，所述取代基选自 CV2烷氧基、溴代基、三氟甲基和氯代基；xv)苯基磺酰基，所述苯基磺酰基任选被Cy烷基或三氟甲基取代；xvi)苯氧基，所述苯氧基任选被一至两个取代基取代，所述取代基选自C"烷基、三氟甲基和氯代基；并且xvii)苯硫基，所述苯硫基任选被Cy烷基、三氟甲基或一至两个氯取代基取代； 前提条件是C6_1(l芳基或杂芳基上不超过一个取代基为C3_6环烷基；杂环基氧基；吡啶基氧基；NRaRb ； (1-R2)-吡咯烷-3-基氧基；苯基羰基；苯基磺酰基；苯氧基；苯硫基；或C3_8 环烷基氧基。
8.根据权利要求1所述的化合物，其中s为0或1。
9.根据权利要求1所述的化合物，其中R1为C6_1(l芳基、C"烷基或三氟甲基。
10.根据权利要求9所述的化合物，其中R1为苯基、CV3烷基或三氟甲基。
11.根据权利要求10所述的化合物，其中R1为苯基。
12.—种式(I)化合物及其对映体、非对映体、溶剂化物和可药用盐，
13. —种式(I)化合物及其对映体、非对映体、溶剂化物和可药用盐
14. 一种式(I)化合物及其对映体、非对映体、溶剂化物和可药用盐
15. 一种式(I)化合物或其可药用盐形式
16.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1或14所述的化合物以及可药用载体、可药用赋形剂和可药用稀释剂中的至少一者。
17.根据权利要求15所述的药物组合物，其中所述组合物为固体口服剂型。
18.根据权利要求15所述的药物组合物，其中所述组合物是糖浆剂、酏剂或混悬剂。
19.一种在需要治疗的受试者中治疗炎性疼痛的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的权利要求1或14所述的化合物。
20.根据权利要求19所述的方法，其中所述炎性疼痛是由炎性肠疾病、内脏疼痛、偏头痛、术后疼痛、骨性关节炎、类风湿性关节炎、背痛、下背痛、关节痛、腹痛、胸痛、分娩、肌肉骨骼疾病、皮肤疾病、牙痛、发热、烧伤、晒伤、蛇咬、毒蛇咬、蜘蛛咬、昆虫叮、神经源性膀胱、 间质性膀胱炎、尿道感染、鼻炎、接触性皮肤炎/超敏反应、瘙痒、湿疹、咽炎、粘膜炎、肠炎、 过敏性肠综合征、胆囊炎、胰腺炎、乳房切除后疼痛综合征、痛经、子宫内膜异位症、疼痛、因物理创伤而致的疼痛、头痛、额窦性头痛、紧张性头痛或蛛网膜炎引起。
全文摘要
本发明公开了用于治疗包括疼痛在内的多种疾病、综合征、病症和障碍的化合物、组合物和方法。这种化合物可由式(I)表示，其中Y、Z、R1和s在本文中进行了定义。
文档编号C07D401/10GK102459166SQ201080028726
公开日2012年5月16日 申请日期2010年4月22日 优先权日2009年4月22日
发明者B·朱, C·M·弗罗尔斯, H·卞, J·克莱门特, J·马布斯, K·M·谢瓦利耶, L·刘, M·E·麦唐奈, M·J·马切拉格, P·J·康诺利, P·M·皮蒂斯, S-C.林, S-P·张, Y-M.张 申请人:詹森药业有限公司