二酰甘油o-酰基转移酶1型酶的抑制剂的制作方法

专利名称：二酰甘油o-酰基转移酶1型酶的抑制剂的制作方法
技术领域：
本发明公开了为二酰甘油0-酰基转移酶1型(DGAT-1)酶的抑制剂的化合物。本 发明还包括用所述化合物抑制二酰甘油0-酰基转移酶1型的活性的方法和包含所述化合 物的药物组合物。

背景技术：
甘油三酯代表真核生物能量储存的主要形式，甘油三酯代谢的疾病或失调牵涉肥 胖症、胰岛素抵抗、1I型糖尿病、非酒精性脂肪肝病和冠心病的病理和风险的增加(Lewis 等人，Endocrine Reviews 23:201,2002)。在瘦肌肉组织例如肝、肌肉和其他周围组织储 存过量甘油三酯导致那些组织的脂质诱导功能紊乱；因此，减少无脂肪部位脂肪积累似乎 有益于脂毒性的治疗(Unger， R. H. Endocrinology, 144 :5159-5165， 2003)。在白脂肪组织 (WAT)积累过量甘油三酯导致肥胖症、与减少寿命有关的病症、II型糖尿病、冠状动脉病、 高血压、中风和某些癌症的发生(Grundy， S. M. Endocrine 13(2) :155-165,2000)。肥胖症 在现代社会是一种非常普遍的慢性疾病，而当前的药理学治疗选择受到限制，造成需要开 发治疗肥胖症的安全有效的药剂。 二酰甘油0-酰基转移酶(DGAT)是催化甘油三酯生物合成末端步骤的膜结合酶。 已经表征了表现出DGAT活性的两种酶DGAT-1 ( 二酰甘油0-酰基转移酶1型)(U. S.专利 6， 100,077 ;Cases，等人，Proc. Nat. Acad. Sci. 95 :13018-13023,1998)和DGAT-2(二酰甘 油0-酰基转移酶2型)(Cases,等人，J. Biol. Chem. 276 :38870-38876， 2001) 。 DGAT-1和 DGAT-2仅共享12%序列同一性。值得注意的是，DGAT-1剔除的小鼠抵抗饮食引起的肥胖 症，并对胰岛素和勒帕茄碱的敏感性增加(Smith,等人，Nature Genetics 25 :87_90，2000 ; Chen禾口 Farese， Trends CardiovascMed. 10 :188,2000 ;Chen等人，J. Clin. Invest. 109 : 10049,2002) 。 DGAT-1缺陷小鼠不易患肝脂肪变性，表明能量消费增加，而组织的甘油三酯 的水平降低。除了改善的甘油三酯代谢外，DGAT-1缺陷小鼠也具有改善的葡萄糖代谢，并 且与野生型小鼠相比，在糖负荷后葡萄糖和胰岛素水平较低。与野生型和纯合同窝生仔畜 相比，杂合DGAT-1+/-动物中的部分DGAT-1缺陷足以对体重、肥胖以及胰岛素和葡萄糖代 谢传递中间表型(Chen和Farese， Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 25 :482-486,2005)， 并且已报告小分子DGAT-1抑制剂使饮食引起的肥胖(DI0)小鼠减重(US 2004/0224997)。 DGAT-1缺陷小鼠的表型和用DGAT-1抑制剂报告的药理学活性表明，通过抑制DGAT-1酶有 效阻断二酰甘油转化成甘油三酯的小分子的发现可用于治疗肥胖症和与甘油三酯失调相 关的其他疾病。
发明概述 本发明一方面涉及式(I)化合物，
Q——N—G1—G2——G3
(I) ;
或其可药用盐、前药、前药的盐或其组合，其中 G1是苯基或单环杂芳基，每一所述基团任选进一步被1、2、3或4个由T表示的取 代基取代； G2是苯基或单环杂芳基，每一所述基团任选进一步被1、2、3或4个由T表示的取 代基取代； T在每次出现时独立地选自但不限于烷基、烯基、炔基、卤 素、-CN、 -N02、 -0R1、 -OC(O) (R2) 、 -N(R" (R1) 、 -N (R" C (0) (R1) 、 -N(R"-C(O) 0 (R1) 、 -N (Rw) -C (0) N (Rw) (R1) 、 _N (Rw) _S (0) 2 (R2) 、 _C (0) 0 (R1) 、 _C (0) N (Rw) (R1) 、 _C (0) R1、 -SR1、 -S(O)R2、 -S(0)2R2、 -S(0)2N(Rw) (R1) 、 - (CRaRb) r_CN、 - (CRaRb) r_N02、 _(CRaRb) r-OR1、 - (CRaRb) r-0C (0) (R2) 、 - (CRaRb) r-N (Rw) (R1) 、 - (CRaRb) r_N (Rw) C (0) (R1) 、 - (CRaRb) r-N (Rw) -C (0) 0 (R1) 、 - (CRaRb) r_N (Rw) _C (0) N (Rw) (R1) 、 - (CRaRb) r_N (Rw) _S (0) 2 (R2) 、 - (CRaRb) r-C (0) 0 (R1) 、 - (CRaRb) r-C (0) N (Rw) (R1) 、 - (CRaRb) r_C (0) R1 、 - (CRaRb) 「SR1 、 - (CRaRb) r_S (0) R2 、 - (CRaRb) r-S (0) 2R2 、 - (CRaRb) r_S (0) 2N (Rw) (R1)和卣代烷基；或者 两个相邻的取代基T与它们所连接的碳原子一起形成选自但不限于苯基、 杂环和杂芳基的单环，其中所述每个环任选进一步被1、2或3个选自但不限于下列 的取代基取代氧代基、烷基、烯基、炔基、卤素、_CN、 -N02、 -OR1、 -0C (0) (R2) 、 _N(IT) (R1) 、 -N (Rw) C (0) (R1) 、 -N (Rw) _C (0) 0 (R1) 、 _N (Rw) _C (0) N (Rw) (R1) 、 _N (Rw) _S (0) 2 (R2) 、 _C (0) 0(R1)、 -C(O)家)(R1)、 -C(O)R1、 -SR1、 -S(O)R2、 _S(0)2R2、 _S(0)2N(Rw) (R1) 、 - (CRaRb) r-CN、 _(CRaRb)r-N02、 -(CRgRh)t-0R1、 - (CRaRb) r_0C (0) (R2) 、 - (CRaRb) r_N (Rw) (R1) 、 _(CRaRb) r-N (Rw) C (0) (R1) 、 - (CRaRb) r-N (Rw) _C (0) 0 (R1) 、 - (CRaRb) r_N (Rw) _C (0) N (Rw) (R1) 、 - (CRaRb) r-N (Rw) -S (0) 2 (R2) 、 - (CRaRb) r-C (0) 0 (R1) 、 - (CRaRb) r_C (0) N (Rw) (R1) 、 - (CRaRb) r_C (0) R1 、 - (CRaRb) r-SR1 、 - (CRaRb) r_S (0) R2 、 - (CRaRb) r_S (0) 2R2 、 - (CRaRb) r_S (0) 2N (Rw) (R1)和卣代烷 基； G3是式(a)或式(b)
<formula>formula see original document page 10</formula> wKr3) (r4)-或-c(r3) (r4)-c(r3) (r4)-，并且w2是-c(r7)-或n;或者 W'是N(H)、N(烷基)、0、S(0)或S(0)2，并且W2是_C(R7)-; W3是N(H)、N(烷基)或0; W4是-C (R3) (R4)-或-C (R3) (R4) -C (R3) (R4)-; R3和R4在每次出现时独立地是氢或C卜6烷基； R5和R6独立地是氢或C卜6烷基；或者R5和R6与它们所连接的碳一起是C ( = 0); R7在每次出现时独立地是氢、C卜6烷基或-C(O)OH ; IT和Rd与它们所连接的碳原子一起是3-6元环烷基或式(C)的单环杂环；
(c) ; 其中连接到环烷基和单环杂环的环碳上的1、2、3或4个氢原子任选被选自但不 限于下列的基团替代烷基、卤素、-CN、卤代烷基、-C(0)0(R8)、 -C(0)N(R8) (R9)、 _(CReRf) 「C(0)0(R8)禾P-(CReRf)「C(0)N(R8) (R9);
W5是_CH2-或_CH2-CH2-; W6是0、 S 、 S (0) 、 S (0) 2 、 N (Rx) 、 -C (0) N (Ry)-或_N (Ry) C (0)-;其中Rx是氢、烷基、卣 代烷基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环、环烷基烷基、环烯基烷基、芳基烷基、杂芳基烷 基、杂环烷基、-C (0) 0 (Rz) 、 -C (0) If或-C (0) N (Rw) (Rm); Ry和Rm在每次出现时独立地是氢、烷基、卤代烷基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、 杂环、芳基烷基、环烷基烷基、环烯基烷基、杂芳基烷基或杂环烷基； Rz在每次出现时独立地是烷基、卤代烷基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环、芳 基烷基、环烷基烷基、环烯基烷基、杂芳基烷基或杂环烷基； R8和R9在每次出现时独立地是氢、烷基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环、卤代
烷基、芳基烷基、环烷基烷基、环烯基烷基、杂芳基烷基或杂环烷基；或者 R8和R9与它们所连接的氮原子一起形成杂环，所述杂环任选进一步被1、2或3个
选自烷基、卤素和卤代烷基的取代基取代； U是0、N(H)或N(烷基)；并且乂是-(0^\-四唑基、杂环烷基、杂芳基烷 基、氢、烷基、卣代烷基、-C(0)0(R10)、 -C(0)N(R10) (R11)、 _(CRgRh)u-0R10、 -(CRgRh)U_N(R10) (R11) 、 - (CRgRh) u-CN、 - (CRgRh) U_C (0) 0 (R10)或-(CRgRh) U_C (0) N (R10) (R11);或者
L1是-(CRpRq) s_，并且X是-C (0) 0H或四唑基； R1Q和R11在每次出现时独立地是氢、烷基、环烷基、环烯基、杂芳基、芳基、杂环、环 烷基烷基、环烯基烷基、杂芳基烷基、芳基烷基、杂环烷基或卣代烷基；或者
Rw和R11与它们所连接的氮原子一起形成杂环，所述杂环任选进一步被1 、2或3个 选自烷基、卤素和卤代烷基的取代基取代； Q是烷基、烯基、炔基、卤代烷基、G4、 -W-Y3或-YMCRJRkh-f-Y4 ;或者Q是式(d)
Q
V
o
-HN
(d) 其中 Z是烷基、烯基、炔基、卤代烷基、G4、 -W-Y3或-Y1- (CRJRk) V_Y2_Y4 ; G4是环烷基、环烯基、杂环、杂芳基、芳基、环烷基烷基、环烯基烷基、杂环烷基、杂
11芳基烷基或芳基烷基； Y1在每次出现时独立地是-C (0) _、-C (0) 0-、-C (0) N (Rw) _、_S (0) 2_、_S (0) 2_N (Rw)-， 其中-C (0) 0-、 -C (0) N (IT)-和-S (0) 2-N (IT)-部分的右端与Y3或(CRjRk) v连接，
Y2在每次出现时独立地是0、 N(RW)或C(O); f在每次出现时独立地是烷基、卣代烷基、环烷基、环烯基、杂环、杂芳基、芳基、环 烷基烷基、环烯基烷基、杂环烷基、杂芳基烷基或芳基烷基； f在每次出现时独立地是氢、烷基、卣代烷基、环烷基、环烯基、杂环、杂芳基、芳 基、环烷基烷基、环烯基烷基、杂环烷基、杂芳基烷基或芳基烷基； 其中由X、 G4、 Y3、 Y4、 Rx、 Ry、 Rz、 Rm、 R8、 R9、 R10和R11所代表的环烯基、环烷 基、杂环、杂芳基、芳基、芳基烷基的芳基部分、杂芳基烷基的杂芳基部分、环烷基烷 基的环烷基部分、杂环烷基烷基的杂环部分以及环烯基烷基的环烯基部分各自任 选进一步被1、2、3、4或5个选自下列的取代基取代烷基、烯基、炔基、卤素、氧代 基、亚乙二氧基、亚甲二氧基、-CN、 -N02、 -OR1、 -OC(O) (R2) 、 _N(RW) (R1) 、 _N(Rw)C(0) (R1) 、 -N (IT) -C (0) 0 (R1) 、 -N (IT) -C (0) N (Rw) (R1) 、 _N (Rw) -S (0) 2 (R2) 、 -C (0) 0 (R1) 、 -C (0) NOT) (R1) 、 -C(O)R1、 -SR1、 -S(O)R2、 _S(0)2R2、 _S(0)2N(Rw) (R1)、卣代烷基、_(CRaRb) r-CN、 _(CRaRb)r-N02、 -(CRaRb)r-OR1、 - (CRaRb) r-0C (0) (R2) 、 - (CRaRb) r_N (Rw) (R1) 、 _(CRaRb) r-N (Rw) C (0) (R1) 、 - (CRaRb) r-N (Rw) _C (0) 0 (R1) 、 - (CRaRb) r_N (Rw) _C (0) N (Rw) (R1) 、 - (CRaRb) r-N (Rw) -S (0) 2 (R2) 、 - (CRaRb) r-C (0) 0 (R1) 、 - (CRaRb) r_C (0) N (Rw) (R1) 、 - (CRaRb) r_C (0) R1 、 - (CRaRb) r-SR1 、 - (CRaRb) r_S (0) R2 、 - (CRaRb) r_S (0) 2R2 、 - (CRaRb) r_S (0) 2N (Rw) (R1)和卣代烷 基； Ra、 Rb、 Re、 Rf、 Rg、 Rh、 Rj、 Rk、 Rp和Rq在每次出现时独立地是氢、卤素、烷基或卤代烷 基； R1和IT在每次出现时独立地是氢、烷基或卤代烷基；
R2在每次出现时独立地是烷基或卣代烷基；并且
r、s、t、u和v在每次出现时独立地是1、2、3、4、5或6。 本发明的另一个方面提供了治疗个体，优选人的各种疾病或病症的方法，其中所 述方法包括给有此需要的个体施用治疗或预防有效量的如本文所公开的本发明化合物或 其可药用盐，所述化合物单独使用或者与可药用载体联合使用。在另一个方面，本发明提 供了在患有下述提高水平的个体，尤其是人中预防或治疗与脂质水平例如血浆脂质水平提 高，尤其是三酰基甘油酯水平提高有关的疾病或病症的方法，所述方法包括给所述个体施 用治疗或预防有效量的如本文所公开的本发明化合物、其可药用盐或包含所述化合物的药 物组合物。本发明还涉及具有降低个体(例如哺乳动物)中的脂质水平，尤其是三酰基甘油 酯水平的治疗能力的化合物。因此，单独或者与一种或多种选自DPPIV抑制剂、肠降血糖素 模拟剂、二甲双胍、非诺贝特、利莫那班、西布曲明、奥利司他、烟酸和他汀类药物(statin) 的药物一起，本发明化合物和组合物可用于制备药物，所述药物可用于治疗或预防本文描 述的疾病和病症，特别是用于治疗2型糖尿病、肥胖症、血浆甘油三酯增加、代谢综合征、非 酒精性脂肪性肝炎和非酒精性脂肪肝病。单独或者与一种或多种本文所述药物一起，本发 明化合物或其可药用盐可用于制备药物，所述药物可用于降低个体(例如哺乳动物，尤其 是人)中的脂质水平，尤其是甘油三酯水平。在另一个方面，本发明提供了药物组合物，所述组合物包含一种或多种如本文所公开的本发明化合物或其可药用盐和可药用载体。
发明详述 对于本文中任何取代基或本发明化合物或任何其他式中不只一次出现的变量，其
在每次出现时的定义独立于在每一其他出现时的定义。取代基的组合只在此组合产生稳定
化合物时许可。稳定化合物为可以以有用纯度从反应混合物中分离的化合物。 如说明书和附加权利要求中所用，除非规定相反，否则以下术语具有以下指明的
含义 用于本文的术语"链烯基"是指含有2-10个碳原子并且含有至少一个通过除去两 个氢而形成的碳-碳双键的直链或支链烃链。链烯基的代表性实例包括但不限于乙烯基、 2_丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、3- 丁烯基、4-戊烯基、5-己烯基、2-庚烯基、2_甲基-1-庚 烯基和3-癸烯基。 用于本文的术语"烷基"是指含有1-10个碳原子的直链或支链饱和烃链。术语"低 级烷基"或"(V6烷基"是指含有1-6个碳原子的直链或支链烃基。术语"C卜3烷基"是指含 有l-3个碳原子的直链或支链烃基。烷基的代表性实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、 异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、3_甲基己基、2， 2_ 二甲基戊基、2，3_ 二甲基戊基、正庚基、正辛基、正壬基和正癸基。 术语"亚烷基"是指由含有1-10个碳原子的直链或支链烃衍生的二价基团。亚烷 基的代表性实例包括但不限于_CH2-、 -CH2CH2-、 -CH2CH2CH2-、 _CH2CH2CH2CH2-和_CH2CH(CH3) CH2-。 用于本文的术语"炔基"是指含有2-10个碳原子并且含有至少一个碳_碳三键的 直链或支链烃基。炔基的代表性实例包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2_丙炔基、3_ 丁炔 基、2_戊炔基和l-丁炔基。 本文所用术语"芳基"是指苯基或二环芳基。二环芳基是萘基或稠合于单环环烷基 的苯基或稠合于单环环烯基的苯基。本发明的苯环和二环芳基可以是未取代的或取代的。 二环芳基通过包含在二环芳基中的任何碳原子连接于母体分子部分。芳基的代表性实例包 括但不限于二环[4. 2. 0]辛-1， 3， 5-三烯-7-基、二氢茚基、茚基、萘基、二氢萘基和5， 6， 7， 8_四氢萘基。 本文所用术语"芳基烷基"是指通过本文定义的烷基连接到母分子部分的本文定 义的芳基。芳基烷基的代表性实例包括但不限于节基、2_苯基乙基和3-苯基丙基。
用于本文的术语"环烷基"或"环烷烃"是指单环、二环环烷基或三环环烷基。单 环环烷基是含有3-8个碳原子，0个杂原子和0个双键的烃环系。单环环系的实例包括环丙 基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。二环环烷基是稠合于单环环烷基环的单环环 烷基或桥连单环环烷基，其中单环的两个非相邻碳原子通过含有1、2、3或4个碳原子的亚 烷基桥连接。二环环系的代表性实例包括但不限于二环[3. 1. 1]庚烷、二环[2. 2. 1]庚烷、 二环[2. 2. 2]辛烷、二环[3. 2. 2]壬烷、二环[3. 3. 1]壬烷和二环[4. 2. 1]壬烷。三环环烷 基的实例是与单环环烷基稠合的二环环烷基，或这样的桥接二环环烷基，其中二环环系的 两个非相邻碳原子通过l-4个碳原子的亚烷基桥而连接。三环环系的代表性实例包括但不 限于三环[3. 3. 1. 03'7]壬烷和三环[3. 3. 1. I3'7]癸烷(金刚烷)。单环、二环和三环环烷基 可以通过包含环内的任何可取代的原子连接于母体分子部分，并且可以是未取代的或取代
13的。 本文所用术语"环烷基烷基"是指通过本文所定义的烷基与母分子部分连接的本 文所定义的环烷基。环烷基烷基的代表性实例包括但不限于环丙基甲基、2-环丁基乙基、环 戊基甲基和环己基甲基。 用于本文的术语"环烯基"或"环烯烃"是指单环或二环烃环系。单环环烯基含有 4、5、6、7或8个碳原子和0个杂原子。4-元环系含有一个双键，5-或6-元环系含有1或2 个双键，7-或8-元环系含有1、2或3个双键。单环环烯基可通过包含在单环环烯基内的任 何可取代的原子连接于母体分子部分。单环环烯基的代表性实例包括但不限于环丁烯基、 环戊烯基、环己烯基、环庚烯基和环辛烯基。二环环烯基是稠合于单环环烷基的单环环烯基 或稠合于单环环烯基的单环环烯基。单环或二环环烯基可以含有1或2个亚烷基桥，所述亚 烷基桥分别包含1、2、3或4个碳原子，并且分别连接单环或二环环系的两个相邻或非相邻 碳原子。本发明环烯基可通过包含在环系内的任何可取代的原子连接于母体分子部分。二 环环烯基的代表性实例包括但不限于4， 5， 6， 7-四氢-3aH-茚、八氢萘基和1，6_ 二氢-并 环戊二烯。本发明的单环和二环环烯基可以是未取代或取代的。 本文所用术语"环烯基烷基"是指通过本文所定义的烷基与母分子部分连接的本 文所定义的环烯基。 本文所用术语"亚乙二氧基"是指-0-(CH》厂0-基团，其中亚乙二氧基的氧原于与 苯基或萘基部分的两个相邻碳原子连接，与其连接的苯基或萘基部分的两个相邻碳原子形 成六元环。 本文所用术语"卤代"或"卤素"是指Cl、 Br、 I或F。 用于本文的术语"卤代烷基"是指本文定义的烷基，其中1、2、3、4、5或6个氢原子 被卤素取代。卤代烷基的代表性实例包括但不限于氯甲基、2-氟乙基、三氟甲基、二氟甲基、 五氟乙基和2-氯-3-氟戊基。 本文所用术语"杂环"或"杂环的"是指单环杂环、双环杂环或三环杂环。单环杂 环是包含至少一个独立地选自但不限于0、N和S的杂原子的3、4、5、6或7元环。3或4元 环包含0或1个双键和1个选自但不限于0、N和S的杂原子。5元环包含0或1个双键 和1、2或3个选自但不限于0、N和S的杂原子。6元环包含0、1或2个双键和1、2或3个 选自但不限于0、 N禾P S的杂原子。7元环包含0、1、2或3个双键和1、2或3个选自但不 限于0、 N和S的杂原子。单环杂环的代表性实例包括但不限于氮杂环丁烷基、氮杂环庚烷 基、氮杂环丙烷基、二氮杂环庚烷基、l，3-二氧杂环己烷基、l，3-二氧杂环戊烷基、l，3-二 硫杂环戊烷基、l，3-二噻烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑啉基、异噻唑烷基、异噁唑啉基、 异噁唑烷基、吗啉基、噁二唑啉基、噁二唑烷基、噁唑啉基、噁唑烷基、哌嗪基、哌啶基(包括 哌啶-l-基)、吡喃基、吡唑啉基、吡唑烷基、妣咯啉基、妣咯烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、 四氢噻吩基、噻二唑啉基、噻二唑烷基、噻唑啉基、噻唑烷基、硫代吗啉基、1 ， 1- 二氧化硫代
吗啉基(硫代吗啉砜)、噻喃基和三噻烷基。双环杂环是与苯基稠合的单环杂环、或与单环 环烷基稠合的单环杂环、或与单环环烯基稠合的单环杂环、或与单环杂环稠合的单环杂环， 或者桥连单环杂环环系，其中环的两个非相邻原子通过含有1、2、3或4个碳原子的亚烷基 桥连接。双环杂环的代表性实例包括但不限于苯并吡喃基、苯并噻喃基、2，3-二氢苯并呋喃 基、2， 3- 二氢苯并噻吩基和2， 3- 二氢-1H-吲哚基。三环杂环的实例是与苯基稠合的双环杂环、或与单环环烷基稠合的双环杂环、或与单环环烯基稠合的双环杂环、或与单环杂环稠 合的双环杂环，或桥连双环杂环，其中该双环的两个非相邻原子通过含有1、2、3或4个碳原 子的亚烷基桥连接。三环杂环的代表性实例包括但不限于氧杂金刚烷和氮杂金刚烷。单环、 双环和三环杂环可通过包含在单环、双环和三环杂环环中的任何碳原子或任何氮原子连接 于母体分子部分，并且可以是未取代或取代的。 本文所用术语"杂环烷基"是指通过本文所定义的烷基与母分子部分连接的本文 所定义的杂环。 本文所用术语"杂芳基"是指单环杂芳基或双环杂芳基。单环杂芳基是5或6元 环。5元环包含2个双键。5元环可包含一个选自0或S的杂原子；或者1、2或3个氮原 子以及任选1个选自氧或硫的另外的杂原子；或4个氮原子。6元环含有3个双键以及1、 2、3或4个氮原子。单环杂芳基的代表性实例包括但不限于呋喃基、咪唑基、异噁唑基、异 噻唑基、噁二唑基、l，3-噁唑基(包括1，3-噁唑-2-基)、妣啶基(包括妣啶_3-基、妣 啶_2-基)、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、妣唑基、妣咯基、四唑基、噻二唑基、1，3-噻唑基(包 括1，3-噻唑_2-基)、噻吩基、三唑基和三嗪基。双环杂芳基包括与苯基稠合的单环杂芳 基、或与单环环烷基稠合的单环杂芳基、或与单环环烯基稠合的单环杂芳基、或与单环杂芳 基稠合的单环杂芳基、或与单环杂环稠合的单环杂芳基。双环杂芳基的代表性实例包括但 不限于苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基(包括1， 3-苯并噁唑-2-基)、苯并咪唑基、 苯并噁二唑基、苯并噻唑基(包括1， 3-苯并噻唑-2-基)、6， 7- 二氢-1， 3-苯并噻唑基、咪 唑并[1，2-a ]吡啶基、喷唑基、喷哚基、异吲哚基、异喹啉基、l，5-二氮杂萘基、吡啶并咪唑 基、喹啉基、噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基、噻唑并[5，4-d]嘧啶-2-基以及5，6，7，8-四氢喹 啉-5-基。本发明单环和双环杂芳基可以是取代的或未取代的，并且通过环系中所含的任 何碳原子或任何氮原子与母分子部分连接。 本文所用术语"杂芳基烷基"是指通过本文所定义的烷基与母分子部分连接的本 文所定义的杂芳基。 本文所用术语"杂原子"是指氮、氧或硫原子。 本文所用术语"亚甲二氧基"是指-0-(CH》-0-基团，其中亚甲二氧基的氧原于连 接到苯基或萘基环的两个相邻碳原子上，与其连接的苯基或萘基部分的两个相邻碳原子形 成5元环。 本文所用术语"氧代基"是指=0基团。"哺乳动物"包括人和家畜，例如猫、狗、猪、牛、马等。 本发明化合物具有上面描述的式(I)。 在式(I)化合物中尤其有价值的变量基团如下。在与任何其他值、定义、权利要求 或上文或下文定义的实施方案合适时，可使用该确切含义。 在式(I)化合物中，G1是苯基或单环杂芳基(例如，吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪 基、1，3_噻唑基、1，3_噁唑基等)，所述每个基团任选进一步被1、2、3或4个由T代表的取 代基取代，并且T如发明概述部分中所定义。 在一个实施方案中，G1是任选如上文所述进一步被取代的苯基。 在另一实施方案中，G1是任选如上文所述进一步被取代的单环杂芳基。例如，G1是
未取代的或者如发明概述部分中所述进一步被取代的吡啶基。
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tf是苯基或单环杂芳基(例如吡啶基、嘧啶基、卩比嗪基、哒嗪基、l，3-噻唑基、1， 3-噁唑基等)，所述每个基团任选进一步被1、2、3或4个由T表示的取代基取代，并且T如 发明概述部分中所定义。 在一个实施方案中，G2是任选如上文所述进一步被取代的苯基。 在另一实施方案中，G2是任选如上文所述进一步被取代的单环杂芳基。G2的具体
实例是1，3_噻唑基、1，3_噁唑基和吡啶基，所述每个基团任选如发明概述中所述进一步被取代。 G1和G2的由T表示的任选取代基的实例包括但不限于卤素和C卜6烷基，例如甲基、
乙基等。 63是式(a)或式(b)，其中W、W2、W3、W4、R3、R4、R5、R6、r、Rd、U和X如发明概述部 分中所定义。 在一个实施方案中，G3是式(a)，其中W^W2、W3、W^R3、I^、R5和R6如发明概述部分 中所描述。例如，63是式(a)，其中w工是-c(r3) (r4)-或-C(R3) (r4)-C(R3) (r"-，并且W2是 N，并且W3、 W4、 R3、 R4、 R5和R6如发明概述部分中所描述。式(a)所示的G3的其它实例包括 那些，其中W1是-C (R3) (R4)-或-C (R3) (R4) -C (R3) (R4)-，并且W2是-C (R7)-，并且W3、 W4、 R3、 R4、 R5、 R6和R7如发明概述部分中所描述。R3、 R4、 R5和R6例如是氢。
在另一实施方案中，G3是式(b)，其中Re、 Rd、 L1和X如发明概述部分中所定义。
在另 一 实施方案中，G3是式(b)，其中L1是0、 N(H)或N(烷基)，并且X 是-(CRgRh)u-四唑基、杂环烷基、杂芳基烷基、氢、烷基、卣代烷基、-C(0)0(R，、-C(0)N(R1, (R11) 、 - (CRgRh) u-OR1。、 - (CRgRh) U_N (R1。 (R11) 、 - (CRgRh) U_CN、 - (CRgRh) U_C (0) 0 (R1。)或-(CRgRh) u-C(0)N(R1Q) (R")，其中R,R"、Rg、Rh及u如发明概述中所定义。X的实例包括但不限于氢、 (V6烷基(例如甲基、乙基等)和_ (CRgRh)u-C (0) 0 (R10)，其中Rg、 Rh、 u及R10如发明概述中 所定义。在一个实施方案中，I^是氢，并且Rg及Rh在每次出现时独立地选自(包括但不限 于)氢和C卜6烷基(例如甲基、乙基等)。在一个实施方案中，u是l或2。特别是，u是l。
在另一实施方案中，63是式(b)，其中匸是-(CRPRq)s-，并且X是-C(0)OH或四唑 基，其中RP、Rq和s如发明概述中所定义。在一个实施方案中，X是-C(0)OH。 RP和r的实 例包括氢和C卜6烷基(例如甲基、乙基等)。在一个实施方案中，If和Rq是氢，且s是1 。
在一个实施方案中，ir和Rd与它们所连接的碳原子一起是3-6元环烷基(例如环 丁基，环戊基等)，其中连接在环烷基的环碳上的1、2、3或4个氢原子如发明概述部分中所 述任选被替代。例如，连接在环碳原子上的一个氢原子任选被-C(0)OH替代。在另一实施 方案中，lT和Rd与它们所连接的碳原子一起是如发明概述中所述的式(c)的单环杂环。例 如，lT和Rd与它们所连接的碳原子一起是式(c)的单环杂环，其中W5是-CH厂或-CH厂CH厂， 并且We是0或N(RX);其中RX如发明概述中所定义。例如，RX是(V6烷基(例如甲基、乙基
等)或-c(o)o(c卜6烷基)。 Q是烷基、烯基、炔基、卤代烷基、G4、YLY3、-YMCRJRk)v-Y2-Y4或式(d)，其中G4、Y1、 Y3、Rj、Rk、v、Y2、Y4和Z如发明概述部分中所定义。例如Q是G4、Y^Y3、-YL(CRJRk)v-Y2-Y4或 式(d)，其中G4、 Y1、 Y3、 RJ'、 Rk、 v、 Y2、 Y4和Z如发明概述部分中所定义。 在一个实施方案中，Q是G、其中^如发明概述中所述。例如，^是芳基(例如苯 基)或杂芳基(例如1，3-苯并噁唑基、1，3-苯并噻唑基)，所述每个基团任选如发明概述
16部分中所述进一步被取代。^的任选取代基的实例包括但不限于(V6烷基(例如甲基、乙 基等)、卤素、卤代烷基(例如三氟甲基)或-0R、其中W是C卜6烷基或卤代烷基(例如三 氟甲基)。 在另一实施方案中，Q是-W-y3，其中_^和^如发明概述中所定义。例如，Y1 是-C (0) -、-C (0) 0-或-C (0) N (IT) _，其中-C (0) 0-和-C (0) N (Rw)-部分的右端与Y3连接，并 且r如发明概述中所定义。Y3的实例包括但不限于芳基(例如苯基、二环[4.2.0]辛-1， 3，5-三烯-7-基等)、杂环(例如哌啶基)、环烷基(例如环丁基、环戊基、环己基等)以及 芳基烷基(例如苄基)，其中芳基、杂环、环烷基和芳基烷基的芳基部分独立地任选如发明 概述中所述进一步被取代。所述任选取代基的实例包括但不限于C卜6烷基(例如甲基等)、
卤素和卤代烷基(例如三氟甲基)。在某些实施方案中，ir是氢。 在另一实施方案中，Q是式(d)，其中Z如发明概述中所定义。例如，Z是G、其中 G4如发明概述中所定义。在一个实施方案中，G4是未取代的或者如发明概述中所示进一步 被取代的芳基(例如苯基)。在另一实施方案中，^是未取代的或者如发明概述中所示进 一步被取代的杂芳基。所述任选取代基的实例包括但不限于卤素、(V6烷基(例如甲基)和 卤代烷基(例如三氟甲基)。应当理解本发明涉及与特别、更特别或优选实施方案组合的式 (I)化合物。 因此，本发明的一个方面涉及式(II)化合物或者可药用盐、前药、前药的盐或其
组合，
(II), 其中Q、G^G2、R3、R4、R5、R6、W^W2、W3和W4如发明概述中所述。例如，W1是-C(R3) (R4)-或-C (R3) (R4) -C (R3) (R4) -， W2是N，并且Q、 G1、 G2、 W3、 W4、 R3、 R4、 R5和R6如发明概述部 分中所述。例如，R3、 R4、 R5和R6是氢。W3、 W4、 G1、 G2和Q具有上文所描述的含义。G1和G2 各自独立地是任选如发明概述中所述被取代的苯基或单环杂芳基。G1的实例包括但不限于 苯基和吡啶基，其各自是未取代的或者如发明概述部分中所述被取代。G2的实例包括但不 限于苯基、妣啶基、1 ， 3-噻唑基和1 ， 3-噁唑基，其各自任选进一步被1 、2、3或4个由T表示 的取代基取代，并且T如发明概述部分中所定义。G1和G2的由T表示的任选取代基包括但 不限于卤素和C卜e烷基例如甲基、乙基等。Q的实例包括GVYLYVYMCRJRk)vH或式 (d)，其中G4、 Y1、 Y3、 RJ、 Rk、 v、 Y2、 Y4和Z具有上文所描述的含义。在某些实施方案中，W1是 CH2， W2是N， W3是0，且W4是CH2。 式(II)化合物的其它实例包括那些，其中W工是-C(R3) (R4)-或-C(R3) (R4)-C(R3) (R4)-， W2是-C(RV，并且W3、 W4、 R3、 R4、 R5、 R6和R7如发明概述部分中所描述。在一个实 施方案中，R7是-C(O)OH。 R3、 R4、 R5和R6是例如氢。W3、 W4、 G1、 G2和Q具有上文所描述的 含义。^和G2各自独立地是任选如发明概述中所述被取代的苯基或单环杂芳基。^的实例包括但不限于苯基和吡啶基，其各自独立地是未取代的或者如发明概述部分中所述进一步被取代。G2的实例包括但不限于苯基、吡啶基、l，3-噻唑基和1，3-噁唑基，其各自任选进一步被1、2、3或4个由T表示的取代基取代，并且T如发明概述部分中所定义。G1和G2的由T表示的任选取代基包括但不限于卤素和e烷基例如甲基、乙基等。Q的实例包括G4、 -Y1- (CRJRk) V-Y2-Y4或式(d)，其中G4、 Y1、 Y3、 Rj、 Rk、 v、 Y2、 Y4和Z具有上文所描述
的含义。 本发明的另一方面涉及式(III)化合物或者可药用盐、前药、前药的盐或其组合，
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其中Q、 G1、 G2、 Re、 Rd、 L1和X具有上文所描述的含义。 本发明的另一方面涉及式(III)化合物或可药用盐、前药的盐或其组合，其中L1是0，且Q、 G1、 G2、 Re、 Rd和X具有上文所描述的含义。X的实例包括但不限于氢、烷基例如(V6烷基(例如甲基、乙基等)和_ (CRgRh)u-C (0) 0 (R10)，其中Rg、 Rh、 u和R10如发明概述中所定义。在一个实施方案中，X是-(CRgRh)u-C(0)0aO。 Rg和Rh在每次出现时独立地选自(包括但不限于)氢和(V6烷基(例如甲基、乙基等)。在一个实施方案中，u是l或2。尤其，u是l。在另一实施方案中，X是氢或(V6烷基(例如甲基、乙基等)。^和tf各自独立地是如发明概述中所示任选进一步被取代的芳基或单环杂芳基。G1的实例包括但不限于苯基和吡啶基，其各自独立地是未取代的或者如发明概述部分中所示进一步被取代。tf包括但不限于苯基、吡啶基、l，3-噻唑基和1，3-噁唑基，其各自任选进一步被1、2、3或4个由T表示的取代基取代，并且T如发明概述部分中以及详细描述中所定义。Q的实例包括G4、 -Y1- (CRJRk) V-Y2-Y4或式(d)，其中G4、 Y1、 Y3、 Rj、 Rk、 v、 Y2、 Y4和Z具有上文所描述
的含义。 在这组的式(III)化合物中，一个亚组的实例包括那些，其中『和Rd与它们所连接的碳原子一起是3-6元环烷基(例如环丁基、环戊基等)，其中与环烷基环的环碳连接的1、2、3或4个氢原子任选被如发明概述中所述的基团替代。例如与环烷基环的环碳连接的一个氢原子任选被-C(O)OH替代。 在这组式(III)化合物中，另一个亚组的实例包括那些，其中Re和Rd与它们所连接的碳原子一起是式(c)的单环杂环，其中与单环杂环环的环碳连接的1、2、3或4个氢原子任选被基团替代，并且该基团，W5和W6如发明概述中所述。例如，RE和Rd与其连接的碳原子一起，是式(c)的单环杂环，其中W5是-CH厂或-CH厂CH厂，并且W6是0或N(RX);其中Rx如发明概述中所定义。例如，RX是(V6烷基(例如甲基、乙基等)或-C(O)O((V6烷基)。
本发明的另一方面涉及式(III)化合物或其可药用盐、前药、前药的盐或其组合，其中L1是N(H)或N(烷基)，并且Q、^、tf、lT、Rd和X具有上文所描述的含义。X的实例包括但不限于氢、烷基例如(V6烷基(例如甲基、乙基等)和-(CRgRh)u-C(0)0(R10)，其中Rg、Rh、 u和R"如发明概述中所定义。在一个实施方案中，X是-(CIfRh)u-C(O)O(R10)。 Rg和Rh在每次出现时独立地是选自(包括但不限于)氢和C卜6烷基(例如甲基、乙基等)。在一个实施方案中，u是l或2。尤其，u是l。在另一实施方案中，X是氢或C卜6烷基(例如甲基、乙基等)。G1和G2各自独立地是任选如发明概述中所述进一步被取代的芳基或单环杂芳基。G1的实例包括但不限于苯基和吡啶基，其各自独立地是未取代的或者如发明概述部分中所述任选进一步被取代。G2的实例包括但不限于苯基、吡啶基、1， 3-噻唑基和1， 3-噁唑基，其各自任选被1、2、3或4个由T表示的取代基取代，并且T如发明概述部分中所定义。Q的实例包括G4、 -Y1- (CRJRk) V-Y2-Y4或式(d)，其中G4、 Y1、 Y3、 Rj、 Rk、 v、 Y2、 Y4和Z具
有上文所描述的含义。 在这组式(III)化合物中， 一个亚组的实例包括那些，其中Re和Rd与它们所连接的碳原子一起是3-6元环烷基(例如环丁基、环戊基等)，其中与环烷基环的环碳连接的1、2、3或4个氢原子任选被如发明概述中所描述的基团替代。例如，一个与环烷基环的环碳连接的氢原子任选被-C(O)OH替代。 在这组式(III)化合物中，另一个亚组的实例包括那些，其中Re和Rd与它们所连接的碳原子一起是式(c)的单环杂环，其中与单环杂环的环碳连接的1、2、3或4个氢原子任选被基团取代，并且该基团，W5和W6如发明概述中所述。例如，『和Rd与它们所连接的碳原子一起是式(c)的单环杂环，其中W5是-CH2-或_CH2-CH2-并且W6是0或N(RX);其中Rx如发明概述中所定义。例如，RX是(V6烷基(例如甲基、乙基等)或-C(0)0((V6烷基)。
本发明的另一方面涉及式(III)化合物或其可药用盐、前药、前药的盐或其组合，其中L1是-(CRpRq) s-，并且Q、 G1 、 G2、 Rc、 Rd、 Rp、 Rq、 s和X具有上文所描述的含义。在一个实
施方案中，x是一c(o)oh。 Rp及Rq在每次出现时独立地选自(包括但不限于)氢和c卜6烷
基(例如甲基、乙基等)。在一个实施方案中，s是l。 ^和tf各自独立地是芳基或单环杂芳基，其任选如发明概述中所述进一步被取代。G1的实例包括但不限于苯基和吡啶基，其各自独立地是未取代的的或者任选如发明概述部分中所述进一步被取代。G2的实例包括但不限于苯基、吡啶基、1 ， 3-噻唑基和1 ， 3-噁唑基，其各自任选被1 、2、3或4个由T表示的取代基取代，并且T如发明概述部分中所定义。Q的实例包括GVW-Y3、-YMCRJRk)v-Y2-Y4或式(d)，其中G4、 Y1、 Y3、 RJ'、 Rk、 v、 Y2、 Y4和Z具有上文所描述的含义。 在这组式(III)化合物中，一个亚组的实例包括那些，其中RE和Rd与它们所连接的碳原子一起是3-6元环烷基(例如环丁基、环戊基等)，其中与环烷基环的环碳连接的1、2、3或4个氢原子任选被如发明概述中所描述的基团替代。例如，一个与环烷基环连接的氢原任选被-C(0)0H替代。 在这组式(III)化合物中，另一个亚组的实例包括那些，其中Re和Rd与它们所连接的碳原子一起是式(c)的杂环，其中与单环杂环的环碳连接的1、2、3或4个氢原子任选被基团替代，并且该基团，W5和W6如发明概述中所述。例如，RE和Rd与它们所连接的碳原子一起是式(c)的单环杂环，其中W5是-CH2-或-CH2-CH2-，并且W6是0或N(RX);其中Rx如
发明概述中所定义。例如，RX是(V6烷基(例如甲基、乙基等)或-c(o)o(cv6烷基)。 本发明例示化合物包括但不限于以下化合物N-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]-N' -(4-[2-(4-羟基四氢-2H-妣喃-4-基)-l，
3-噻唑-5-基]苯基}脲；N-{4-[2-(l-乙基-4-羟基哌啶-4-基)-1，3-噻唑-5-基]苯基卜N' _[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲；
4-(5-{4-[(5，7-二甲基-1，3-苯并噁唑-2-基)氨基]_3_氟苯基} _1， 3_噻唑-2-基)四氢-2H-吡喃-4-醇； 4-(5-{4-[(7-甲基-l，3-苯并噁唑-2-基)氨基]苯基}-1，3-噻唑-2-基)四氢-2H-吡喃-4-醇； 4-(5-{2-氯-4-[(7-氯-1，3-苯并噁唑-2-基)氨基]苯基}-1， 3_噻唑_2_基)四氢-2H-吡喃-4-醇； 4- (5- {4- [ (7-氯-1 ， 3-苯并噁唑-2-基)氨基]_2_甲基苯基} _1 ， 3-噻唑-2-基)四氢-2H-吡喃-4-醇； N-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]-N' _{6-[2-(4-羟基四氢-211-吡喃-4-基)-1，3-噻唑-5-基]吡啶_3-基}脲； N-{4-[2-(l-乙基-4-羟基哌啶-4-基)-1，3-噻唑_5_基]_2_氟苯基卜N' _[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲； N-(2，5-二氟苯基)-N ' _{4-[2-(1-乙基-4-羟基哌啶-4-基)-l，3-噻唑-5-基]-2-氟苯基}脲； N-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]-N' -{6-[2-(1-羟基环戊基)-1，3-噻唑-5-基]妣啶_3-基}脲； 4-[2-(4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)-l，3-噻唑-5-基]苯基氨基甲酸苯酯；
N-(4-[2-(4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)-l，3-噻唑-5-基]苯基}哌啶_1_甲酰胺； 3-(5-{4-[({[2-氟-5_(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯基}-1，3_噻唑-2-基)-3-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯； N-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]-N' -{4-[2-(3-羟基吡咯烷-3-基)-1，3_噻
唑-5_基]苯基}脲； N-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]-N' -{4-[2-(3-羟基-1-甲基吡咯烷-3-基)_1，3-噻唑-5-基]苯基}脲； N-{4-[2_(l-乙基-3-羟基吡咯烷-3-基)_1，3_噻唑_5_基]苯基卜N' _[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲；
N-[2-氟-5
苯基}脲；
N-{4-[2-(l
基]脲； N-[2-氟-5
苯基}脲；
N-{4-[2-(l
基]脲； (士)-顺式1'-联苯_4-基}环戊烷甲酸； N-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]-N' _{4-[2-(1-甲氧基环戊基)-l，3-噻唑-5-基]苯基}脲；
20
-(三氟甲基)苯基]-N' -{4-[2-(1-羟基环戊基)-1，3-噻唑-5_基]-羟基环戊基)_1，3-噻唑-5-基]苯基卜N' _[3-(三氟甲基)苯-(三氟甲基)苯基]-N' -{4-[2-(1-羟基环丁基)-1，3-噻唑-5-基]-羟基环丁基)_1，3-噻唑-5-基]苯基卜N' _[3-(三氟甲基)苯-3-羟基-3-{4' _[({[3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]-l，
{[1_(5-{4-[({[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯基}-1，3_噻唑_2-基)环戊基]氧基}乙酸； {[1_(5-{4-[(二环[4.2.0]辛-l，3，5-三烯-7-基羰基)氨基]苯基}-1，3_噻唑_2-基)环丁基]氧基}乙酸； ({1_[5-(4-{[(2-氟苯基)乙酰基]氨基}苯基)-l，3-噻唑-2-基]环丁基}氧基)乙酸； {[1_(5-{4-[(苯胺基羰基)氨基]苯基}-1，3-噻唑-2_基)环戊基]氧基}乙酸； {[1_(5-{4-[(苯胺基羰基)氨基]苯基}-1，3-噻唑-2-基)环丁基]氧基}乙酸； {[1_(5-{6-[(苯胺基羰基)氨基]吡啶-3-基}-1，3-噻唑-2-基)环戊基]氧基}乙酸； {[1_(5-{6-[({[3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]吡啶-3-基}-1，3_噻唑_2-基)环戊基]氧基}乙酸； {[1_(4-{6-[(苯胺基羰基)氨基]吡啶_3-基}苯基)环戊基]氧基}乙酸；
(±)-顺式-3-(4' _{[(2-氟苯基)乙酰基]氨基卜l，l'-联苯-4-基)-3_羟基环戊烷甲酸； [(1_{5-[4-({2-[(4-氯苯基)氨基]-3，4-二氧代环丁-1-烯-1_基}氨基)苯基]-1，3-噻唑-2_基}环丁基)氧基]乙酸； {[1_(5-{4-[(苯胺基羰基)氨基]苯基}-4-甲基-1，3-噻唑-2_基)环戊基]氧基}乙酸； {[1-(4_甲基_5-{4-[({[3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯基}-1，3-噻唑-2-基)环戊基]氧基}乙酸； {[1_(5-{6-[(苯胺基羰基)氨基]吡啶_3-基}-4-甲基-l，3-噻唑-2-基)环戊基]氧基}乙酸； {[1-(4_甲基_5-{6-[({[3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]吡啶-3-基}-1，3-噻唑-2-基)环戊基]氧基}乙酸； {[1_(5-{6-[({[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]吡啶_3-基}-1，3_噻唑-2_基)环戊基]氧基}乙酸； 2-{[1-(5-{6-[({[3_(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]吡啶_3-基}-1，
3-噻唑-2-基)环戊基]氧基}丙酸； 2-{[1-(5-{6_[(苯胺基羰基)氨基]吡啶-3-基}-1，3-噻唑-2_基)环戊基]氧基}丙酸； {[1_(5-{4-[(7-甲基-l，3-苯并噁唑-2-基)氨基]苯基}-1， 3_噻唑_2_基)环戊基]氧基}乙酸； N- {4-[2- (4-羟基四氢-2H-吡喃_4_基)_1 ， 3_噻唑-5-基]苯基} _2_[3-(三氟甲基)苯基]乙酰胺； 2- (2， 4- 二氟苯基)-N- {4-[2- (4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)_1 ， 3-噻唑-5-基]苯基}乙酰胺；-噻唑-2_基}环丁基)氧基]乙酸；
({1_[5-(4-{[(3-氟苯基)乙酰基]氨基}苯基)-l，3-噻唑-2-基]环丁基}氧基)乙酸； ({1-[5_(4-{[4-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基}苯基)-1，3-噻唑-2_基]环丁基}氧基)乙酸； [(1_{5-[4-({[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]乙酰基}氨基)苯基]-l，3-噻唑-2-基}环丁基)氧基]乙酸； {[1_(5-{6-[({[3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]吡啶-3-基}-1，3_噁唑_2-基)环戊基]氧基}乙酸； ({1_[5-(4-{[(2，5-二氟苯基)乙酰基]氨基基}氧基)乙酸； ({1_[5-(4-{[(3，5-二氟苯基)乙酰基]氨基基}氧基)乙酸； ({1_[5-(4-{[(3，4-二氟苯基)乙酰基]氨基基}氧基)乙酸； {[1_(4-{6-[({[3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]吡啶-3_基}苯基)
环戊基]氧基}乙酸
2-(l-(2-氟
基)乙酸； 1-(5-(4-(4-脲； 2-(l-(3-氟
氧基)乙酸；
2-(l-(3-氟基)乙酸； [(1_{5-[4-({[(2-氟苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]吡啶_2-基}环戊基)氧
基]乙酸；
[1-(4_{6
戊基]乙酸；
(1-{4_[6
酸； {[1_(2-氟-4-{6-[({[3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]吡啶-3-基}苯基)环丁基]氧基}乙酸； [(1_{2-氟-4-[6-({[3-(三氟甲基)苯基]乙酰基}氨基)吡啶-3-基]苯基}环丁基)氧基]乙酸；禾口 {[1_(3-氟-4' _{[6-(三氟甲氧基)-1，3-苯并噻唑-2-基]氨基卜l，l'-联苯-4_基)环丁基]氧基}乙酸；
22
苯基)-l，3-噻唑-2-基]环丁苯基)-l，3-噻唑-2-基]环丁苯基)-l，3-噻唑-2-基]环丁
-4-(6-(3-(3_(三氟甲基)苯基)脲基)吡啶-3-基)苯基)环丁氧-氧杂-1-氮杂二环[3. 2. 1]辛-5-基)苯基)吡啶-2-基)-3-苯基-4-(6-(3-(3_(三氟甲基)苯基)脲基)吡啶-3-基)苯基)环戊基-4-(6-(3-(3_(三氟甲基)苯基)脲基)吡啶-3-基)苯基)环丁氧
_[({[3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]吡啶-3-基}苯基)环_({[(2-氟苯基)氨基]羰基}氨基)吡啶-3-基]苯基}环戊基)乙
或者其可药用盐、前药或前药的盐。 本文公开的化合物可包含不对称取代的碳或硫原子，因此可以单一立体异构体
(例如单一对映体或单一非对映体)、立体异构体的混合物(例如任何对映体或非对映体的
混合物)或其外消旋混合物存在并且可从中分离。例如，通过从旋光原料合成、手性合成、
酶法拆分、生物转化或色谱分离，可制备化合物的单独旋光形式。应了解，本发明包括任何
外消旋、旋光、立体异构体形式或其不同比例的混合物，这些形式具有抑制DGAT-1活性所
用的特性。在未规定本文所示化学结构中存在的手性中心的立体化学时，化学结构旨在包
括包含在化合物中存在的各手性中心的立体异构体的化合物及其混合物。 在本发明的化合物中可存在几何异构体。本发明包括由布置碳-碳双键、环烷基
或杂环烷基周围的取代基产生的各种几何异构体及其混合物。将碳-碳双键周围的取代基
称为Z或E构型，将环烷基或杂环烷基周围的取代基称为顺式或反式构型。 在本发明内应了解，本文公开的化合物可显示互变异构现象，并且本说明书内的
式图可只表示可能的互变异构形式之一。应了解，本发明包括任何互变异构形式，并且不只
限于在化合物命名或式图内利用的任何一种互变异构形式。 合成方法 本发明旨在包括由合成方法或代谢方法制备时本发明化合物。由代谢方法制备本发明化合物包括在人或动物体内(体内)进行的制备或在体外进行的方法。反应方案i-8中举例说明了式(D、(n)或(III)化合物的合成，其中除非另外说明，基团Rc、 Rd、 Rg、 Rh、 R3、 R4、 R10、 G1、 G2、 G3、 Q、 W1、 W3、 X和u具有发明概述部分中所述含义。
如在反应方案以及实施例的描述中所用，某些縮写意在具有以下含义匿S0表示二甲亚砜，RP-HPLC表示制备反相高压液相色谱法，Boc表示叔丁氧基羰基，并且0Ts表示对甲苯磺酸酯。本发明化合物是用ACD/ChemSketch版本5.06 (AdvancedChemistryDevelopment, Inc. ， Toronto, 0N， Canada开发的)命名或者命名与ACD命名法一致。
通式(I)化合物可以使用反应方案1中概括的一般方法制备。
反应方案l XW-X2 + X3-G2_G3 — X^-G2-G3
(1) (2) (3) 如反应方案l中所示，式(3)化合物，其中X'是M^、N(H) (Pg)、冊2或N(H) (Q)，其中Pg是氮保护基，可以通过在式(1)化合物与式(2)化合物之间进行钯介导的偶联反应来制备，其中X2和X3中的一个是卤素、三氟甲磺酸酯或甲苯磺酸酯，另一个是三烷基(锡)、硼酸或硼酸酯，例如式(4)的l，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基，其中每个f是相同的或不同的，并且分别是C卜6烷基， 可以容易地选择用于这些反应的适宜的反应条件以及f、X2和X3的适宜的值。例如，可以将其中^是卤素的式(1)化合物，在碱和钯催化剂或适宜的配体介导的钯源存在 下，用其中^是式(4)且f是甲基的式(2)化合物处理，所示碱例如碘化钾、三乙胺、碳酸 铯、碳酸钠、磷酸钾、氟化钾或氟化铯，所述钯催化剂例如四(三苯基膦)钯(0)、1，1' -二 (二叔丁基膦基)二茂铁氯化钯。钯源的实例包括但不限于三(二亚苄基丙酮)二钯(0) 及其氯仿加合物。适宜的配体包括但不限于2-二环己基膦基-2' ，6' -二甲氧基联苯和 2-二环己基膦基-2' ，6' -二异丙氧基联苯。反应通常是在以下条件下进行的温度约 60°C -约12(TC，在有机溶剂例如甲苯、二噁烷、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二 甲基亚砜、二甲氧基乙烷、二甲基亚砜、异丙醇、乙醇、水或其混合物存在下，任选在微波炉 中。 式(1)或(2)的中间体是市售的、文献中已知的或者可以通过文献中已知的改良 反应条件来制备。 或者，式(3)化合物可以通过用(1)和(2)处理来制备，其中f和f是氢，而另一 个是可置换官能团例如卤素、三氟甲磺酸酯或甲苯磺酸酯。该反应可以这样进行，首先使用 碱例如正丁基锂于约-781:在溶剂例如四氢呋喃中将含有酸性氢的化合物锂话。然后可以 将所得锂化物质于约_781:用卤化锌例如氯化锌处理，然后在钯催化剂例如四(三苯基膦) 钯(0)存在下用含有可置换官能团的化合物处理。后者反应通常在约4(TC至约IO(TC进行。
其中^是氢或卤素，63是式(b)且匸是0的式(2)中间体，可以例如通过以下方法 来制备(a)将含有酸性氢的芳基或杂芳基与强碱例如正丁基锂反应，或者(b)通过将芳基 卤或杂芳基卤与烷基锂或烷基格式试剂反应，和(c)将得自步骤(a)或(b)的阴离子用式 (5)的酮处理，如反应方案2中所示。反应通常在约-78t:下，在有机溶剂例如四氢呋喃中进 行。式(7)化合物，其中XS如同式(I)中对于X的定义，除了氢以外，可以通过将式(6)化 合物用碱例如氢化钠处理，然也用卣化物例如烷基卣或其中X6是卣素的X6-(CRf)u-C(0) 0(R1Q)中之一来处理。反应可以在有机溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺中，并且在约Ot:至约 室温的温度下进行。 与式(1)或(3)中的&连接的硝基的还原可以通过标准方法例如铁/乙酸或铁/ 氯化铵以获得相应的_NH2化合物来实现。 与式(1)或(3)中的G1连接的-NH2衍生化成相应的氨基甲酸酯、酰胺、脲、仲胺、
磺酰胺或磺酰基脲，可以通过使用本领域已知的方法或方法的改良来实现。例如，在标准偶
联条件下用适宜的进行偶联反应可以获得酰胺。用与G1连接的伯氨基置换适宜的卤化物，
获得式(1)或(3)的仲胺。在碱存在下使伯氨基与适宜的卤代甲酸酯反应，获得相应的氨
基甲酸酯。将伯胺用适宜的异氰酸酯处理，获得相应的脲。 反应方案2
<formula>formula see original document page 24</formula>
(5) 乂7=卣素 (6) (7) 可以将式(6)或(7)化合物，其中G2是在环上具有一个或多个氢原子的苯基或单 环杂芳基，用本领域技术人员已知的通用方法卤化。例如，其中X是碘的式(2)的碘化物，可以通过在约-7『C下将式(6)化合物用正丁基锂处理，然后滴加碘溶液来制备。 或者，式(2)化合物，其中^是氢、卤素、三氟甲磺酸酯或甲磺酸酯，63是式(b)，L1
是0，并且RE和Rd与它们所连接的碳原子一起是环戊基，可以通过反应方案3中所示之通
用方法来制备。 反应方案3
Br、 Br X3_G^ "
X3—G2—COO(烷基)十
(8) (9)
例如，式(8)的酯，当在镁及有机溶剂例如四氢呋喃存在下于约(TC用1，4-二溴丁烷处理时，可以获得式(9)化合物。 式(2)的中间体，其中^是氢或卤素，并且63是式(b)，其中U是-CH厂且X是-C (0) 0H，可以如反应方案4中所示来制备。
反应方案4
d CN X3—G2—MgX7
人+ EtO^/^cN 一 人 (11) X3—G
0 r/ rd r'
(5) (10) (12)
X3—G2、 A
(13) 如反应方案4中所示，可以将式(5)的酮在六甲基二硅氮烷存在下用氰基乙酸乙酯处理，获得式(10)化合物。在铜(I)盐例如但不限于Cu(I)I、 Cu(I)Br及Cu(I)CN存在下，在如今例如四氢呋喃中，在约ot:-约室温的温度下，将式式(10)化合物用其中f是氢或卤素且f是卤素的式(11)的格式试剂处理，获得式(12)化合物。式(12)化合物，当在溶剂例如乙二醇中于温度IO(TC -约20(TC用碱例如氢氧化钠或氢氧化钾处理时，获得式(13)的酸。 通式(I)化合物，其中^是式(b)且U是N(H)或N(烷基)，可以使用反应方案5
中概括的一般方法来制备。
反应方案5
25<formula>formula see original document page 26</formula>
通过在三苯基膦，碱例如二环己烷氨基化锂，及钯催化剂例如二 ( 二亚苄基丙酮)
钯(0)存在下，用式^-62-^的卤化物(其中X8是卤素且X3是氢或卤素，条件是X8是反应
性更强的卤素)处理，可以将式(14)的酯转化为式(15)化合物。通过以下方法，可以将式(15)的酯转化为式(16)的胺(a)用碱例如氢氧化钠进行皂化，获得相应的酸，(b)任选把酸转化为酰氯(c)通过将酸在高温下用二苯基磷酰叠氮处理，或者将酰氯在碱存在下于室温用叠氮化钠处理，把酸或酰氯转化为相应的叠氮化物，(d)将得自步骤(c)的叠氮化酰与叔丁醇加热。使用反应方案1中描述的反应条件，将式(16)化合物与(1)偶联，获得式(17)化合物。通过用酸例如三氟乙酸处理，可以除去Boc基团。使用本领域已知的反应条件，将所得伯胺用式XCHO的醛进行还原胺化反应，获得式(18)化合物。例如，转化可以在还原剂例如三乙酸基硼氢化钠及酸例如乙酸存在下，在溶剂例如四氢呋喃中进行。反应可以在约室温_约50温度下，任选在分子筛存在下，硅胶或在Dean-Stark条件下进行。使用前述还原胺化条件，通过用适宜的醛处理，可以由(18)获得式(19)化合物。
式(2)中间体，其中G3是式(a)，其中R5和R6是氢，W1是_C(R3) (R4)_或_C(R3)(R4) -C (R3) (R4) -， W2是-C (R7)-或N， R7是-C (0) 0H，并且W4是_CH2-，可以使用反应方案6中
所示的一般方法来制备。
反应方案6
<formula>formula see original document page 27</formula>
(23) 在碱例如氢化钠存在下，在溶剂例如N， N-二甲基甲酰胺中，通过将(20)与其中^是卤素的式X力C(0)CH2X"的卤化物反应，可以将其中E是N(Boc)或C(H)COOH的式(20)化合物转化为其中^是氢或烷基的式(21)化合物。通过用三甲基甲硅烷基二偶氮乙烷处理，可以将E是C(H)C00H的式(21)化合物甲基化为其中E是C(H)C00(CH3)的式(21)化合物。将(21)用弱还原剂例如硼氢化钠选择性还原，然后在碱例如4-二甲基氨基吡啶存在下用甲苯磺酰氯处理，获得其中E是N(Boc)或C(H)C00(CH》的式(22)化合物。通过酸例如三氟乙酸处理，可以将其中E是N(Boc)的式(22)化合物转化为其中E是N(H)的式(23)化合物。在碱例如碳酸钾、氢化钠或酰胺碱例如二异丙基氨基化锂存在下，将其中E是N(H)或C(H)C00(CH》的式(22)化合物进行环合，获得其中E是N或C-COO(CH》的式(23)化合物。可以在合成途径的不同阶段，例如环合之后，(23)与(1)偶联之前，或者在与&连接的胺衍生之后，通过用碱例如氢氧化钠处理，进行酯官能团的皂化。
反应方案7
<formula>formula see original document page 27</formula>
(24) (25) (26) 式(1)中间体，其中X1是-N(H)Q且Q是未取代的或取代的苯并噁唑基，可以如反应方案7中所示制备。可以将其中X"代表式(I)中定义的取代基Q的式(24)的氨基苯酚，用其中X2是氢或卤素的式(25)的硫代异氰酸酯处理，获得式(26)的硫脲中间体。该反应通常在惰性有机溶剂例如四氢呋喃中，在约-10°C -约50°C的温度，优选在室温进行。当分离或未分离的硫脲中间体用氢氧化锂/过氧化氢处理时，获得式(27)的苯并噁唑。
反应方案8
<formula>formula see original document page 28</formula> 式(1)中间体，其中f是-N(H)Q且Q是未取代的或取代了的苯并噻唑基，可以发如反应方案8中所示制备。其中X12是氯或溴且X11代表式(I)定义的取代基Q的式(29)的卤化物，可以由市售的式(28)的2-氨基苯并噻唑通过以下步骤制备(a)用亚硝酸叔丁酯处理(2S)，并且(b)用氯化亚铜或溴化亚铜置换步骤(a)中形成的重氮盐。在本领域中已知的类似反应条件下，用式(30)的适宜的胺置换(29)的卤化物，获得式(31)化合物。
在碱例如乙酸钾、钯催化剂例如[l，l' _二 (二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)存在下，并且在溶剂例如二噁烷、N， N-二甲基甲酰胺、甲苯或其混合物中，在高温下，通过与硼酸试剂例如频哪醇硼烷反应，可以由相应的卤化物制备其中^是式(4)的式(27)及(31) 应当理解，在合成实施例部分说明的合成方案和具体实施例是举例说明的，不用途限制发明范围，发明范围由附加的权利要求书定义。合成方法和具体实施例的所有替代、改性和等价物都包括在权利要求的范围内。 对于每个单个步骤的最佳反应条件和反应时间可根据所采用的特定反应物和在所用的反应物中存在的取代基变化。除非另有说明，溶剂、温度和其他反应条件可容易地由本领域技术人员选择，具体方法在合成实施例部分提供。反应可以以常规方法后处理，例如由残余物脱除溶剂，根据本领域通常已知的方法进一步纯化，例如但不限于结晶、蒸馏、提取、研制和色谱法。除非另有说明，原料和试剂是商业获得的或可由本领域技术人员由商业获得的材料用化学文献中描述的方法制备。 常规实验(包括反应条件的适当操作)、合成路线的试剂和次序、与反应条件不相容的化学官能团的保护以及在方法反应次序中的适合点去保护基均包括在本发明的范围内。适合的保护基和用这些适合保护基保护不同取代基和去保护的方法为本领域的技术人员所熟悉；其实例可参见T. Green禾口 P. Wuts， Protecting Groups in ChemicalSynthesis (化学合成中的保护基)(第3版)，John Wiley & Sons, NY (1999)，所述文献全文通过引用结合到本文中。通过类似于以上所述合成方案和具体实施例中所述的方法，可合成本发明化合物。 如果不能商购获得，可通过选自标准有机化学技术、类似于已知结构类似化合物
合成的技术或者类似于上述方案或合成实施例部分所述方法的技术的方法制备原料。 在需要本发明化合物的旋光形式时，其可通过用旋光原料(例如通过合适反应步
骤的不对称引入而制备的)进行本文描述的方法之一或者用标准方法(例如色谱分离法、
重结晶或酶拆分)通过拆分化合物或中间体的立体异构体的混合物得到。 类似地，当需要本发明化合物的纯几何异构体时，其可通过用纯几何异构体作原
料进行上述方法之一或用标准方法，例如色谱分离法通过拆分化合物或中间体的几何异构
体的混合物得到。 生物学数据 DGAT-1的抑制
28
利用高通量筛选FlashPlate分析，可很容易将本发明化合物确定为DGAT-1抑制剂。在此分析中，在杆状病毒表达系统中产生包含N-端His6-表位标记的重组人DGAT-l。将昆虫细胞(例如Sf9或High Five)侵染24至72小时，并离心收集。使细胞团块重新悬浮于均化缓冲液[250mM蔗糖，10mM Tris-HCl(pH 7. 4) ， ImM EDTA]中，并用均化装置溶胞，如Micro fluidizer(单程，4。C)。通过以10， 000X g离心30分钟除去细胞碎片，并通过以100， OOOXg超离心30分钟来收集微粒体膜。 DGAT-l活性如下测定。将含50 y M酶底物(二癸酰甘油)和7. 5 y M放射性标记的酰基-CoA底物[1-14C]癸酰-CoA)的分析缓冲液[20mMHEPES (pH 7. 5) ， 2mM MgCl2，0.04%BSA]加入到磷脂FlashPlate (PerkinElmer Life Sciences)的每个孔中。加入膜的少量等分试样(1 P g/孔)，以使反应开始，使反应进行60分钟。在加入等体积(100 L)异丙醇时使反应终止。将板密封，培养过夜，第二天早晨在TopCountScintillation PlateReader (PerkinElmer Life Science)上计数。DGAT-1催化该放射标记的癸酰基转移到二癸酰甘油的sn-3位上。得到的放射性标记的三癸酰甘油(甘油三癸酸酯)优先结合到磷脂FlashPlate上的疏水涂层上。放射性标记的产物接近结合到FlashPlate底部的固体闪烁体诱导从闪烁体释放荧光，这在TopCount Plate Reader上检测。在加膜前将不同浓度(例如0. 0001 ii M、0. 001 ii M、0. 01 ii M、0. 1 ii M、 1. 0 ii M、 10. 0 ii M)本发明代表性化合物加到各孔中。通过计算IC5。值测定本发明化合物的DGAT-l抑制效力，IC5。值定义为将酶活性抑制50%所在S形剂量反应曲线的抑制剂浓度。本发明化合物有效抑制DGAT-l活性，因此可用作治疗剂治疗与DGAT-l活性相关的病症和疾病。
表1 :本发明代表性化合物的DGAT-l抑制(IC5。 y M)
334455
777888
8911151619
243846495275
93105106113133279
294311429440492494
5015686086778531030
112011601170127013401790
183021603310351040604160
420055303. 58. 5 在DIO或CD1小鼠中评估化合物对于乳糜微粒移动减小的效力
该方案的目的是在瘦型小鼠(CD1小鼠，Jackson Laboratories)或通过自发任意摄取高脂肪食物而导致的肥胖小鼠(Buhman， K.K.等人，JBiol Chem. 2002， 277，25474-25479)中确定紧急施用的化合物对于由快速浓注玉米油而诱导的乳糜微粒移动的影响。在啮齿动物中饮食诱导的肥胖(DIO)模拟人肥胖和代谢综合征的关键方面。在此研究中使用的DIO鼠已显示为高胰岛素血症和胰岛素抗性、高瘦素血症和瘦素抗性，并且具有明显的内脏性肥胖(关于DIO鼠的综述，参见Collins等人，Physiol. Behav. 81 :243-248,2004)。 本发明的代表性化合物一般以0. 03mg/kg、0. 3mg/kg、3mg/kg或10mg/kg p. o，作为在l^Tween 80水溶液中的制剂，在快速浓注玉米油之前1小时给药。快速浓注玉米油1小时之后，取血浆样本并且分析甘油三酯。如果相对于载体治疗对照动物，在药物治疗动物中，药物治疗导致血浆甘油三酯降低30%以上(在快速浓注玉米油l小时之后测定的)，则认为化合物是有活性的。在该模型中，相对于载体治疗的对照动物，本发明代表性化合物使得血浆甘油三酯显著降低。 本发明化合物和可药用盐可用作治疗剂。因此，本发明的一个实施方案包括治疗需要的个体(包括哺乳动物)的不同病症的方法，所述方法包括给予所述个体能有效治疗目标病症的一定量的式(1)、 (II)或(III)化合物或其可药用盐、前药或前药的盐，或包含它们的药物组合物。 本发明另一个方面提供了治疗、延迟或预防患者(如哺乳动物，优选为人)的由DGAT-1介导的不同病症的方法，所述方法包括给予所述患者式(1)、 (II)或(III)化合物或其可药用盐、前药、前药的盐或包含它们的药物组合物。 本发明另一方面提供预防、延迟或治疗个体中的肥胖症和诱导体重减轻的方法，所述方法包括给予所述个体本发明化合物或其可药用盐、前药、前药的盐或包含它们的药物组合物。本发明另一方面提供了通过给予足以防止体重增加的量的至少一种本发明化合物或其可药用盐、前药、前药的盐或其组合来防止个体体重增加的方法。
本发明还涉及本发明化合物在治疗肥胖症相关疾病中的用途，这些疾病包括相关的异常血脂症和其他肥胖症_和超重相关_的疾病并发症，例如胆固醇胆结石、胆囊疾病、痛风、癌症(例如结肠癌、直肠癌、前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、子宫颈癌、胆囊癌和胆管癌)、月经异常、不育症、多囊卵巢、骨关节炎和睡眠窒息，以及与其相关的多种其他药物用途，例如调节食欲和食物摄入、异常血脂症、高甘油三酯血症、代谢综合征或X综合征、2型糖尿病(非胰岛素依赖性糖尿病)、动脉粥样硬化性疾病(如心力衰竭)、高脂血症、高胆固醇血症、低HDL水平、高血压、心血管疾病(包括动脉粥样硬化、冠心病、冠状动脉病和高血压)、脑血管疾病(如中风)和外周血管疾病。本发明化合物也可用于治疗生理疾病，例如涉及调节胰岛素敏感性、炎症反应、肝脂肪变性、肝甘油三酯升高、非酒精性脂肪肝病、非酒精脂肪性肝炎、血浆甘油三酯、HDL、 LDL和胆固醇水平等。代谢综合征的特征是一组人的代谢风险因素。这些因素包括但不限于腹部肥胖、致动脉粥样化的血脂异常(血脂疾病，如高甘油三酯、低HDL胆固醇和高LDL胆固醇)、高血压、胰岛素抗性(或葡萄糖不耐受)、血栓前状态(例如，血液中的高纤维蛋白原或纤溶酶原激活物抑制剂-l)和促炎状态(例如，血液中的C-反应蛋白升高)。在一个实施方案中，本发明提供了治疗以上所列疾病的方法，其中所述方法包括给予需要的个体一种或多种本发明化合物或其可药用盐或包含它们的药物组合物的步骤。本发明化合物或其可药用盐或包含它们的药物组合物也可用于降低血浆甘油三酯水平。因此，在一个实施方案中，本发明提供了降低需要的个体(包括哺乳动物)的血浆甘油三酯的方法，其中所述方法包括给予需要的个体一种或多种本发明化合物或其可药用盐或包含它们的药物组合物的步骤。 术语"处理"或"治疗"包括其中以直接或间接改善个体的病症或减缓个体病症或疾病的发展为目的为个体(包括人)提供医疗帮助的任何过程、活动、应用、疗法等。
本发明化合物或其可药用盐、前药、前药的盐或其组合可单独给药，或者与一种或多种另外的药剂联合给药(即共同给药)。联合治疗包括给予包含一种或多种本发明化合物或其可药用盐、前药、前药的盐与一种或多种另外药剂的单一药物剂量制剂，以及以其自身单独的药物剂量制剂形式给予本发明化合物或其可药用盐、前药、前药的盐和每种另外的药剂。例如，式(D、(n)或(III)化合物或其可药用盐、前药、前药的盐和一种或多种另外药剂可以在具有各活性成分固定比例的单一口服剂量组合物(例如片剂或胶囊剂) 一起给予患者，或者各剂可以在单独口服剂量制剂中给予。 在使用单独剂量制剂时，本发明化合物(或其可药用盐、前药或前药的盐)和一种或多种另外的药剂可在基本相同时间(例如同时)或在单独的错开时间(例如依次)给药。
例如本发明化合物(或其可药用盐、前药或前药的盐)可与一种或多种以下药剂联合使用，包括但不限于减肥药，包括P -3激动剂，例如CL-316， 243 ;CB-1拮抗剂和/或反向激动剂(例如利莫那班)；神经肽Y5抑制剂；食欲抑制剂，例如西布曲明(Meridia);MCHrl拮抗剂和脂肪酶抑制剂，例如奥利司他(Xenical)，和调节消化和/或代谢的药物化合物，例如调节产热、脂解、肠活动性、脂肪吸收和饱满感的药物。 此外，本发明化合物(或其可药用盐、前药或前药的盐)可与一种或多种以下药剂联合给药，包括PPAR配体(激动剂，拮抗剂)、胰岛素促分泌素(例如磺酰脲药物和非磺酰脲促分泌素)、a _葡糖苷酶抑制剂、胰岛素敏化剂、降低肝葡萄糖输出的化合物和胰岛素及胰岛素衍生物。此类药剂可在本发明化合物给药之前、同时或之后给药。胰岛素和胰岛素衍生物包括胰岛素的长作用剂型和制剂以及短作用剂型和制剂两者。PPAR配体可包括任何PPAR受体或其组合的激动剂和/或拮抗剂。例如，PPAR配体可包括PPAR- a 、 PPAR- y 、PPAR-S或任何两种或三种PPAR的受体的组合的配体。PPAR配体包括例如罗格列酮、曲格列酮和吡格列酮。磺酰脲药物包括例如格列本脲、格列美脲、氯磺丙脲、甲苯磺丁脲和格列吡嗪。a-葡糖苷酶抑制剂包括阿卡波糖、米格列醇和伏格列波糖。胰岛素敏化剂包括PPAR-y激动剂，如格列酮类(例如曲格列酮、吡格列酮、恩格列酮、MCC-555、罗格列酮等)和其他噻唑烷二酮和非噻唑烷二酮化合物；双胍，如二甲双胍和苯乙双胍；蛋白酪氨酸磷酸酶-lB(PP-lB)抑制剂；二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制剂(例如sitagliptin)和11 P -HSD抑制剂。降低肝葡萄糖输出的化合物包括胰高血糖素拮抗剂和二甲双胍，如Glucophage和Glucophage XR。胰岛素促分泌素包括磺酰脲和非磺酰脲药物GLP-1、GIP、PACAP、分泌素及其衍生物；那格列奈、美格列奈、瑞格列奈、格列本脲、格列美脲、氯磺丙脲、格列吡嗪。GLP-1包括比天然GLP-1具有更长半衰期的GLP-1的衍生物，如脂肪酸衍生的GLP-1和毒蜥外泌肽。 在本发明方法中，本发明化合物(或其可药用盐、前药或前药的盐)也可与一种或多种以下药剂联合使用，包括但不限于HMG-CoA还原酶抑制剂、烟酸(例如Niaspan)、降
31脂肪酸化合物(例如阿西莫司)；降脂药(例如甾烷醇酯，甾醇糖苷如替奎安，和氮杂环丁 酮如依泽麦布)、ACAT抑制剂(如阿伐麦布)、胆汁酸螯合剂、胆汁酸再摄取抑制剂、微粒 体甘油三酯输送抑制剂和纤维酸衍生物。HMG-CoA还原酶抑制剂包括例如他汀类药物，如 洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、立伐他汀(rivastatin)、伊伐他汀、 西立伐他汀和ZD-4522。纤维酸衍生物包括例如氯贝特、非诺贝特、苯扎贝特、环丙贝特、 beclofibrate、依托贝特和吉非贝齐。螯合剂包括例如消胆胺、考来替泊和交联葡聚糖的二 烷基氨基烷基衍生物。 本发明化合物(或其可药用盐、前药或前药的盐)也可与抗高血压药联合使用，例 如P-阻断剂和ACE抑制剂。与本发明化合物联合使用的另外的抗高血压剂的实例包括钙 通道阻断剂(L-型和T-型，例如地尔硫萆、维拉帕米、硝苯地平、氨氯地平和米非地尔)、利
尿剂(例如氯噻嗪、氢氯噻嗪、氟甲噻嗪、氢氟噻嗪、节氟噻嗪、甲基氯噻嗪、三氯噻嗪、泊利 噻嗪、苄噻嗪、依他尼酸、氯噻苯氧酸、氯噻酮、呋塞米、musolimine、布美他尼、氨苯蝶啶、阿 米洛利、螺内酯)、肾素抑制剂、ACE抑制剂(例如卡托普利、佐芬普利、福辛普利、依那普利、 西那普利、西拉普利、地拉普利、喷托普利、喹那普利、雷米普利、赖诺普利)、AT-1受体拮抗 剂(例如氟沙坦、厄贝沙坦、缬沙坦)、ET受体拮抗剂(例如西他生坦、atrsentan、中性内肽 酶(NEP)抑制剂、血管肽酶抑制剂(双NEP-ACE抑制剂)(例如奥马曲拉和gemopatrilat) 以及硝酸盐。 本发明化合物还可以与肠降血糖素模拟剂例如但不限于exenatide共同给药。
通过给予需要的个体适当配制的药物组合物，可用本发明化合物(或其可药用 盐、前药或前药的盐)取得所需的药理作用。个体例如可以为需要优选病症或疾病治疗的 哺乳动物，包括人。因此，本发明包括药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的由本 文所述方法确定的化合物(或其可药用盐、前药或前药的盐)与可药用载体的组合。利用 任何有效的常规剂量单位形式，例如即时释放和择时释放制剂，可用可药用载体以口服、胃 肠外、局部等方式给予由本文所述方法确定的化合物。 为了口服给药、胃肠外注射或直肠给药，可以固体或液体形式配制药物组合物。
本文所用术语"可药用载体"是指无毒、固体、半固体或液体填料、稀释剂、包囊物 质或任何类型的制剂助剂。可药用赋形剂的实例包括糖；纤维素及其衍生物；油；二醇；溶 液；缓冲剂、着色剂、脱模剂、包衣剂、甜味剂、矫味剂和芳香剂等。这些治疗组合物可胃肠 外、脑池内、口服、直肠、静脉内或腹膜内给药。 用于本发明化合物口服给药的液体剂型包括乳剂、微乳剂、溶液、混悬剂、糖浆剂
和酏剂。除了所述化合物外，液体剂型也可包含稀释剂和/或增溶剂或乳化剂。除了惰性
稀释剂外，口服组合物也可包含湿润剂、乳化剂、甜味剂、矫味剂和芳香剂。 本发明化合物的可注射制剂包括无菌、可注射、含水和含油溶液剂、混悬剂或乳
剂，任何这些制剂可任选用胃肠外可接受的稀释剂、分散剂、湿润剂或悬浮剂配制。这些可
注射制剂可通过阻菌过滤器灭菌，或者用溶解或分散于可注射介质的灭菌剂配制。 由本发明化合物抑制DGAT-1可用具有不良水溶解性的结晶或非晶物质的液体混
悬剂延迟。化合物的吸收速率取决于它们的溶解速率，这又取决于它们的结晶性。通过使
化合物在油中溶解或悬浮，可延迟胃肠外给药化合物的吸收。通过使化合物在生物可降解
聚合物中微囊化，也可制备化合物的可注射贮库剂型。根据化合物与聚合物的比率和所用聚合物的性质，可控制释放速率。通过使化合物截留于与身体组织相容的脂质体或微乳液， 也可制备贮库可注射制剂。 用于本发明化合物口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。 在此类剂型中，使化合物与至少一种惰性、治疗上可接受的赋形剂混合，例如载体、填料、填 充剂、崩解齐U、缓溶齐U、湿润齐U、吸收剂或润滑齐U。对于胶囊齐IJ、片剂和丸剂，赋形剂也可包含 缓冲剂。通过化合物与在常温为固体但在直肠中为流体的可接受非剌激性赋形剂混合，也 可以制备直肠给药用的栓剂。 本发明化合物可用一种或多种以上讨论的赋形剂包微囊。可用包衣料和壳制备片 剂、糖锭剂、胶囊剂、丸剂和颗粒剂的固体剂型，例如肠溶释放和控制释放。在这些剂型中， 化合物可与至少一种惰性稀释剂混合，并可任选包含压片润滑剂和助剂。胶囊剂也可任选 包含延迟化合物在肠道所需部分释放的遮闭剂(opacifying agent)。 透皮贴剂有控制化合物输送到身体的另外的优点。通过使化合物溶解或分配于适 合介质，可制备此类剂型。可用吸收促进剂增加化合物穿过皮肤的通量，并可通过提供速率 控制膜或在聚合物基质或凝胶中使化合物分散来控制吸收速率。 本发明化合物可以以从无机或有机酸衍生的可药用盐、酯或酰胺形式使用。本文 所用术语"可药用盐、酯和酰胺"包括在合理医疗判断范围内，与人和低等动物的组织接触 使用可以接受而没有过分毒性、剌激、过敏反应等，与合理利/害比相称，并且有效用于预 期用途的本文公开化合物的盐、两性离子、酯和酰胺。 可药用盐在本领域熟知。盐可在化合物的最终分离和纯化期间制备，或者通过化 合物的氨基与适合的酸反应分离。代表性盐包括乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、柠檬酸盐、天冬 氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡糖酸盐、甘油 磷酸酯盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、甲酸盐、羟乙基磺酸盐、富马酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、 马来酸盐、甲磺酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基 丙酸盐、苦味酸盐、草酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、三氯乙酸盐、三氟乙酸 盐、谷氨酸盐、对甲苯磺酸盐、i^一烷酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐等。化合物的 氨基也可用例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、月桂基、肉豆蔻基、硬脂基等的烷基氯、烷 基溴和烷基碘季铵化。 碱加成盐可在本发明化合物的最终分离和纯化期间通过羧基与适合碱反应制备， 碱是例如金属阳离子例如锂、钠、钾、钙、镁或铝的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐或有机伯 胺、仲胺或叔胺。在本发明的范围内也涵盖由甲基胺、二甲基胺、三甲基胺、三乙基胺、二乙 基胺、乙基胺、三丁基胺、吡啶、N， N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吗啉、二环己基胺、 普鲁卡因、二节基胺、N， N-二节基苯乙基胺、l-印henamine和N， N' -二节基乙二胺、乙二 胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶、哌嗪等衍生的季胺盐。 本文所用术语"可药用酯"是指在体内水解的本发明化合物的酯，并且包括在人体 内容易分解从而留下母体化合物或其盐的那些化合物的酯。本发明的可药用无毒酯的实例 包括C卜6烷基酯和C5—7环烷基酯，虽然C卜4烷基酯是优选的。本发明化合物的酯可根据常规 方法制备。通过含羟基的化合物与酸和烷基羧酸如乙酸或与酸和芳基羧酸如苯甲酸反应， 可使可药用酯附加到羟基上。在含羧酸基团的化合物的情况下，通过化合物与碱如三乙胺 和烷基卤、三氟甲磺酸烷基酯反应，例如与甲基碘、苄基碘、环戊基碘反应，由含羧酸基团的化合物制备可药用酯。它们也可通过化合物与酸如盐酸和烷基羧酸如乙酸或与酸和芳基羧 酸如苯甲酸反应来制备。 本文所用术语"可药用酰胺"是指由氨、伯C卜6烷基胺和仲(V6 二烷基胺衍生的本 发明的无毒酰胺。在仲胺的情况下，胺也可以为含一个氮原子的5-或6-元杂环的形式。 由氨衍生的酰胺、C卜3烷基伯酰胺和C卜2 二烷基仲酰胺是优选的。本发明化合物的酰胺可 根据常规方法制备。通过含氨基的化合物与烷基酐、芳基酐、酰卤或芳酰卤反应，可由含伯 胺基或仲胺基的化合物制备可药用酰胺。在含羧酸基团的化合物的情况下，通过化合物与 碱(如三乙胺)、脱水剂(如二环己基碳二亚胺或羰基二咪唑)和烷基胺、二烷基胺反应，例 如与甲基胺、二乙基胺、哌啶反应，可由含羧酸基团的化合物制备可药用酯。它们也可通过 化合物与酸(如硫酸)和烷基羧酸(如乙酸)或与酸和芳基羧酸(如苯甲酸)在脱水条件 (与加分子筛一样)下反应来制备。组合物可包含可药用前药形式的本发明化合物。
本文所用术语"可药用前药"或"前药"表示在合理医疗判断范围内，与人和低 等动物的组织接触使用可以接受而没有过分毒性、剌激、过敏反应等，与合理利/害比相 称，并且有效用于预期用途的本发明化合物的那些前药。本发明的前药可例如通过在血 液中水解在体内快速转变成本发明的母体化合物。前药的详尽讨论提供于T. Higuchi和 V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems (作为新释药系统的前药)，V. 14 of the A. C. S. Symposium Series,以及Edward B. Roche编车茸的Bioreversible Carriers in Drug Design(药物设计中的生物可逆载体)，American Pharmaceutical Association and Perg咖on Press (1987)。 通过经取得需要效果所必需的量和时间给予患者治疗有效量的本发明化合物 (或其可药用盐、前药或前药的盐)，可治疗或预防患者的疾病。术语"治疗有效量"是指通 过抑制DGAT-1以合理利害比有效改善疾病的适用于任何医学治疗的本发明化合物的足够 量。对于任何具体患者的具体治疗有效剂量水平取决于多种因素，包括要治疗疾病和疾病 的严重性；所用化合物的活性；所用的具体组合物；患者的年龄、体重，一般健康状况、性别 和饮食；给药时间、给药途径和排泄速率；治疗的持续时间；以及组合或同时治疗使用的药 物。 可单次或分开给药的抑制DGAT-1活动所需的本发明化合物的总每日剂量可以为 例如约0. 01至50mg/kg体重的量。在更优选的范围中，本发明化合物以约0. 05至25mg/kg 体重的量抑制DGAT-1的活动，可单次或分开给药。单剂量组合物可包含组成每日剂量的本 发明化合物的这种量或其因数剂量。 一般治疗方案包括给予需要这种治疗的患者约lmg至 约1， OOOrng化合物/天，分一次或多次给药。 由本文所述方法确定的化合物可作为唯一药剂给药，或者在组合不产生不可接受 的不利作用时与一种或多种其他药剂组合给药。例如，本发明化合物可与减肥药组合，或者 与已知的抗糖尿病药或其他适应药等组合。因此，本发明也包括药物组合物，所述药物组合 物包含治疗有效量的由本文所述方法确定的化合物或其可药用盐、可药用载体和一种或多 种以上所述的药剂。 本发明化合物及方法可以通过参考以下实施例得到更好的理解，所述实施例意图 作为例证说明而非限制本发明的范围。而且，本文的所有引文皆纳入作为参考。
34实施例 实施例1 N-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]-N' _ {4_[2_ (4_羟基四氢_2H_吡喃_4_基)_1， 3-噻唑-5-基]苯基}脲
实施例1A 1- (2-氟-5-(三氟甲基)苯基)-3- (4- (4， 4， 5， 5_四甲基_1 ， 3， 2_ 二氧杂硼杂环 戊烷-2-基)苯基)脲 向4-(4，4，5，5-四甲基-l，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺(2. 0g，9. 13mmol) 在四氢呋喃(30mL)中的室温溶液内加入2-氟-5-三氟甲基苯基异氰酸酯(1. 32mL， 9. 13mmol)。 1小时之后，将混合物减压浓縮，获得本标题化合物，为白色固体。MS(ESI)m/z 425 [M+H] +
实施例IB 4-(5-碘噻唑-2-基)四氢-2H-吡喃_4_醇 向噻唑(2. 0mL，28. 2mmo1)在四氢呋喃(140mL)中的冷的(_78°C )溶液内滴加 正丁基锂(11.4mL，28. 2mmo1，2. 48M在己烷中)。15分钟之后， 一次性加入二氢-2H-吡 喃-4(3H)-酮(2. 59mL，28. 2,1) 。 30分钟之后，滴加正丁基锂(11. 4mL， 28. 2mmol， 2. 48M 在己烷中)。将反应搅拌另外20分钟，然后滴加碘(7. 24g，28. 2,1)在四氢呋喃(15mL) 中的溶液。然后通过加入饱和化25203及乙酸乙酯(lOOmL)中止反应，并加热至室温。将层 分离，并且水层用另外的乙酸乙酯(2X100mL)萃取。合并的有机物用无水化2504干燥，过 滤，并浓縮，获得黑色固体。将残余物用二氯甲烷研制，获得本标题化合物，为beije固体。 MS (ESI)m/z312[M+H]+.
实施例1C N-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]-N' _ {4_[2_ (4-羟基四氢_2H_吡喃_4_基)_1， 3-噻唑-5-基]苯基}脲 将实施例1B(183mg，0. 59,1)、实施例1A (250mg， 0. 59,1) 、 CsF (269mg， l.77mmol)及四(三苯基膦)钯(0) (69mg，0.06mmol)在二甲氧基乙烷(lmL)与甲醇(lmL) 的溶解混合物中的溶液加热至9(TC 16h。将反应冷却至室温，并用乙酸乙酯(2mL)及 H20(lmL)稀释。将层分离，并且有机层用无水化2504干燥，过滤，并浓縮，获得固体。残余物 经由RP-HPLC(制备反相高压液相色谱法)纯化，用Zorbax SB-C 187M 21. 2 X 250mm柱，在 220和254nM进行UV检测分析(制备方法含有O. 1 %三氟乙酸的水和含有0. 1%三氟乙酸 的CH3CN梯度5-95% CH3CN，经由30分钟，以15mL/min.)，获得本标题化合物，为白色固体。
力NMR(300MHz， DMS0_d6) S卯m 1. 69 (br d， J = 12. 2Hz， 2H) ， 2. 07-2. 17 (m， 2H)， 3. 70-3. 76 (m， 4H) ， 6. 16 (s， 1H) ， 7. 37-7. 42 (m， 1H) ， 7. 51-7. 54 (m， 3H) ， 7. 59 (m， 2H) ， 8. 00 (s， 1H)，8.61(m，lH)，8.94(m，lH)，9.35(s，lH) ;MS(ESI)m/z 482[M+H]+.
实施例2 N-{4-[2_(l-乙基-4-羟基哌啶_4_基)_1，3_噻唑_5_基]苯 基卜N' _[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲
实施例2A 1-乙基-4- (5-碘噻唑-2-基)哌啶-4-醇
按照制备实施例1A所描述的方法，用1-乙基哌啶-4-酮代替二氢-2H-吡 喃-4(3H)-酮，制得实施例2A。 MS(ESI)m/z 338[M+H]+.
实施例2B N-{4-[2_(l-乙基-4-羟基哌啶_4_基)_1，3_噻唑_5_基]苯 基卜N' _[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲 按照制备实施例1C所描述的方法，用实施例2A代替实施例1B，制得本标题化合物
的三氟乙酸。NMR(300MHz，DMS0-d6) S卯m 1. 06 (t， J = 7. 1Hz， 3H) ， 1. 78 (br d， J = 11. 5Hz， 2H) ，2. 12(brt， J = 10. 9Hz，2H) ，2. 69-2. 87 (m， 2H) ， 3. 30-3. 44(m，4H) ，6. OO(s， 1H)， 7. 38-7. 43 (m， 1H) ， 7. 48—7. 54 (m， 3H) ， 7. 58 (m， 2H) ， 7. 99 (s， 1H) ， 8. 61 (m， 1H) ， 8. 93 (m， 1H)， 9.32(s，lH) ;MS(ESI)m/z 509[M+H]+.
实施例3 4-(5-{4-[(5，7-二甲基-1，3-苯并噁唑-2_基)氨基]-3-氟苯基} _1， 3_噻 唑-2-基)四氢-2H-吡喃-4-醇
实施例3A N_(4-溴-2-氟苯基)-5，7_ 二甲基苯并[d]噁唑_2_胺 将2-氨基-4，6-二甲基苯酚(0.85g，6. 2mmo1)及2_氟_4_溴苯基异氰酸酯 (1.44g，6.20翻l)在四氢呋喃(20mL)中的室温溶液搅拌16h。把反应冷却((TC )，并加入 LiOH *H20(0. 521g， 12. 41mmo1)，然后用15分钟滴加30% H202(3. 41mL，31. 0,1)。将反应 加热至室温，并搅拌16h。然后通过加入20%亚硫酸钠水溶液(50mL)及乙酸乙酯(75mL) 中止反应。将层分离，并且水层用另外的乙酸乙酯(2X75mL)萃取。合并的有机物用无水 化2504干燥，过滤并减压浓縮。残余物通过硅胶色谱法纯化，用在己烷中的25%乙酸乙酯洗 脱，获得本标题化合物。MS(ESI)m/z 335[M+H]+.
实施例3B N-(2-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-l，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-5，7-二 甲基苯并[d]噁唑-2-胺 将实施例3A(2. 34g，6.98mmol)、4，4，4' ，4' ，5， 5， 5' ，5'-八甲基_2，2' -二 (1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷)(2. 13g，8. 38mmo1)、乙酸钯(2. 06g， 21. Ommol)和[l，l' -二 (二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)络合物及CH^1J0. 171g，0. 209,1)在二噁烷(30mL) 中的混合物加热至95t: 24h。将反映冷却至室温，并用盐水(lOOmL)及乙酸乙酯(100mL) 稀释。将层分离，并且水层用另外的乙酸乙酯(2X75mL)萃取。合并的有机物用无水Na2S04 干燥，过滤并减压浓縮.残余物通过硅胶色谱法纯化，用在己烷中的25%乙酸乙酯洗脱，获 得本标题化合物。MS(ESI)m/z 383[M+H]+.
实施例3C 4-(5-{4-[(5，7-二甲基-1，3-苯并噁唑-2_基)氨基]-3-氟苯基} _1， 3_噻 唑-2-基)四氢-2H-吡喃-4-醇 将实施例3B(0. 062g，0. 161,1)、实施例IB(O. 050g，0. 161,1) 、 CsF(O. 073g， 0.482mmo1)及四(三苯基膦)钯(0) (0. 019g， 0. 0161mmo1)在二甲氧基乙烷/甲醇的溶剂 混合物(1/1，lmL)中的溶液加热至90。C 16h。将反映冷却至室温，并在H20(2mL)与乙酸乙酯(2mL)之间分配。将层分离，并且水层用另外的乙酸乙酯(2X2mL)萃取。合并的有机物 用无水Na2S04干燥，过滤，并减压浓縮。残余物通过RP-HPLC(制备反相高压液相色谱法) 纯化，使用Zorbax SB-Cl 87M 21. 2 X 250mm柱，在220和254nM进行UV检测分析(制备方 法含有0. 1%三氟乙酸的水和含有0. 1%三氟乙酸的CH^N梯度5-95% CH^N，经由30分 钟，以15mL/min.)，获得本标题化合物，为白色固体。 力NMR(300MHz， DMS0-d6) S ppm 1.69(d，J = 12. 6Hz， 2H) ， 2. 08—2. 20 (m， 2H)， 2. 34(s，3H) ，2. 39(s，3H) ，3. 64-3. 87(m，4H) ，6. 20(s， 1H) ， 6. 80(s， 1H) ， 7. 08(s， 1H)， 7. 51(m， 1H) ，7. 65(m， 1H) ，8. 10(s， 1H) ，8. 34(m， 1H) ， 10. 50(s， 1H) ;MS (ESI)m/z440 [M+H]+,
实施例4 4-(5-{4-[(7_甲基-l，3-苯并噁唑-2-基)氨基]苯基}-1，3-噻唑-2_基)四 氢-2H-吡喃-4-醇
实施例4A N_(4-溴苯基)-7-甲基苯并[d]噁唑-2-胺 将2-氨基-6-甲基苯酚(0. 74g，6. Ommol)及A-溴苯基异氰酸酯(1. 28g，6. Ommol) 在四氢呋喃(20mL)中的室温溶液搅拌16h。将反映冷却((TC)，并加入LiOH'H20(0.521g， 12. 41mmol)，然后用15分钟滴加30% H202 (3. 41mL，31. 0,1)。将反映加热至室温，并搅拌 16小时。然后通过加入20%亚硫酸钠水溶液(50mL)及乙酸乙酯(75mL)中止反应。将层 分离，并将水层用另外的乙酸乙酯(2X75mL)萃取。合并的有机物用无水Na2S04干燥，过滤 并减压浓縮。残余物通过硅胶色谱法纯化，用在己烷中的25%乙酸乙酯洗脱，获得本标题化 合物。MS(ESI)m/z303[M+H]+,
实施例4B 7-甲基-N-(4-(4，4，5，5-四甲基-l，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)苯并 [d]噁唑-2-胺 用实施例4A代替实施例3A，按照制备实施例3B所描述的方法，制得实施例4B。 MS(ESI)m/z 351[M+H]+.
实施例4C 4-(5-{4-[(7_甲基-l，3-苯并噁唑-2-基)氨基]苯基}-1，3-噻唑-2_基)四 氢-2H-吡喃-4-醇 用实施例4C代替实施例3B，按照制备实施例3C描述的方法，制得实施例4C。
力NMR(300MHz， DMS0_d6) S ppm 1. 69 (d， J = 12. 2Hz， 2H) ， 2. 04—2. 20 (m， 2H)， 2. 44(s，3H) ，3. 66-3. 81 (m， 4H) ，6. 14(s， 1H) ，6. 98 (m， 1H) ， 7. 13(m， 1H) ，7. 30 (m， 1H)， 7. 60-7. 71 (m， 2H) ， 7. 76-7. 87 (m， 2H) ， 7. 99 (s， 1H) ， 10. 83 (s， 1H) ;MS (ESI) rm/z 408 [M+H]+,
实施例54- (5- {2-氯-4- [ (7-氯-1 ， 3-苯并噁唑_2_基)氨基]苯基} -1 ， 3_噻唑-2-基) 四氢-2H-吡喃-4-醇
实施例5A N- (4-溴-3-氯苯基)-7-氯苯并[d]噁唑-2-胺 将2-氨基-6-氯苯酚(0. 86g，6. Ommol)及3_氯_4_溴苯基异氰酸酯 (1.49g，6.0mmo1)在四氢呋喃(20mL)中的溶液搅拌16h。将反应冷却((TC)，并加入
37LiOH *H20(0. 521g， 12. 41mmol)，然后用15分钟滴加30% H202(3. 41mL，31. Ommol)。将反应 加热至室温，并搅拌16h。通过加入20%亚硫酸钠水溶液(50mL)和乙酸乙酯(75mL)中止 反应。将层分离，并且水层用另外的乙酸乙酯(2X75mL)萃取。合并的有机物用无水Na2S04 干燥，过滤并减压浓縮.残余物通过硅胶色谱法纯化，用在己烷中的25%乙酸乙酯洗脱，获 得本标题化合物。MS(ESI)m/z 359[M+H]+.
实施例5B 7-氯-N-(3-氯-4-(4，4，5，5-四甲基-l，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基) 苯并[d]噁唑-2-胺 用实施例5A替代实施例3A，按照制备化合物3B描述的方法，制得实施例5B。 MS(ESI)m/z 405[M+H]+.
实施例5C 4- (5- {2-氯-4- [ (7-氯-1 ， 3-苯并噁唑-2-基)氨基]苯基} -1 ， 3-噻唑-2-基) 四氢-2H-吡喃-4-醇 用实施例5B代替实施例3B，按照制备实施例3C描述的方法，制得实施例5C。
力NMR(300MHz， DMS0-d6) S ppm 1.70(d，J = 12. 2Hz， 2H) ， 2. 04—2. 21 (m， 2H)， 3. 65-3. 84 (m， 4H) ， 6. 23 (s， 1H) ， 7. 24-7. 29 (m， 2H) ， 7. 51 (m， 1H) ， 7. 67-7. 72 (m， 2H) ， 7. 95 (s， 1H) ，8. 09(s， 1H) ， 11. 36(s， 1H) ;MS (ESI)m/z462 [M+H]+,
实施例6 4- (5- {4- [ (7-氯_1 ， 3_苯并噁唑_2_基)氨基]_2_甲基苯基} _1 ， 3_噻唑_2_基) 四氢-2H-吡喃-4-醇
实施例6A N- (4-溴-3-甲基苯基)-7-氯苯并[d]噁唑_2_胺 用3-甲基-4-溴苯基异氰酸酯代替3-氯-4-溴苯基异氰酸酯，按照制备实施例 5A描述的方法，制得实施例6A。 MS(ESI)m/z 339[M+H]+.
实施例6B 7-氯-N-(3-甲基_4-(4，4，5，5-四甲基-l，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯 基)苯并[d]噁唑-2-胺 用实施例6A代替实施例3A，按照制备实施例3B描述的方法，制得实施例6B。 MS(ESI)m/z 385[M+H]+.
实施例6C 4- (5- {4- [ (7-氯-1 ， 3-苯并噁唑_2_基)氨基]_2_甲基苯基} _1 ， 3_噻唑_2_基) 四氢-2H-吡喃-4-醇 用实施例6B代替实施例3B，按照制备实施例3C描述的方法，制得实施例6C。
力NMR(300MHz， DMS0-d6) S ppm 1.71(d，J = 12. 2Hz， 2H) ， 2. 06—2. 22 (m， 2H)， 2. 40 (s， 3H) ， 3. 65-3. 84 (m， 4H) ， 6. 17 (s， 1H) ， 7. 16-7. 33 (m， 2H) ， 7. 37-7. 53 (m， 2H)， 7. 62-7. 76(m，3H) ， 11. 09(s， 1H) ;MS(ESI)m/z 519[M+H]+.
实施例7 N-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]-N' _ (6_[2_ (4-羟基四氢_2H_吡喃_4_基)_1， 3-噻唑-5-基]吡啶_3-基}脲
实施例7A 4- (5- (5-硝基吡啶-2-基)噻唑_2_基)四氢_2H_吡喃_4_醇 [O338] 向噻唑(0.382mL，5.41mmo1)在四氢呋喃(30mL)中的冷(-78 °C )溶液内滴加 正丁基锂(3. 38mL，5. 41mmol，1.6M在己烷中)。15分钟之后， 一次性加入二氢-2H-吡 喃-4(3H)-酮(0. 49mL，5. 41mmol) 。 30分钟之后，滴加正丁基锂(3. 38mL，5. 41mmol， 1. 6M在 己烷中)。将反应搅拌另外20分钟，然后加入ZnCl2(10. 8mL，10. 8mmol，lM在乙醚中)。移 去冷去浴，并将反应加热至室温。加入2-溴-5-硝基吡啶(1. 10g，5.41mmo1)和四(三苯 基膦)钯(0) (0. 623g，0. 54mmol)，并将反应加热至55t: 16h。将反应冷却至室温，并通过加 入饱和NH4C1 (30mL)和乙酸乙酯(30mL)中止。将层分离，并且水层用另外的乙酸乙酯萃取 (2X30mL)。合并的有机物用无水化2504干燥，过滤，并减压浓縮。将残余物通过硅胶柱色 谱法纯化，用在己烷中的10%乙酸乙酯-在己烷中的35%乙酸乙酯梯度洗脱，获得本标题 化合物。MS(ESI)m/z 308[M+H]+.
实施例7B 4- (5- (5-氨基吡啶-2-基)噻唑_2_基)四氢_2H_吡喃_4_醇 向实施例7A(0. 106g，0. 344,1)在甲醇(2mL)和乙酸(2mL)的溶剂混合物中的
溶液内加入Zn粉(0. 067g， 1. 03mmo1)。将反应加热至50°C 5h，然后冷却至室温。通过加入
饱和NaHC(^水溶液(5mL)和乙酸乙酯(5mL)中止反应。将层分离，并且水层用另外的乙酸
乙酯萃取(2X5mL)。合并的有机物用无水化2504干燥，过滤，并减压浓縮，获得本标题化合
物，将其无需进一步纯化使用。MS(ESI)m/z 278[M+H]+. 实施例7C N-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]-N' _ {6_[2_ (4-羟基四氢_2H_吡喃_4_基)_1， 3-噻唑-5-基]吡啶_3-基}脲 向实施例7B(0. 042mg，0. 151mmo1)在四氢呋喃(lmL)中的溶液内加入2-氟_5_三 氟甲基苯基异氰酸酯(0.022mL，0. 151mmo1)。 lh之后，将混合物减压浓縮。残余物通过 RP-HPLC(制备反相高压液相色谱法)纯化，使用Zorbax SB-C 18 7M 21. 2 X 250mm柱，在 220和254nM进行UV检测分析(制备方法含有O. 1 %三氟乙酸的水和含有0. 1%三氟乙酸 的CH3CN梯度5-95% CH3CN，经由30分钟，以15mL/min.)，获得本标题化合物，为白色固体。
NMR(300MHz， DMS0_d6) S卯m 1. 68 (br d， J = 12. 9Hz， 2H) ， 2. 07-2. 17 (m， 2H)，
3. 68-3. 80 (m 4H) ，6. 15(s， 1H) ，7. 40-7. 45 (m， 1H) ，7. 52(m， 1H) ，7. 89 (m， 1H) ，8. 08(m， 1H)， 8. 25(s， 1H) ，8. 55-8. 60(m，2H) ，9. 10(s， 1H) ，9. 40(s， 1H) ;MS (ESI)m/z483 [M+H]+,
实施例8 N-{4-[2_(l-乙基-4-羟基哌啶_4_基)_1，3_噻唑_5_基]_2_氟苯 基卜N' _[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲
实施例8A 4-(2-(1_乙基-4-羟基哌啶-4-基)噻唑_5_基)_2_氟苯基氨基甲酸叔丁酯
将实施例2A(0. 33g，0. 98mmol) 、4-(叔丁氧基羰基氨基)_3_氟苯基硼酸(0. 25g， 0. 98mmo1) 、CsF(0. 46g，3. Ommol)及四(三苯基膦)钯(0) (0. 12g， 0. 098mmol)在二甲氧基 乙烷(2mL)与甲醇(lmL)的溶剂混合物中的溶液加热至90°C 16h。将反应冷却室温，并用 乙酸乙酯(5mL)和H^(5mL)稀释。将层分离，并且有机层用10%盐酸(3X15mL)洗涤。把2N Na0H加到合并的酸性水层至pH二8为止。将水层用乙酸乙酯(3X15mL)萃取。然后
将萃取物用无水Na2S04干燥，过滤，并减压浓縮，获得本标题化合物，为固体。MS(ESI)m/z
422[M+H]+. 实施例8B 4- (5- (4-氨基-3-氟苯基)噻唑_2_基)_1_乙基哌啶_4_醇 向实施例8A(0. 20g，0. 48mmo1)在二氯甲烷(2mL)中的室温溶液内加入三氟乙
酸(2mL)。将反应搅拌2h，然后减压浓縮。残余物在饱和NaHC03(5mL)和乙酸乙酯(5mL)
之间分配。将层分离，并且水层用另外的乙酸乙酯(2X5mL)萃取。合并的有机物用无水
Na2S04干燥，过滤，并减压浓縮获得本标题化合物，将其无需进一步纯化使用。MS (ESI) m/z
322[M+H]+. 实施例8C N-{4-[2_(l-乙基-4-羟基哌啶_4_基)_1，3_噻唑_5_基]_2_氟苯基卜N' _[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲 向实施例8B (0. 02g， 0. 062mmo1)在四氢呋喃(lmL)中的室温溶液内加入2-氟-5-三氟甲基苯基异氰酸酯(0.010g，0.065mmo1)。 lh之后，将减压浓縮。残余物通过RP-HPLC(制备反相高压液相色谱法)纯化，使用Zorbax SB-C 18 7M 21.2X250mm柱，在220和254nM进行UV检测分析(制备方法含有0. 1%三氟乙酸的水和含有0. 1%三氟乙酸的CH3CN梯度5-95% CH3CN，经由30分钟，以15mL/min.)。将含有所需产物的级分用饱和NaHC03水溶液稀释，并且用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水Na2S04干燥，过滤并减压浓縮获得本标题化合物，为白色固体。 力NMR(300MHz， DMS0_d6) Sppml.01(t， J = 7. 1Hz， 3H) ， 1. 73 (br d， J = 11.9Hz，2H) ，2. 08(dt， J = 11.9禾P 3. 7Hz，2H) ，2. 25-2. 37(m，4H) ，2. 64-2. 73(m，2H) ，6. 15(s，1H) ，7. 33-7. 52(m，3H) ，7. 61 (m， 1H) ，8. 05(s， 1H) ，8. 24(m， 1H) ，8. 64(m， 1H) ，8. 90(s， 1H)，9. 34(s，lH) ;MS(ESI)m/z 527[M+H]+.
实施例9 N_(2，5-二氟苯基)-N ' _{4_[2_(1_乙基_4_羟基哌啶_4_基)_1， 3_噻唑-5-基]-2_氟苯基}脲 用2， 5- 二氟苯基异氰酸酯代替2-氟-5-三氟甲基苯基异氰酸酯，按照制备实施例8C所描述的方法，制得本标题化合物。 NMR(300MHz，DMS0-d6) S卯m 1. 03 (t， J = 7. 1Hz， 3H) ， 1. 73 (br d，J=11.9Hz，2H) ，2. 08(dt， J = 11. 9和3. 7Hz，2H) ，2. 33—2. 44(m，4H) ，2. 71—2. 76(m，2H) ，6. 85(s， 1H)，
7. 21-7. 29 (m， 1H) ， 7. 36-7. 44 (m， 2H) ， 7. 63-7. 69 (m， 1H) ， 8. 02-8. 07 (m， 1H) ， 8. 10 (s， 1H)，
8. 22(m， 1H) ，8. 90(s， 1H) ，9. 30(s， 1H) ;MS (ESI)m/z477 [M+H]+,
实施例10 N-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]-N' _{6_[2_(1-羟基环戊基)_1， 3_噻唑_5_基]妣啶_3-基}脲
实施例10A 1- (5-碘_噻唑-2-基)_环戊醇 用环戊酮代替二氢-2H-吡喃-4 (3H)-酮，按照制备实施例1B所描述的方法，制得实施例10A。 MS(ESI)m/z 296[M+H]+.
实施例10B 1- (5- (5-硝基吡啶-2-基)噻唑-2-基)环戊醇 用环戊酮替代二氢-2H-吡喃-4 (3H)-酮，按照制备实施例7A所描述的方法，制得 实施例IOB。 MS(ESI)m/z 292[M+H]+.
实施例10C 1- (5- (5-氨基吡啶-2-基)噻唑-2-基)环戊醇 用实施例10B代替实施例7A，用制备实施例7B所描述的方法，制得实施例IOC。 MS(ESI)m/z 262[M+H]+.
实施例10D N-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]-N' _{6_[2_(1-羟基环戊基)_1， 3_噻唑_5_基] 妣啶_3-基}脲 用实施例10C代替实施例7B，按照制备实施例7C所描述的方法，制得实施例IOD。
力画R(300MHz， DMS0-d6) S ppm 1. 74-1. 92 (m， 6H) ， 2. 04-2. 12 (m， 2H) ， 6. 50 (s， 1H) ， 7. 40-7. 42 (m， 1H) ， 7. 4 (m， 1H) ， 7. 87 (m， 1H) ， 8. 07 (m， 1H) ， 8. 21 (s， 1H) ， 8. 56—8. 58 (m， 2H) ，8. 93(s， 1H) ，9. 44(s， 1H) ;MS (ESI)m/z467 [M+H]+,
实施例11 4-[2-(4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)-l，3-噻唑-5-基]苯基氨基甲酸苯酯
实施例11A 4- (5- (4-硝基苯基)噻唑-2-基)四氢普吡喃+醇 将实施例IB(I. 0g，3. 2,1) 、4-硝基苯基硼酸(0. 75g，4. 5,1) 、 KF(O. 56g， 9.6mmo1)及二 (三苯基膦)二氯化钯(II) (0. 22g，0. 32mmol)在二甲氧基乙烷(5mL)和甲 醇(5mL)的溶剂混合物中的溶液加热至9(TC 16h。将反应冷却室温，并在乙酸乙酯(10mL) 和H20(10mL)之间分配。将层分离，并且水层用另外的乙酸乙酯(2X10mL)萃取。将合并 的有机物用无水Na2S04干燥，过滤，并减压浓縮。残余物通过硅胶色谱法纯化，用在己烷中 的50%乙酸乙酯，获得本标题化合物。MS(ESI)m/z 307[M+H]+.
实施例11B 4- (5- (4-氨基苯基)噻唑-2-基)四氢普吡喃+醇 用实施例11A代替实施例7A，按照制备7B所描述的方法，制得实施例IIB。 MS(ESI)m/z 277[M+H]+.
实施例11C 4-[2-(4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)-l，3-噻唑-5-基]苯基氨基甲酸苯酯
向实施例IIB(O. 040g，0. 145mmol)和三乙基胺(0. 020mL，0. 145mmol)在四氢呋喃 (lmL)中的溶液内加入氯甲酸苯酯(0.016mL，0. 145mmol)。 16h之后，将反映减压浓縮。残 余物通过硅胶色谱法纯化，用乙酸乙酯洗脱，获得本标题化合物。 力匪R(300MHz， DMS0_d6) S ppm 1. 57-1. 77 (m， 2H) ， 2. 02-2. 20 (m， 2H)， 3. 64-3. 81 (m， 4H) ， 6. 12-6. 18 (m， 1H) ， 7. 12-7. 19 (m， 1H) ， 7. 22-7. 28 (m， 2H) ， 7. 40-7. 48 (m， 2H) ，7. 54-7. 65(m，4H) ，8. OO(s， 1H) ;MS(ESI)m/z 397[M+H]+.
实施例12
N-(4-[2-(4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)-l，3-噻唑-5-基]苯基}哌啶_1_甲 酰胺 向实施例IIB(O. 040g，0. 145,1)和三乙胺(0. 020mL，0. 145,1)在四氢呋喃
(lmL)中的室温溶液内加入哌啶-l-羰基氯(0.018mL，0. 145mmol)。 16h之后，将反应减压
浓縮。残余物通过硅胶色谱法纯化，用乙酸乙酯洗脱，获得本标题化合物。 力NMR (300MHz ， DMS0-d6) S ppm 1. 43—1. 62 (m， 6H) ， 1. 68 (d， J = 12.2Hz，2H)，
2. 02-2. 21 (m， 2H) ， 3. 39—3. 46 (m， 4H) ， 3. 64—3. 80 (m， 4H) ， 6. 12 (s， 1H) ， 7. 45—7. 56 (m， 4H)，
7. 94(s， 1H) ，8. 56(s， 1H) ;MS(ESI)m/z 388[M+H]+. 实施例13 3-(5-{4-[({[2-氟-5_(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯基}-1，3_噻 唑-2-基)-3-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
实施例13A 3-羟基-3- (5-碘噻唑-2-基)吡咯烷_1_甲酸叔丁酯 向噻唑(0. 382mL，5. 41,1)在四氢呋喃(30mL)中的冷(_78°C )溶液内滴加正 丁基锂(3. 38mL，5. 41mmol，1.6M在己烷中)。15分钟之后， 一次性加入N-boc-3-吡咯烷 酮(0. 49mL，5. 41mmol) 。 30分钟之后，滴加二异丙基酰胺(5. 41mL， 5. 41mmol， 1. 0M在四氢 呋喃中)。将反应搅拌另外30分钟，然后滴加I2(l. 37g，5. 4,1)在四氢呋喃(lOmL)中的 溶液。10分钟之后，通过加入饱和化25203水溶液(lOOmL)和乙酸乙酯(lOOmL)中止反应， 并加热至室温。将层分离，并且水层用另外的乙酸乙酯(2X100mL)萃取。合并的有机物用 无水化2504干燥，过滤，并浓縮，获得黑色固体。残余物通过硅胶色谱法纯化，用在己烷中的 50%乙酸乙酯洗脱，获得本标题化合物，为固体。MS(ESI)m/z 397[M+H]+.
实施例13B 3-(5-{4-[({[2-氟-5_(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯基}-1，3_噻 唑-2-基)-3-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯 用实施例13A代替实施例1B，按照制备实施例1C所描述的方法，制得实施例13B。
力匪R(500MHz， DMS0_d6) S ppm 1. 33-1. 49 (m， 9H) ， 2. 05-2. 17 (m， 1H)， 2. 28—2. 42 On， 1H) ， 3. 40—3. 53 On， 1H) ， 3. 52—3. 61 On， 2H) ， 3. 62—3. 71 On， 1H) ， 6. 54 (s， 1H)， 7. 34-7. 65 (m， 6H) ， 8. 04 (s， 1H) ， 8. 56-8. 66 (m， 1H) ， 8. 93 (m， 1H) ， 9. 28-9. 40 (m， 1H) ;MS (ESI) m/z 567[M+H]+.
实施例14 N-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]-N' _ {4_[2_ (3-羟基吡咯烷_3_基)_1， 3_噻 唑-5-基]苯基}脲 向实施例13B(0. 30g，0. 53mmol)在二氯甲烷(2mL)中的室温溶液内加入三氟乙酸 (2mL)。 lh之后，将溶液减压浓縮。将残余物在饱和NaHC03水溶液(5mL)和乙酸乙酯(5mL) 之间分配。将层分离，并且水层用另外的乙酸乙酯萃取(2X5mL)。合并的有机物用无水 Na2S04干燥，过滤，并减压浓縮，获得本标题化合物。 力匪R(500MHz， DMS0_d6) S ppm 1. 97-2. 11 (m， 1H) ， 2. 23-2. 32 (m， 1H)， 2. 91-3. 08 (m， 2H) ， 3. 07—3. 19 (m， 2H) ， 4. 06-4. 17 (m， 1H) ， 6. 17 (s， 1H) ， 7. 35—7. 70 (m， 6H)， 7. 99(s， 1H) ，8. 56-8. 67 (m， 1H) ，8. 95(s， 1H) ，9. 37(s， 1H) ;MS(ESI)m/z 467[M+H]+.
42
实施例15 N-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]-N' -{4-[2-(3-羟基-1_甲基吡咯烷-3-基)-l， 3-噻唑-5-基]苯基}脲 向实施例14(0. 050g，0. 107mmol)在含有1 % v/v乙酸的甲醇(lmL)中的室温溶 液内加入甲醛(0.012mL，0. 161mmol，37wt %在H20中)及MP_CNBH3 (0. 054g， 0. 161,1， 3.0mmOl/g)。将反应加热至5(TC，并晃动16h。然后将反应过滤并减压浓縮。残余物通过 RP-HPLC(制备反相高压液相色谱法)纯化，用Zorbax SB-C 18 7M 21. 2 X 250mm柱，在220 和254nM进行UV检测分析(制备方法含有0. 1 %三氟乙酸的水和含有0. 1 %三氟乙酸 的CH3CN梯度5-95% CH3CN，经由30分钟，以15mL/min.)。将含有所需产物的级分用饱和 NaHC03水溶液稀释，并用乙酸乙酯萃取。有机层用无水Na2S04干燥，过滤并减压浓縮获得本 标题化合物，为白色固体。 力匪R(500MHz， DMS0_d6) S ppm 2. 01-2. 13 (m， 1H) ， 2. 25-2. 33 (m， 3H)， 2. 35-2. 46 (m， 1H) ， 2. 51—2. 58 (m， 1H) ， 2. 73—2. 94 (m， 3H) ， 6. 22—6. 31 (m， 1H) ， 7. 37—7. 44 (m， 1H) ， 7. 47-7. 56 (m， 3H) ， 7. 56—7. 62 (m， 2H) ， 7. 98 (s， 1H) ， 8. 62 (m， 1H) ， 8. 92 (m， 1H) ， 9. 32 (s， 1H) ;MS(ESI)m/z 481[M+H]+.
实施例16 N-{4-[2_(l-乙基-3-羟基吡咯烷-3-基)-1，3_噻唑_5_基]苯 基卜N' _[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲 用乙醛代替甲醛，按照制备实施例15所描述的方法，制得本标题化合物。 力NMR(300MHz， DMS0-d6) S ppm 1.03(t，J = 7. 29Hz， 3H) ， 2. 00—2. 12 (m， 1H)，
2. 34_2. 43 (m， 1H) ， 2. 53_2. 63 (m， 1H) ， 2. 83_2. 96 (m， 3H) ， 4. 09 (m， 2H) ， 6. 24 (s， 1H)，
7. 33_7. 70(m，6H) ，7. 98(s， 1H) ，8. 61 (m， 1H) ，8. 92 (m， 1H) ，9. 32(s， 1H) ;MS(ESI)m/z 495 [M+H] +. 实施例17 N-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]-N' -{4-[2-(1-羟基环戊基)-1，3-噻唑-5_基]
苯基}脲 用实施例IOA代替实施例1B，按照制备1C所描述的方法，制得实施例17。
力画R(500MHz， DMS0-d6) S ppm 1. 69-1. 95 (m， 6H) ， 2. 01-2. 16 (m， 2H) ， 5. 91 (s， 1H) ， 7. 36-7. 43 (m， 1H) ， 7. 47—7. 55 (m， 3H) ， 7. 55—7. 61 (m， 2H) ， 7. 96 (s， 1H) ， 8. 62 (m， 1H)，
8. 92(m， 1H) ，9. 32(s， 1H) ;MS(ESI)m/z 466[M+H]+.
实施例18 N-(4-[2-(l-羟基环戊基)-l，3-噻唑-5-基]苯基卜N' -[3_(三氟甲基)苯 基]脲 实施例18A 1-[4- (4， 4， 5， 5-四甲基-[1 ， 3， 2] 二氧杂硼杂环戊烷_2_基)-苯基]_3_ (3-三氟
甲基-苯基)-脲 用3-三氟甲基苯基异氰酸酯代替2-氟-5-三氟甲基苯基异氰酸酯，按照制备1A 所描述的方法，制得实施例18A。 MS(ESI)m/z 407[M+H]+.
实施例18B
43
N-(4-[2-(l-羟基环戊基)-l，3-噻唑-5-基]苯基卜N' -[3_(三氟甲基)苯 基]脲 用实施例10A代替实施例1B，并且用实施例18A代替实施例1A，按照制备关于1C 所描述的方法，制得实施例18B。 力NMR(500MHz， DMS0-d6) S ppm 1. 70—1. 96 (m， 6H) ， 2. 01—2. 17 (m， 2H) ， 5. 80 (s， 1H) ， 7. 32 (m， 1H) ， 7. 46-7. 65 (m， 6H) ， 7. 95 (s， 1H) ， 8. 02 (s， 1H) ， 8. 96 (s， 1H) ， 9. 05-9. 16 (m， 1H) ;MS(ESI)m/z 448[M+H]+.
实施例19 N-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]-N-(4-[2-(l-羟基环丁基)-l，3-噻唑-5-基] 苯基}脲 实施例19A 用环丁酮代替二氢-2H-吡喃-4 (3H)-酮，按照关于实施例1B所描述的方法，制得 实施例19A。 MS(ESI)m/z 282[M+H]+.
实施例19B N-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]-N-(4-[2-(l-羟基环丁基)-l，3-噻唑-5-基] 苯基}脲 用实施例19A代替实施例1B，按照关于1C所描述的方法，制得实施例19B。
力匪R(500MHz， DMS0_d6) S ppm 1. 77-1. 99 (m， 2H) ， 2. 25-2. 39 (m， 2H)， 2. 51-2. 59 (m， 2H) ， 6. 49 (s， 1H) ， 7. 36-7. 44 (m， 1H) ， 7. 47-7. 55 (m， 3H) ， 7. 56-7. 62 (m， 2H)， 8. OO(s， 1H) ，8. 62(m， 1H) ，8. 92 (m， 1H) ，9. 32(s， 1H) ;MS (ESI)m/z452 [M+H]+,
实施例20 N-(4-[2-(l-羟基环丁基)-l，3-噻唑-5-基]苯基卜N' -[3_(三氟甲基)苯 基]脲 用实施例19A代替实施例1B，并且用实施例18A代替实施例1A，按照关于1C所描 述的方法，制得实施例20。 力匪R(500MHz， DMS0_d6) S ppm 1. 78-1. 97 (m， 2H) ， 2. 26-2. 39 (m， 2H)， 2. 50-2. 58 (m， 2H) ， 6. 49 (s， 1H) ， 7. 32 (m， 1H) ， 7. 45-7. 64 (m， 6H) ， 7. 95-8. 07 (m， 2H) ， 8. 96 (s， 2H) ，9. 08(s，2H) ;MS(ESI)m/z 434[M+H]+.
实施例21 (+-)-顺式-3-羟基-3_{4' _[({[3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]-l， 1'-联苯_4-基}环戊酸
实施例21A (+-)-顺式-(1S， 3S) -3- (4-溴_苯基)_3_羟基-环戊酸 向1，4-二溴苯(1.0g，4.23翻l)的冷(-78。C )溶液内加入正丁基锂(1. 69mL， 4. 23mmo1，2. 5M在己烷中)。30分钟之后，加入(+_) _3_氧代-环戊酸(0. 271g，2. 12,1) 在四氢呋喃(20mL)中的溶液。将反应搅拌30分钟，然后通过加入朋4(:1饱和水溶液(50mL) 和乙酸乙酯(50mL)中止反应。将层分离，并且水层用另外的乙酸乙酯萃取(2X50mL)。合 并的有机层用无水Na2S04干燥，过滤并减压浓縮。残余物通过硅胶色谱法纯化，用乙酸乙酯 洗脱，获得本标题化合物。MS(ESI)m/z 287[M+H]+.
实施例2 IB (+-)-顺式_3-羟基-3-{4' _[({[3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]-l， 1'-联苯_4-基}环戊酸 将实施例21A(0. 041g，0. 154mmol)、 实施例18A (0. 050g， 0. 154mmol)、 Na2C03(0 . 049g，0. 46mmol)及四(三苯基膦)钯(0) (0. 017g，0. 015,1)在甲苯/二甲氧 基乙烷/乙醇/!120(10 :3:2: l， lmL)溶剂混合物中的混合物加热至90°C 16h。将反 应冷却室温，并在10%HCl(5mL)和乙酸乙酯(5mL)之间分配。将层分离，并且水层用另外 的乙酸乙酯萃取(2X5mL)。合并的有机层用无水N S04干燥，过滤并减压浓縮。残余物通 过RP-HPLC(制备反相高压液相色谱法)纯化，使用Zorbax SB-C18 7M 21. 2 X 250mm柱，在 220和254nM进行UV检测分析(制备方法含有O. 1 %三氟乙酸的水和含有0. 1%三氟乙酸 的CH3CN梯度5-95% CH3CN，经由30分钟，以15mL/min.)，获得本标题化合物，为白色固体。
力匪R(500MHz， DMS0_d6) S ppm 1. 86-2. 03 (m， 3H) ， 2. 14-2. 26 (m， 3H)，
2. 92-3. 05 (m， 1H) ， 4. 97 (s， 1H) ， 7. 32 (m， 1H) ， 7. 47-7. 66 (m， 10H) ， 8. 03 (s， 1H) ， 8. 89 (s， 1H)， 9. 07 (s， 1H) ， 12. O(s， 1H) ;MS (ESI)m/z484 [M+H]+. 实施例22 N-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]-N' _ {4_[2_ (1_甲氧基环戊基)_1， 3_噻 唑-5-基]苯基}脲
实施例22A 5-碘-2-(1_甲氧基-环戊基)-噻唑 向NaH(O. 176g，4. 41mmol，60wt %在矿物油中)在N，N-二甲基甲酰胺(10mL) 中的悬浮液内加入实施例10A(1.0g，3. 39mmol)。 0. 5h小时之后，加入碘甲烷(0. 317mL， 5.09mmol)，并将反应搅拌16h。将反应在H20(10mL)和乙酸乙酯(10mL)之间分配。将层分 离，并且水层用另外的乙酸乙酯(2X10mL)萃取。合并的有机层用无水化2504干燥，过滤并 减压浓縮。残余物通过硅胶色谱法纯化，用在己烷中的5%乙酸乙酯洗脱，获得本标题化合 物。MS(ESI)m/z 310[M+H]+.
实施例22B N-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]-N' _ {4_[2_ (1-甲氧基环戊基)_1， 3_噻 唑-5-基]苯基}脲 用实施例22A代替实施例1B，按照关于实施例1C所描述的方法，制得实施例22B。
力匪R(300MHz， DMS0_d6) S ppm 1. 68-1. 81 (m， 4H) ， 2. 03-2. 16 (m， 4H)，
3. 11-3. 15 (m， 3H) ， 7. 35-7. 44 (m， 1H) ， 7. 46-7. 64 (m， 5H) ， 8. 00 (s， 1H) ， 8. 61 (m， 1H) ， 8. 93 (m， 1H) ，9. 36(s， 1H) ;MS(ESI)m/z 553[M+H]+. 实施例23 {[1_(5-{4-[({[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯基}-1，3_噻 唑_2-基)环戊基]氧基}乙酸
实施例23A [l-(5-碘-噻唑-2-基)-环戊基氧基]乙酸乙酯 用溴乙酸乙酯代替碘甲烷，按照关于实施例22A所描述的方法，制得实施例23A。 MS(ESI)m/z 382[M+H]+.
45
实施例23B {[1_(5-{4-[({[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯基}-1，3_噻 唑_2-基)环戊基]氧基}乙酸 将实施例23A(0. 187g，0. 491,1)、实施例1A(0.208g mL， 0. 491mmol)、 CsF (0. 223g， 1. 47,1)及四(三苯基膦)钯(0) (0. 057g， 0. 049,1)在二甲氧基乙烷 (lmL)和甲醇(lmL)的溶剂混合物中溶液加热至90°C 16h。将反应冷却室温，并用H20 (5mL) 稀释。将固体过滤，用乙醚洗涤，并风干，获得中间体酯。把酯溶解在甲醇(15mL)和 2NNaOH(2mL)中，并搅拌16h。减压除去甲醇，并将水层用乙醚(20mL)洗涤。将水层用10% HCl酸化至pH 1。将固体过滤，用CH^N洗涤，并风干，获得本标题化合物。
画R(300MHz， DMS0-d6) S ppm 1. 66-1. 91 (m， 4H) ， 2. 07-2. 17 (m， 4H) ， 3. 91 (s，
2H) ， 7. 34-7. 66 (m， 6H) ， 8. 02 (s， 1H) ， 8. 61 (m， 1H) ， 9. 02 (m， 1H) ， 9. 54 (s， 1H) ， 10. 45 (s， 1H); MS(ESI)m/z 524[M+H]+.
实施例24 {[1_(5-{4-[(二环[4.2.0]辛-l，3，5-三烯-7-基羰基)氨基]苯基}-1，3_噻 唑-2-基)环丁基]氧基}乙酸
实施例24A 2-(l-(5-碘噻唑-2-基)环丁氧基)乙酸乙酯 向NaH(O. 390g，9. 75mmol)在N， N_ 二甲基甲酰胺(40mL)中的室温悬浮液内加入 实施例19A(2. 74g，9. 75,1)在N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液。lh之后，一次性加入 2-溴乙酸乙酉旨(1. 08rnL，9. 75mmol) 。 16h之后，通过加入H20(50rnL)和乙酸乙酯(50rnL) 中止反应。将层分离，并且水层用另外的乙酸乙酯萃取(2X50rnL)。合并的有机物用无水 Na2S04干燥，过滤，并减压浓縮。残余物通过硅胶色谱法纯化，用己烷_在己烷中的5%乙酸 乙酯梯度洗脱，获得本标题化合物。MS(ESI)m/z 368[M+H]+.
实施例24B 2-(l-(5-(4-氨基苯基)噻唑-2-基)环丁氧基)乙酸甲酯
将实施例24A(0. 750g， 2/04,1) 、 CsF (0. 930g， 6. 12,1) 、4-(4， 4， 5， 5_四甲 基-l，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺(0.447g，2.04mmo1)及四(三苯基膦)钯(0) (0. 231g，0. 200mmol)在二甲氧基乙烷(5mL)和甲醇(5mL)溶剂混合物中的溶液加热至 90°C 16h。将反应冷却室温，并在H20(10mL)和乙酸乙酯(10mL)之间分配。将层分离，并且 水层用另外的乙酸乙酯萃取(2X10mL)。合并的有机物用无水化2504干燥，过滤，并减压浓 縮.残余物通过硅胶色谱法纯化，用在己烷中的10%乙酸乙酯-在己烷中的50%乙酸乙酯 梯度洗脱，获得本标题化合物。MS(ESI)m/z 319[M+H]+.
实施例24C {[1_(5-{4-[(二环[4.2.0]辛-l，3，5-三烯-7-基羰基)氨基]苯基}-1，3_噻 唑-2-基)环丁基]氧基}乙酸 向实施例24B(0. 150g，0. 470,1) 、1，2_ 二氢环丁二烯并苯+甲酸(0. 070g， 0. 470mmo1) 、 N-甲基吗啉(0. 103mL， 0. 940mmo1)及水合1_羟基苯并三唑(0. 080g， 0.940mmo1)在N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液内加入1_乙基_3_[3_( 二甲基氨基)丙 基]-碳二亚胺盐酸盐(0. 115g，0. 589,1)。将加热至5(TC 3h，冷却至室温，并在H20(2mL)和乙酸乙酯(2mL)之间分配。将层分离，并且水层用另外的乙酸乙酯萃取(2X2mL)。合并 的有机物用无水化2504干燥，过滤，并减压浓縮。把残余物溶解在甲醇(5mL)中并加入2N NaOH(O. 50mL)。 5h小时之后，减压除去甲醇。将水层用10XHCl酸化至pH 1。将固体过滤 并风干。残余物通过RP-HPLC(制备反相高压液相色谱法)纯化，使用Zorbax SB-C18 7M 21. 2X250mm柱，在220和254nM进行UV检测分析(制备方法含有0. 1%三氟乙酸的水和 含有0. 1%三氟乙酸的CH^N梯度5-95% CHgCN，经由30分钟，以15mL/min.)，获得本标题 化合物，为白色固体。 1H匪R (300MHz ， DMS0_d6) S ppm 1. 67-1. 94 (m， 2H) ， 2. 39-2. 47 (m， 4H)， 3. 31-3. 40(m，2H) ，3. 93(s，2H， )4. 44(dd， J = 4. 9和2. 9Hz， 1H) ， 7. 09—7. 31 (m， 4H)， 7. 56-7. 68(m，2H) ，7. 67—7. 78(m，2H) ，8. 07(s， 1H) ， 10. 37(s， 1H) ;MS(ESI)m/z 435[M+H]+.
实施例25 ({1_[5-(4-{[(2-氟苯基)乙酰基]氨基}苯基)-l，3-噻唑-2-基]环丁基}氧 基)乙酸 用2-(2_氟苯基)乙酸代替1， 2- 二氢环丁二烯并苯-1-甲酸，按照关于实施例 24C所描述的方法，制得实施例25。 力画R(300MHz， DMS0-d6) S ppm 1. 67-1. 96 (m， 2H) ， 2. 39-2. 47 (m， 4H) ， 3. 75 (s， 2H， ) 3. 92 (s， 2H) ， 7. 10-7. 25 (m， 2H) ， 7. 26-7. 45 (m， 2H) ， 7. 53-7. 75 (m， 4H) ， 8. 06 (s， 1H)， 10. 37(s， 1H) ， 12. 64(s， 1H) ;MS(ESI)m/z 441[M+H]+.
实施例26 {[1_(5-{4-[(苯胺基羰基)氨基]苯基}-1，3-噻唑-2-基)环戊基]氧基}乙 酸 实施例26A l-苯基-3-(4-(4，4，5，5-四甲基-l，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)脲
用苯基异氰酸酯代替2-氟-5-三氟甲基苯基异氰酸酯，按照关于实施例1A所描 述的方法，制得实施例26A。 MS(ESI)m/z 339[M+H]+.
实施例26B {[1_(5-{4-[(苯胺基羰基)氨基]苯基}-1，3-噻唑-2-基)环戊基]氧基}乙 酸 用实施例26A代替实施例1A，按照关于实施例23B所描述的方法，制得实施例 26B。 力NMR(300MHz， DMS0-d6) S ppm 1. 62—1. 95 (m， 4H) ， 2. 01—2. 20 (m， 4H) ， 3. 90 (s， 2H) ， 6. 98 (m， 1H) ， 7. 21-7. 36 (m， 2H) ， 7. 40-7. 63 (m， 6H) ， 8. 00 (s， 1H) ， 8. 73 (s， 1H) ， 8. 88 (s， 1H) ， 12. 59(s， 1H) ;MS(ESI)m/z 438[M+H]+.
实施例27 {[1_(5-{4-[(苯胺基羰基)氨基]苯基}-1，3-噻唑-2_基)环丁基]氧基}乙 酸 将实施例24A(0. 304g，0. 953mmol)、实施例26A(0. 209g，0. 953mmol) 、CsF(0. 434g， 2.86mmol)及四(三苯基膦)钯(0) (0. 110g，0.095mmol)在二甲氧基乙烷(5mL)和甲醇 (5mL)的溶剂混合物中的溶液加热至9(TC 16h。将反应冷却室温，并用H20(10mL)稀释。将固体过滤，用乙醚洗涤，并风干，获得中间体酯。把酯溶解在甲醇(50mL)禾P2NNa0H(2mL)中， 并搅拌16h。减压除去甲醇，并用乙醚(15mL)洗涤水层。将水层用10% HC1酸化至pH 1。 将固体过滤，用CH3CN洗涤，并风干，获得本标题化合物。 力画R (500MHz ， DMS0-d6) S ppm 1. 67-1. 97 (m， 2H) ， 2. 35-2. 52 (m， 4H) ， 3. 93 (s， 2H) ，6. 91-7. 01 (m， 1H) ， 7. 23-7. 33 (m， 2H) ， 7. 41-7. 50 (m， 2H) ， 7. 51-7. 59(m，4H) ，8. 04(s， 1H) ，8. 73(s， 1H) ，8. 82(s， 1H) ，8. 97(s， 1H) ;MS(ESI)m/z 424[M+H]+.
实施例28 {[1_(5-{6-[(苯胺基羰基)氨基]吡啶-3-基}-1，3-噻唑-2-基)环戊基]氧 基}乙酸 实施例28A l-苯基-3-(5-(4，4，5，5-四甲基-l，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶_2_基) 脲 向5-(4，4，5，5-四甲基-l，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-胺(0. 350g， 1. 59,1)在四氢呋喃(4mL)中的室温溶液内加入苯基异氰酸酯(0. 174mL， 1. 59,1)。将 溶液于室温搅拌lh，然后减压浓縮。将固体用乙醚(2mL)洗涤，并风干，获得本标题化合物。 MS(ESI)m/z 221[M+H]+.
实施例28B {[1_(5-{6-[(苯胺基羰基)氨基]吡啶-3-基}-1，3-噻唑-2_基)环戊基]氧 基}乙酸 用实施例28A代替实施例1A，按照关于实施例23B所描述的方法，制得实施例 28B。 力NMR(300MHz， DMS0-d6) S ppm 1. 60—1. 96 (m， 4H) ， 2. 13 (t， J = 5.26Hz，4H)，
3. 92 (s， 2H) ， 7. 03 (t， J = 7. 3Hz， 1H) ， 7. 26—7. 37 (m， 2H) ， 7. 47—7. 58 (m， 2H) ， 7. 66 (m， 1H)，
7. 99-8. 14(m，2H) ，8. 60 (m， 1H) ，9. 57(s， 1H) ， 10. 14(s， 1H) ， 12. 60(s， 1H) ;MS(ESI)m/z
439[M+H]+. 实施例29 {[1_(5-{6-[({[3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]吡啶-3-基}-1，3_噻 唑-2-基)环戊基]氧基}乙酸
实施例29A 1-(5-(4，4，5，5_四甲基_1，3，2_二氧杂硼杂环戊烷_2_基)吡
啶-2-基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲 用3-三氟甲基苯基异氰酸酯代替苯基异氰酸酯，按照关于实施例28A所描述的方 法，制得实施例29A。 MS(ESI)m/z 408[M+H]+.
实施例29B {[1_(5-{6-[({[3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]吡啶-3-基}-1，3_噻 唑-2-基)环戊基]氧基}乙酸 用实施例29A代替实施例1A，按照关于实施例23B所描述的方法，制得实施例 29B。 力NMR(300MHz， DMS0-d6) S ppm 1. 63—1. 95 (m， 4H) ， 2. 13 (t， J = 5.1Hz，4H)，3. 92 (s， 2H) ， 7. 38 (d， J = 7. 8Hz， 1H) ， 7. 56 (t， J = 7. 9Hz， 1H) ， 7. 61-7. 75 (m， 2H)，
7. 95-8. 15(m，3H) ，8. 63(m， 1H) ，9. 70(s， 1H) ， 10. 52(s， 1H) ， 12. 61 (s， 1H) ;MS(ESI)m/z
507[M+H]+. 实施例30 {[1_(4-{6-[(苯胺基羰基)氨基]吡啶_3-基}苯基)环戊基]氧基}乙酸 实施例30A l-(4-溴苯基)环戊醇 向1，4- 二溴苯(33g， 139. 8,1)在四氢呋喃(200mL)中的冷(-78。C )溶液内滴 加正丁基锂(59. OmL， 146. 8mmo1，2. 49M在己烷中)。将该粘性溶液于-78。C搅拌45分钟，然 后用30分钟滴加环戊酮(13. 6mL， 153. 8mmo1)。将所得溶液于-78t:搅拌lh，然后通过加入 0. 5M HCl(200mL)和乙酸乙酯(200mL)中止反应。将层分离，并且有机层用水(1X100mL)、 盐水(lX100mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并减压浓縮。残余物通过硅胶色谱法纯化，用 在己烷中的5%乙酸乙酯洗脱，获得本标题化合物。 力NMR(300MHz， DMS0-d6) S ppml. 71-1. 76 (m， 2H) ， 1. 78-1. 88 (m， 6H) ， 4. 85 (s， 1H)， 7. 39-7. 43 (m， 2H) ， 7. 44-7. 49 (m， 2H).
实施例30B 2- (1- (4-溴苯基)环戊基氧基)乙酸 向NaH(332mg，8. 30mmo1， 60wgt^在矿物油中)在N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中的 室温悬浮液内滴加实施例30A(1.0g，4. 15mmo1)在N，N-二甲基甲酰胺(ImL)中的溶液。30 分钟之后，滴加在N，N-二甲基甲酰胺(13mL)中的溴乙酸(577mg，4. 15mmo1)。将溶液于室 温搅拌16h，然后加热至5(TC 3h。将反应冷却室温，然后通过加入水(10mL)中止反应。将 溶液通过加入2. 5M NaOH碱化至pH 10。将水层用乙酸乙酯(2 X 10mL)萃取，并弃去有机 层。将水层用6M HCl酸化至pH l，然后用乙酸乙酯(3X10mL)萃取。合并的有机物用水 (3X10mL)、盐水(lX10mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并减压浓縮获得本标题化合物。
力匪R(300MHz， DMS0_d6) S ppml. 66-1. 72 (m， 2H) ， 1. 74-1. 85 (m， 4H)， 2. 02-2. 15 (m， 2H) ， 3. 56-3. 60 (m， 2H) ， 7. 33-7. 39 (m， 2H) ， 7. 49-7. 56 (m， 2H) ， 12. 37 (s， 1H)
实施例30C 2-(l-(4-溴苯基)环戊基氧基)乙酸甲酯 向实施例30B(200mg，0. 668mmo1)在N，N-二甲基甲酰胺(4mL)中的溶液内加入碘 甲烷(0. 208mL，3. 34mmo1)和碳酸钾(184mg， 1. 34mmo1)。将混合物于室温搅拌40h，然后用 水(lOmL)和乙酸乙酯(20mL)稀释。将层分离，并且有机层用水(3X10mL)、盐水(1X10mL) 洗涤，用硫酸钠干燥，并减压浓縮，获得本标题化合物。 力NMR(300MHz， DMS0-d6) S ppm 1. 67—1. 72 (m， 2H) ， 1. 74—1. 84 (m， 4H) ， 2. 10 (m， 2H) ， 3. 58 (s， 3H) ， 3. 67-3. 70 (m， 2H) ， 7. 34-7. 40 (m， 2H) ， 7. 51-7. 57 (m， 2H)
实施例30D {[1_(4-{6-[(苯胺基羰基)氨基]吡啶_3-基}苯基)环戊基]氧基}乙酸
将实施例30C(0. 040g，0. 122mmo1)、 实施例28A (0. 041g， 0. 122mmo1)、 CsF(O. 056g，0. 366,1)及四(三苯基膦)钯(0) (0. 014g，0. 012,1)在二甲氧基乙烷 (0. 5mL)和甲醇(0. 5mL)中的溶液加热至9(TC 16h。将反应用H20(5mL)及乙醚(5mL)稀释，并将固体过滤。向溶解在四氢呋喃(2mL)和甲醇(lmL)的混合物中的固体内加入2N
NaOH(O. 8mL)。室温搅拌16h小时之后，减压除去有机层。将水层用乙醚(1X5mL)萃取，并弃
去有机层。将水层用10% HC1酸化至pH l，并将固体过滤。将固体残余物通过RP-HPLC(制
备反相高压液相色谱法)纯化，使用Zorbax SB-C 18 7M 21. 2X250mm柱，在220和254nM
进行UV检测分析(制备方法含有0. 1%三氟乙酸的水和含有0. 1%三氟乙酸的CH^N梯
度5-95% CH3CN，经由30分钟，以15mL/min.)，获得本标题化合物，为白色固体。 力匪R(500MHz， DMS0_d6) S ppm 1. 60-1. 78 (m， 2H) ， 1. 77-1. 91 (m， 4H)，
2. 02-2. 19 (m， 2H) ， 3. 53 (s， 2H) ， 7. 02 (t， J = 7. 3Hz， 1H) ， 7. 31 (t， J = 7. 9Hz， 2H)，
7. 48-7. 59(m，4H) ，7. 61—7. 72(m，3H) ，8. 07(m， 1H) ， 8. 61 (m， 1H) ，9. 67(s， 1H) ;MS(ESI)m/z
432[M+H]+. 实施例31 (+-)-顺式_3-(4' _{[(2-氟苯基)乙酰基]氨基卜l，l'-联苯-4-基)-3_羟 基环戊酸 实施例31A (+-)-顺式_甲基3-(4-溴苯基)-3-羟基环戊烷甲酸酯 向实施例21A(1.69g，5. 93mmo1)在甲醇(15mL)中的室温溶液内加入三甲基甲硅 烷基重氮基甲烷(5.0mL，10.0mmol，2.0M在四氢呋喃中)。通过加入乙酸(2mL)中止反应， 并减压浓縮。残余物通过硅胶色谱法纯化，用在己烷中的25%乙酸乙酯洗脱，获得本标题化 合物，为油状物。MS(ESI)m/z 299[M+H]+.
实施例3 IB (+-)-顺式-甲基3_(4'-氨基联苯-4-基)-3_羟基环环戊烷甲酸酯
将实施例31A(0. 500g，l. 67,1) 、4-(4， 4， 5， 5_四甲基_1，3，2_ 二氧杂硼杂环 戊烷-2-基)苯胺(0.366g，1.67翻l)、 CsF(0.761g，5.01,1)及四(三苯基膦)钯(0) (0. 192g，0. 167,1)在二甲氧基乙烷(4. OmL)和甲醇(4. OmL)中的溶液加热至90。C 16h。 将反应冷却室温，并在H20(10mL)和乙酸乙酯(10mL)之间分配。将层分离，并且水层用另外 的乙酸乙酯萃取(10mL)。合并的有机物用无水化2504干燥，过滤，并减压浓縮。将粗残余 物通过硅胶色谱法纯化，用乙酸乙酯个洗脱，获得本标题化合物。MS(ESI)m/z 312[M+H]+.
实施例31C (+-)-顺式_3-(4' _{[(2-氟苯基)乙酰基]氨基卜l，l'-联苯-4-基)-3_羟 基环戊酸 向实施例31B(0. lOOg，O. 321mmo1) 、2-(2 ' _氟苯基)乙酸(0. 0490g， 0. 321mmo1)、水合1_羟基苯并三酯(0. 0540g， 0. 402mmo1)及N-甲基吗啉(0. 070mL，
0. 064mmo1)在N， N- 二甲基甲酰胺中的溶液内加入1_乙基_3_[3- (二甲基氨基)丙基]-碳 二亚胺盐酸盐(0. 0770g，0. 402mmo1)。将反应加热至50°C 3h，冷却至室温，并在H20 (5mL) 和乙酸乙酯(5mL)之间分配。将层分离，并且水层用另外的乙酸乙酯萃取(2X5mL)。合并 的有机物用无水化2504干燥，过滤，并减压浓縮。粗残余物溶解在甲醇(10mL)中，并加入 2N NaOH(lmL)。将反应于室温搅拌16h。减压除去甲醇，并将水层用10XHCl酸化至pH
1。 将固体过滤，风干，并通过RP-HPLC(制备反相高压液相色谱法)，使用Zorbax SB-C 18 7M21. 2X250mm柱，在220和254nM进行UV检测分析(制备方法含有O. 1%三氟乙酸的水和含有0. 1 %三氟乙酸的CH3CN梯度5-95% CH3CN，经由30分钟，以15mL/min.)，获得本标 题化合物，为白色固体。 力匪R(300MHz， DMS0_d6) S ppm 1. 86-2. 03 (m， 3H) ， 2. 14-2. 26 (m， 3H)， 2. 92-3. 05 (m， 1H) ， 4. 06 (s， 2H) ， 6. 27 (s， 1H) ， 7. 16-7. 20 (m， 2H) ， 7. 31-7. 35 (m， 1H)， 7. 39-7. 42 (m， 1H) ， 7. 52-7. 56 (m， 2H) ， 7. 62-7. 71 (m， 6H) ， 10. 32 (s， 1H) ， 12. 0 (s， 1H);
MS(ESI)m/z 434[M+H]+.
实施例32 [(1_{5-[4-({2-[(4-氯苯基)氨基]-3，4-二氧杂环丁-1-烯-1_基}氨基)苯 基]-1，3-噻唑-2_基}环丁基)氧基]乙酸
实施例32A 3- (4-氯苯基氨基)-4-乙氧基环丁 -3-烯_1 ， 2_ 二酮 向回流的3，4-二乙氧基环丁-3-烯-l，2-二酮(1.05g，6. 14mmol)在乙醇(25mL) 中的溶液内经由注射泵用2小时加入4-氯苯胺(0. 784g，6. 14mmol)的乙醇(10mL)。移去 加热浴，并将反应于室温搅拌16h。将反应减压浓縮，并通过硅胶色谱法纯化，用在己烷中的 50%乙酸乙酯洗脱，获得本标题化合物。MS(ESI)m/z 252[M+H]+.
实施例32B [(1_{5-[4-({2-[(4-氯苯基)氨基]-3，4-二氧杂环丁-1-烯-1_基}氨基)苯 基]-1，3-噻唑-2_基}环丁基)氧基]乙酸 将实施例32A(0. 063g，0. 198mmol)和实施例24B(0. 050g，0. 198mmol)的溶液加热 至9(TC16h。将反应冷却室温，并加入2N NaOH(0.5mL)。 16h之后，减压除去乙醇，并通过 加入10% HC1将水层酸化至pH 1。将固体过滤，风干，并通过RP-HPLC(制备反相高压液相 色谱法)纯化，使用Zorbax SB-C 18 7M 21. 2 X 250mm柱，在220和254nM进行UV检测分 析(制备方法含有O. 1%三氟乙酸的水和含有0. 1X三氟乙酸的CH3CN梯度5-95X CH3CN， 经由30分钟，以15mL/min.)，获得本标题化合物，为白色固体。 画R(500MHz， DMS0-d6) S ppm 1. 72-1. 95 (m， 2H) ， 2. 40-2. 49 (m， 4H) ， 3. 93 (s，
2H， ) 7. 40-7. 47 (m， 2H) ， 7. 48-7. 53 (m， 2H) ， 7. 55 (m， 2H) ， 7. 68 (m， 2H) ， 8. 11 (s， 1H) ， 10. 12 (m， 2H) ， 12. O(s， 1H) ;MS(ESI)m/z510[M+H]+,
实施例33 {[1_(5-{4-[(苯胺基羰基)氨基]苯基}-4-甲基-1，3-噻唑-2_基)环戊基]
氧基}乙酸 实施例33A 1- (5-碘-4-甲基噻唑-2-基)环戊醇 向4-甲基噻唑(2. OmL， 20. 2mmo1)在四氢呋喃(130mL)中的冷(-78 。C )溶液 内，滴加正丁基锂(8. 10mL，20. 2mmol，2.48M在己烷中)。15分钟之后， 一次性加入环戊酮 (1. 79mL，20. 2mmo1) 。 30分钟之后，滴加正丁基锂(8. 10mL，20. 2mmo1，2. 48M在己烷中)。将 反应搅拌另外20分钟，然后滴加碘(5. 13g，20. 2mmo1)在四氢呋喃(15mL)中的溶液。然后 通过加入饱和化25203水溶液及乙酸乙酯(100mL)中止反应，并加热至室温。将层分离，并且 水层用另外的乙酸乙酯萃取(2X100mL)。合并的有机物用无水化2504干燥，过滤，并浓縮， 获得黑色固体。将残余物用己烷研制，获得本标题化合物。MS(ESI)m/z 310[M+H]+.
51
实施例33B 2-(1-(5-碘-4_甲基噻唑-2-基)环戊基氧基)乙酸乙酯 向NaH(O. 808g，20. 2mmol，60wt^在矿物油中)在N， N-二甲基甲酰胺(40mL)中的溶液内加入实施例33A(6. 24g，20. 2,1) 。 0. 5h小时之后，加入溴乙酸乙酯(2. 23mL，20. 2mmol)，并将反应搅拌16h。将反应在H20(50mL)和乙酸乙酯(50mL)之间分配。将层分离，并且水层用另外的乙酸乙酯萃取(2X50mL)。合并的有机层用无水化2504干燥，过滤并减压浓縮。残余物通过硅胶色谱法纯化，用在己烷中的5%乙酸乙酯洗脱，获得本标题化合物。MS(ESI)m/z 396[M+H]+.
实施例33C {[1_(5-{4-[(苯胺基羰基)氨基]苯基}-4-甲基-1，3-噻唑-2_基)环戊基]氧基}乙酸 将实施例33B(0. 090g，0. 228mmol)、实施例26A(0. 077g，0. 228mmol) 、CsF(0. 104g，0.684,1)及四(三苯基膦)钯(0) (0.027g，0.023,1)在二甲氧基乙烷(lrnL)和甲醇(lmL)溶剂混合物中的溶液加热至9(TC 16h。将反应冷却室温，并用H20(2mL)稀释。将固体过滤，用乙醚洗涤，并风干，获得中间体酯。把酯溶解在甲醇(8mL)和2N NaOH(lmL)的混合物中并搅拌16h。减压除去甲醇，并将水层用乙醚(5mL)洗涤。将水层用10XHC1酸化至pH 1。将所得固体过滤，用CH3CN洗涤，风干，并通过RP-HPLC(制备反相高压液相色谱法)纯化，使用Zorbax SB-C1 8 7M 21. 2 X 250mm柱，在220和254nM进行UV检测分析(制备方法含有0. 1%三氟乙酸的水和含有0. 1%三氟乙酸的CH^N梯度5-95% CH^N，经由30分钟，以15mL/min.)，获得本标题化合物，为白色固体。 力画R(500MHz， DMS0-d6) S ppm 1. 66-1. 90 (m， 4H) ， 2. 03-2. 16 (m， 4H) ， 2. 40 (s，3H) ， 3. 92 (s， 2H) ， 6. 98 (t， J = 7. 48Hz， 1H) ， 7. 24-7. 32 (m， 2H) ， 7. 40 (m， 2H) ， 7. 46 (m， 2H)，7. 55 (m， 2H) ， 8. 71 (s， 1H) ， 8. 85 (s， 1H) ， 12. 38-12. 80 (s， 1H) ;MS (ESI)m/z 452 [M+H]+,
实施例34 {[1-(4_甲基_5-{4-[({[3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯基}_1，3-噻唑-2-基)环戊基]氧基}乙酸 用实施例18A代替实施例26A，按照关于实施例33C所描述的方法，制得实施例34。 力匪R(500MHz， DMS0_d6) S ppm 1. 69-1. 88 (m， 4H) ， 2. 03-2. 14 (m， 4H)，2. 36-2. 43 (m， 3H) ， 3. 92 (s， 2H) ， 7. 29-7. 35 (m， 1H) ， 7. 39-7. 44 (m， 2H) ， 7. 50-7. 55 (m， 2H)，7. 55-7. 62(m，2H) ，8. 02(s， 1H) ，8. 99(s， 1H) ，9. ll(s， 1H) ;MS(ESI)m/z 521[M+H]+.
实施例35 {[1_(5-{6-[(苯胺基羰基)氨基]吡啶_3-基}-4-甲基-1， 3_噻唑_2_基)环
戊基]氧基}乙酸 用实施例28A代替实施例26A，按照关于实施例33C所描述的方法，制得实施例35。 力NMR(500MHz， DMS0-d6) S ppm 1. 64—1. 92 (m， 4H) ， 2. 11 (t， J = 5.34Hz，4H)，2. 41 (s，3H) ，3. 94(s，2H) ，6. 91-7. 11 (m， 1H) ，7. 24-7. 37 (m，2H) ，7. 46-7. 57 (m， 2H)，7. 60-7. 73 (m， 1H) ，7. 81-7. 93(m， 1H) ，8. 32-8. 46(m， 1H) ，9. 56(s， 1H) ， 10. 21 (s， 1H);MS(ESI)m/z 453[M+H]+.
实施例36 {[1-(4-甲基_5-{6-[({[3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]吡 啶-3-基}-1，3-噻唑-2-基)环戊基]氧基}乙酸 用实施例29A代替实施例26A，按照关于实施例33C所描述的方法，制得实施例 36。 力匪R(500MHz， DMS0_d6) S ppm 1. 67-1. 91 (m， 4H) ， 2. 02-2. 17 (m， 4H)，
2. 33-2. 46 (m， 3H) ， 3. 91-3. 97 (m， 2H) ， 7. 36-7. 40 (m， 1H) ， 7. 49-7. 62 (m， 1H) ， 7. 61-7. 75 (m，
2H) ，7. 90-7. 92(m， 1H) ，8. 09(s， 1H) ， 8. 44(s， 1H) ，9. 70(s， 1H) ， 10. 60(s， 1H) ;MS(ESI)m/z
521[M+H]+. 实施例37 {[1_(5-{6-[({[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]吡啶_3-基}-1， 3-噻唑-2-基)环戊基]氧基}乙酸
实施例37A l-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)_3-(5-(4，4，5，5-四甲基-l，3，2-二氧杂硼杂环 戊烷_2-基)吡啶-2-基)脲 用2-氟-5-三氟甲基苯基异氰酸酯代替苯基异氰酸酯，按照关于实施例28A所描 述的方法，制得实施例37A。 MS(ESI)m/z 426[M+H]+.
实施例37B {[1_(5-{6-[({[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]吡啶_3-基}-1， 3-噻唑-2-基)环戊基]氧基}乙酸 用实施例37A代替实施例26A，按照关于实施例33C所描述的方法，制得实施例 37B。 力画R(300MHz， DMS0-d6) S ppm 1. 65-1. 91 (m， 4H) ， 2. 06-2. 19 (m， 4H) ， 3. 92 (s， 2H) ， 7. 43-7. 49 (m， 1H) ， 7. 51—7. 59 (m， 1H) ， 7. 59—7. 68 (m， 1H) ， 8. 08 (m， 1H) ， 8. 15 (s， 1H)， 8. 56-8. 63(m， 1H) ，8. 63-8. 70 (m， 1H) ， 10. 09(s， 1H) ， 10. 75(s， 1H) ;MS(ESI)m/z 584[M+H]+.
实施例38 2-{[1-(5-{6-[({[3_(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]吡啶_3-基}-1， 3-噻唑-2-基)环戊基]氧基}丙酸
实施例38A 2-(l-(5-碘噻唑-2-基)环戊基氧基)丙酸乙酯 用2-溴丙酸乙酯代替碘甲烷，按照关于实施例22A所描述的方法，制得实施例 38A。 MS(ESI)m/z 396[M+H]+.
实施例38B 2-{[1-(5-{6-[({[3_(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]吡啶_3-基}-1， 3-噻唑-2-基)环戊基]氧基}丙酸 将实施例38A(0. 040g，0. lOlmmol)、 实施例29A(0. 041g， 0. lOlmmol)、 CsF(O. 046g，0. 304mmo1)及四(三苯基膦)钯(0) (0. 0120g，0. OlOmmol)在二甲氧基乙 烷(0. 5mL)和甲醇(0. 5mL)溶剂混合物中的溶液加热至90°C 16h。将反应冷却室温，并用H20(2mL)稀释。将固体过滤，用乙醚洗涤，并风干，获得中间体酯。把酯溶解在甲醇(2mL) 和2NNa0H(0.3mL)中，并搅拌16h。减压除去甲醇，并将水层用乙醚(2mL)洗涤。将水层用 10XHCl酸化至pH 1。将固体过滤，用CH3CN洗涤，风干，并通过RP-HPLC(制备反相高压液 相色谱法)纯化，使用ZorbaxSB-C 18 7M 21. 2 X 250mm柱，在220和254nM进行UV检测分 析(制备方法含有O. 1%三氟乙酸的水和含有0. 1X三氟乙酸的CH3CN梯度5-95X CH3CN， 经由30分钟，以15mL/min.)，获得本标题化合物，为白色固体。 力NMR(300MHz， DMS0-d6) S ppm 1.25(d，J = 6. 78Hz， 3H) ， 1. 64—1. 78 (m， 2H)， 1. 80-1. 92 (m， 2H) ， 1. 96—2. 18 (m， 3H) ， 2. 21—2. 32 (m， 1H) ， 3. 84—4. 00 (m， 1H) ， 7. 32—7. 42 (m， 1H) ， 7. 50-7. 60 (m， 2H) ， 7. 64-7. 72 (m， 2H) ， 8. 03-8. 12 (m， 2H) ， 8. 12 (s， 1H) ， 8. 51-8. 70 (m， 1H)，9. 70(s，lH)，10. 51(s，lH) ;MS(ESI)m/z 521[M+H]+.
实施例39 2-{[1-(5-{6_[(苯胺基羰基)氨基]吡啶-3-基}-1，3-噻唑-2_基)环戊基]
氧基}丙酸 用实施例28A代替实施例29A，按照关于实施例38B所描述的方法，制得实施例 39。 力NMR(300MHz， DMS0-d6) S ppm 1.25(d，J = 6. 78Hz， 3H) ， 1. 63—1. 78 (m， 2H)， 1. 80-1. 92 (m， 2H) ， 1. 93-2. 04 (m， 2H) ， 2. 04-2. 18 (m， 2H) ， 2. 20-2. 33 (m， 1H) ， 3. 90-3. 95 (m， 1H) ， 7. 35-7. 41 (m， 1H) ， 7. 54—7. 58 (m， 2H) ， 7. 63—7. 72 (m， 2H) ， 8. 05—8. 11 (m， 2H) ， 8. 12 (s， 1H) ，8. 59-8. 66(m， 1H) ，9. 70(s， 1H) ;MS(ESI)m/z 521[M+H]+.
实施例40 {[1_(5-{4-[(7-甲基-l，3-苯并噁唑-2-基)氨基]苯基}-1， 3_噻唑_2_基)
环戊基]氧基}乙酸将实施例4B(0. 20g，0. 57,1)、实施例23A(0. 19g，0. 57,1) 、 CsF(O. 26g，
1. nmmol)及四(三苯基膦)钯(0) (0.066g，0.057mmol)在二甲氧基乙烷(lmL)和甲醇 (lmL)的溶剂混合物中的溶液加热至9(TC 16h。将反应冷却室温，并用H20(5mL)稀释。将固 体过滤，风干。把固体溶解在四氢呋喃(lOmL)和甲醇(lOmL)中，并加入和2N NaOH(2mL)。 16h之后，减压除去有机层，并将水层用10XHCl酸化至pH 1。将固体过滤，风干，并通过 RP-HPLC(制备反相高压液相色谱法)纯化，使用Zorbax SB-C 18 7M 21. 2 X 250mm柱，在 220和254nM进行UV检测分析(制备方法含有O. 1 %三氟乙酸的水和含有0. 1%三氟乙酸 的CH3CN梯度5-95% CH3CN，经由30分钟，以15mL/min.)，获得本标题化合物，为白色固体。
力匪R(500MHz， DMS0_d6) S ppm 1. 65-1. 77 (m， 2H) ， 1. 76-1. 89 (m， 2H)，
2. 08-2. 20 (m， 4H) ， 2. 44 (s， 3H) ， 3. 91 (s， 2H) ， 6. 85-7. 02 (m， 1H) ， 7. 10-7. 19 (m， 1H)， 7. 22-7. 36 (m， 1H) ， 7. 59-7. 70-7. 75 (m， 2H) ， 7. 77-7. 88 (m， 2H) ， 7. 94-8. 05 (m， 1H) ， 10. 87 (s， 1H) ;MS(ESI)m/z 482[M+H]+. 实施例41 N- {4-[2- (4-羟基四氢_2H_吡喃+基)_1 ， 3_噻唑_5_基]苯基} _2_[3-(三氟 甲基)苯基]乙酰胺 将实施例IIB(O. 025g，0. 091mmo1) 、2-(3-(三氟甲基)苯基)乙酸(0. 019g， 0.091mmol)、l-乙基_3-[3_( 二甲基氨基)丙基]-碳二亚胺盐酸盐(Q.019g，0. lOmmol)、
54水合l-羟基苯并三唑(0.013g，0. lOmmol)及N-甲基吗啉(0.050mL，0. 46mmol)在N，N-二 甲基甲酰胺(lmL)中的溶液加热至55t: 16h。将反应冷却室温，并用乙酸乙酯(2mL)和 H20(2XlmL)稀释。将层分离，并且有机层用盐水(lXlmL)洗涤，用无水Na2S04干燥，过滤， 并减压浓縮。残余物通过RP-HPLC(制备反相高压液相色谱法)纯化，使用Zorbax SB_C 18 7M 21. 2X250mm柱，在220和254nM进行UV检测分析(制备方法含有0. 1 %三氟乙酸的 水和含有0. 1%三氟乙酸的CH3CN梯度5-95% CHsCN，经由30分钟，以15mL/min.)，获得本 标题化合物，为白色固体。 1H NMR (300MHz， DMS0_d6) S ppm 1. 66-1. 72 (m， 2H) ， 2. 09-2. 1 3 (m， 2H， ) 3. 67-3. 78 (m， 5H) ， 3. 80 (s， 2H) ， 7. 57—7. 71 (m， 8H) ， 7. 99 (s， 1H) ， 10. 36 (s， 1H) ;MS (ESI) m/z 463[M+H]+.
实施例42 2- (2， 4- 二氟苯基)-N- (4_[2- (4-羟基四氢_2H_吡喃_4_基)_1 ， 3_噻唑_5_基]
苯基}乙酰胺 用2-(2，4-二氟苯基)乙酸代替2-(3-(三氟甲基)苯基)乙酸，按照关于实施例 41所描述的方法，制得实施例42。 力NMR(300MHz， DMS0_d6) S ppm 1. 66-1. 70 (m， 2H) ， 2. 092. 13 (m， 2H)， 3. 72-3. 76 (m， 7H) ， 7. 02-7. 08 (m， 1H) 7. 20-7. 24 (m， 1H) 7. 40-7. 48 (m， 1H) ， 7. 54-7. 67 (m， 4H) ，8. OO(s， 1H) ， 10. 34(s， 1H) ;MS(ESI)m/z 431[M+H]+.
实施例43 2- (2， 5- 二氟苯基)-N- (4-[2- (4-羟基四氢_2H_吡喃+基)_1 ， 3-噻唑-5-基]
苯基}乙酰胺 用2-(2，5-二氟苯基)乙酸代替2-(3-(三氟甲基)苯基)乙酸，按照关于实施例 41所描述的方法，制得实施例43。 1H匪R(300MHz， DMS0_d6) S ppm 1. 66-1. 70 (m， 2H) ， 2. 06-2. 16 (m， 2H)， 3. 74-3. 78 (m， 7H) ， 7. 15-7. 30 (m， 3H) ， 7. 57-7. 67 (m， 4H) ， 8. 00 (s， 1H) ， 10. 36 (s， 1H); MS(ESI)m/z 431[M+H]+.
实施例44[(I-仏-[4-(苯甲酰基氨基)苯基]-1，3-噻唑-2_基}环丁基)氧基]乙酸
将实施例24B(0. 025g，0. 079,1)、苯甲酸(0. Ollg，0. 087,1) 、 1_乙 基-3-[3-(二甲基氨基)丙基]-碳二亚胺盐酸盐(0. 015g，0. 079rnmo1)、水合1-羟基苯并三 唑(0. Ollg，O. 079mmo1)及N-甲基吗啉(0. 345mL， 0. 314mmo1)的N，N-二甲基甲酰胺(lmL) 溶液加热至55t: 16h。将溶液冷却至室温，并用乙酸乙酯(2mL)和1120(21^)稀释。将层分 离，并且有机层用盐水(lXlmL)洗涤，用无水化2504干燥，过滤，并减压浓縮。残余物溶解在 甲醇(2mL)中，并加入2. 5M NaOH(O. 95mL，0. 237,1)。将反应于室温搅拌16h，减压浓縮， 并通过RP-HPLC(制备反相高压液相色谱法)纯化，使用Zorbax SB-C 18 7M 21.2X250mm 柱，在220和254nM进行UV检测分析(制备方法含有O. 1 %三氟乙酸的水和含有0. 1%三 氟乙酸的CH3CN梯度5-95% CH3CN，经由30分钟，以15mL/min.)，获得本标题化合物，为白 色固体。 4画R (300MHz ，甲醇_d4) S ppm 1. 83-1. 93 (m， 1H) ， 1. 95-2. 05 (m， 1H)，2. 53_2. 67 (m， 5H) ， 3. 99 (s， 2H) ， 7. 49_7. 60 (m， 4H) ， 7. 63_7. 67 (m， 2H) 7. 81 (m， 2H)， 7. 92-7. 94(m，2H) ，7. 97(s， 1H) ;MS(ESI)m/z 409[M+H]+.
实施例45 ({1_[5-(4-{[(3-氟苯基)乙酰基]氨基}苯基)-l，3-噻唑-2-基]环丁基}氧 基)乙酸 用2-(3-氟苯基)乙酸代替苯甲酸，按照关于实施例44所描述的方法，制得实施 例45。 4画R(300MHz，甲醇_d4) S ppml. 81-1. 92 (m， 1H) ， 1. 93-2. 05 (m， 1H)， 2. 50-2. 65 (m， 5H) ， 3. 71 (s， 2H) ， 3. 94-3. 98 (m， 2H) ， 7. 00 (m， 1H) ， 7. 09-7. 19 (m， 2H) ， 7. 34 (m， 1H) ，7. 56-7. 67(m，5H) ，7. 93(s， 1H) ;MS(ESI)m/z 441[M+H]+.
实施例46 ({1_[5-(4-{[4-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基}苯基)-l，3-噻唑-2-基]环丁 基}氧基)乙酸 用4-(三氟甲基)苯甲酸代替苯甲酸，按照关于实施例44所描述的方法，制得实 施例46。 丄H腿(300MHz， 甲醇_d4) S ppml. 88 (m， 1H) ， 1. 95-2. 05 (m， 1H) ， 2. 51-2. 66 (m， 5H) ， 3. 98 (s， 2H) ， 7. 66 (m， 2H) ， 7. 80—7. 86 (m， 5H) ， 7. 98 (s， 1H) ， 8. 11 (m， 2H) ;MS (ESI) m/z 477 [M+H] +
实施例47 [(1_{5-[4-({[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]乙酰基}氨基)苯基]-l，3-噻 唑-2-基}环丁基)氧基]乙酸 用2-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)乙酸代替苯甲酸，按照关于实施例44所描述 的方法，制得实施例47。 力NMR(300MHz，甲醇_d4) S卯m 1. 87 (m， 1H) ， 1. 93—2. 05 (m， 1H) ， 2. 49—2. 64 (m， 5H) ， 3. 87 (s， 2H) ， 3. 97 (s， 2H) ， 7. 31 (m， 1H) ， 7. 57—7. 68 (m， 6H) ， 7. 75 (m， 1H) ， 7. 94 (s， 1H); MS (ESI)m/z509[M+H]+.
实施例48 {[1_(5-{6-[({[3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]吡啶-3-基}-1，3_噁
唑-2-基)环戊基]氧基}乙酸 实施例48A 1-(噁唑-2-基)环戊醇 将噁唑(1. OOg， 14. 5,1)和硼烷 四氢呋喃络合物(14. 5mL， 14. 5,1， 1M在四 氢呋喃中)搅拌30min。将反应冷却至-78。C，并滴加正丁基锂(9. 5mL， 15. 2mmo1， 1. 6M在 己烷中)。30分钟之后，滴加环戊酮(1. 42mL， 16. Ommol) 。 30分钟之后，通过加入在乙醇 (70mL)中的5%乙酸中止反应，并加热至室温。将溶液用乙醚(lOOmL)和NaHC03(50mL)稀 释。将层分离，并将有机层用盐水(1X50mL)洗涤，用化2504干燥，减压浓縮，并通过硅胶色 谱法纯化，用在己烷中的50%乙酸乙酯洗脱。获得本标题化合物。 力匪R(300MHz， DMS0_d6) S ppm 1. 59-1. 71 (m， 2H) ， 1. 72-1. 84 (m， 2H)， 1. 84-1. 96 (m， 2H) ， 1. 98-2. 09 (m， 2H) ， 5. 40 (s， 1H) ， 7. 11 (s， 1H) ， 8. 02 (s， 1H)
实施例48B 1- (5-碘噁唑-2-基)环戊醇 向实施例48A(500mg，3. 26,1)在四氢呋喃(50mL)中的冷(_78°C )溶液内滴 加正丁基锂(4. 08mL，6. 53mmol，1.6M在己烷中)。搅拌30分钟之后，滴加碘(0. 829g， 3.26,1)在四氢呋喃(5mL)中的溶液。2h之后，通过加入10% Na2S203溶液(10mL)和 乙酸乙酯(lOmL)中止反应，并加热至室温。将层分离，并且水层用另外的乙酸乙酯萃取 (2 X 50mL)。合并的有机物用盐水(1 X 50mL)洗涤，用Na2S04干燥，减压浓縮，并通过硅胶色 谱法纯化，用在己烷中的50%乙酸乙酯洗脱，获得本标题化合物。 力腿(300MHz ， DMS0-d6) S ppm 1. 65 (s， 2H) ， 1. 79 (s， 2H) ， 1. 89 (s， 2H) ， 2. 02 (s， 2H) ，5. 50 (s， 1H) ，7. 22 (s， 1H)
实施例48C 2-(l-(5-碘噁唑-2-基)环戊基氧基)乙酸乙酯 用实施例48B代替实施例19A，按照关于24A所描述的方法，制得实施例48C。
1H匪R (300MHz ， DMS0_d6) S ppm 1. 14-1. 17 (m， 3H) ， 1. 59-1. 68 (m， 2H)，
1. 71-1. 81 (m， 2H) ， 2. 03-2. 11 (m， 4H) ， 3. 92 (s， 2H) ， 3. 99-4. 06 (m， 2H) ， 7. 28 (s， 1H)
实施例48D {[1_(5-{6-[({[3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]吡啶-3-基}-1，3_噁 唑_2-基)环戊基]氧基}乙酸 将实施例48C(0. 103g，0. 282mmol)、 实施例29A(0. 115g，0. 282mmol)、 CsF(O. 129g，0.847mmo1)及四(三苯基膦)钯(0) (0. 033g，0. 028mmol)在二甲氧基乙烷 (2mL)和乙醇(lmL)中的溶液在微波照射下加热至150°C 5min。然后将反应减压浓縮。残余 物通过RP-HPLC(制备反相高压液相色谱法)纯化，使用Zorbax SB-C 18 7M 21. 2 X 250mm 柱，在220和254nM进行UV检测分析(制备方法含有O. 1 %三氟乙酸的水和含有0. 1%三 氟乙酸的CH3CN梯度5-95% CH3CN，经由30分钟，以15mL/min.)，获得中间体酯。将酯溶解 在甲醇(2mL)中，并加入2. 5MNaOH(0. 340mL)。 16h之后，减压除去有机层。将水层用10% HCl酸化至pH 1。将固体过滤，用CH3CN洗涤，并干燥，获得本标题化合物。
力画R (300MHz， DMS0-d6) S ppml. 67 (m， 2H) ， 1. 82 (m， 2H) ， 2. 12-2. 22 (m， 4H)， 3. 92 (s， 2H) ， 7. 38 (m， 1H) ， 7. 52—7. 60 (m， 1H) ， 7. 61 (s， 1H， ) 7. 69 (m， 2H) ， 8. 06—8. 10 (m， 2H)， 8. 69 (m， 1H) ，9. 74 (s， 1H) ， 10. 52 (s， 1H) ， 12. 45 (s， 1H) ;MS(ESI)m/z 491[M+H]+.
实施例49 ({1_[5-(4-{[(2，5-二氟苯基)乙酰基]氨基}苯基)-1， 3_噻唑_2_基]环丁
基}氧基)乙酸 用2-(2，5-二氟苯基)乙酸代替苯甲酸，按照关于实施例44所描述的方法，制得 实施例49。 力匪R(300MHz， DMS0_d6) S ppm 1. 73-1. 83 (m， 1H) ， 1. 83-1. 94 (m， 1H)，
2. 43-2. 48 (m， 4H) ， 3. 75-3. 79 (m， 2H) ， 3. 93 (s， 2H) ， 7. 15-7. 31 (m， 3H) ， 7. 59-7. 69 (m， 4H)， 8. 07(s， 1H) ， 10. 37(s， 1H) ， 12. 66(s， 1H) ;MS(ESI)m/z 459[M+H]+. 实施例50 ({1_[5-(4-{[(3，5-二氟苯基)乙酰基]氨基}苯基)-1， 3_噻唑_2_基]环丁基}氧基)乙酸 用2- (3， 5- 二氟苯基)乙代替苯甲酸，按照关于实施例44所描述的方法，制得实施例50。 力匪R(300MHz， DMS0_d6) S ppm 1. 73-1. 84 (m， 1H) ， 1. 84-1. 93 (m， 1H)，2. 41-2. 48 (m， 4H) ， 3. 73 (s， 2H) ， 3. 93 (s， 2H) ， 7. 03-7. 17 (m， 3H) ， 7. 59-7. 69 (m， 5H) ， 8. 06 (s，1H) ， 10. 34(s， 1H) ;MS(ESI)m/z 459[M+H]+.
实施例51 ({1_[5-(4-{[(3，4-二氟苯基)乙酰基]氨基}苯基)-1， 3_噻唑_2_基]环丁
基}氧基)乙酸 用2-(3，4-二氟苯基)乙酸代替苯甲酸，按照关于实施例44所描述的方法，制得实施例51。 力匪R(300MHz， DMS0_d6) S ppm 1. 73-1. 83 (m， 1H) ， 1. 83-1. 94 (m， 1H)，2. 41-2. 48 (m， 4H) ， 3. 69 (s， 2H) ， 3. 93 (s， 2H) ， 7. 17 (m， 1H) ， 7. 34—7. 43 (m， 2H) ， 7. 59—7. 69 (m，5H) ，8. 06(s， 1H， ) 10. 32(s， 1H) ;MS(ESI)m/z 459[M+H]+.
实施例52 {[1_(4-{6-[({[3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]吡啶-3_基}苯基)环戊基]氧基}乙酸 用实施例29A代替实施例28A，按照关于实施例30D所描述的方法，制得实施例52。 力画R(300MHz， DMS0-d6) S ppm 1. 71 (s， 2H) ， 1. 79-1. 91 (m， 4H) ， 2. 08-2. 18 (m，2H) ， 3. 63 (s， 2H) ， 7. 36-7. 40 (m， 1H) ， 7. 50-7. 55 (m， 2H) ， 7. 55-7. 60 (m， 1H， ) 7. 62-7. 65 (m，1H) ， 7. 67-7. 71 (m， 3H) ， 8. 07—8. 13 (m， 2H) ， 8. 64—8. 68 (m， 1H) ， 9. 64 (s， 1H) ， 10. 72 (s， 1H)，12.42(s，lH) ;MS(ESI)m/z 500[M+H]+.
实施例53 2- (1- (2-氟-4- (6- (3- (3-(三氟甲基)苯基)脲基)妣啶-3-基)苯基)环丁氧基)乙酸 实施例53A 4-溴-2-氟苯甲酸甲酯将4-溴-2-氟苯甲酸(15.0g，68.5mmol)、碘甲烷(21. OmL， 342. 5,1)及碳酸钾
(19. Og， 137mmo1)在N5N-二甲基甲酰胺(200mL)中的室温溶液于室温搅拌16h，然后及其
溶解在乙酸乙酯(200mL)和水(100mL)中。将层分离，并且有机层用水(3X100mL)和盐水
(lX100mL)洗涤，用硫酸钠干燥，并且减压浓縮。将残余物通过硅胶塞过滤，用在己烷中的
50%乙酸乙酯洗脱，获得本标题化合物，为固体。MS(ESI)m/z 233[M+H]+. 实施例53B 1- (4-溴-2-氟苯基)环戊醇 将100mL 3N圆底烧瓶装载镁(0. 700mg，23. 8,1)和四氢呋喃(30mL)。将悬浮液搅拌并冷却至(TC。缓慢加入l，4-二溴丁烷(1.65mL，13.94mmol)，并将溶液加热至室温。30min之后，将溶液冷却至(TC，并滴加在四氢呋喃(10mL)中的实施例53A(1. OOg，4. 29mmo1) 。 30min之后，将溶液加热至室温，并搅拌另外lh。过小心地加入饱和NH4C1溶液
58及乙酸乙酯(50mL)将溶液通中止。将层分离，并且有机层用水(2X50mL)和盐水(1X50mL)洗涤，用无水Na2S04干燥，过滤，并减压浓縮。残余物通过硅胶色谱法纯化，用在己烷中的3%乙酸乙酯洗脱，获得本标题化合物.MS(ESI)m/z 259[M+H]+.
实施例53C 2- (1- (4-溴-2-氟苯基)环戊基氧基)乙酸 用实施例53B代替实施例30A，按照关于实施例30B所描述的方法，制得实施例53C。 MS(ESI)m/z 317[M+H]+.
实施例53D 2- (1- (2-氟-4- (6- (3- (3-(三氟甲基)苯基)脲基)妣啶-3-基)苯基)环丁氧基)乙酸 将实施例29A(0. 37g，0. 31mmol)、实施例53C(0. 29g，0. 31mmol)、磷酸钾(0. 474g，2.73mmol)及l，l' -二 ( 二 _叔丁基膦基)二茂铁二氯化钯(II) (0. 03g， 0. 05mmol)在2:2:1 N，N-二甲基甲酰胺/乙醇/水(lOmL)的溶剂混合物中的混合物加热至9(TC lh。将反应冷却室温，并搅拌16h。所得悬浮液倒入水(200mL)中，并用1M HC1酸化至pH 1。将固体过滤，用水洗涤，干燥，并通过RP-HPLC (制备反相高压液相色谱法)纯化，使用ZorbaxSB-C 18 7M 21. 2X250mm柱，在220和254nM进行UV检测分析(制备方法含有O. 1%三氟乙酸的水和含有O. 1X三氟乙酸的CH3CN梯度5-95X CH^N，经由30分钟，以15mL/min.)，获得本标题化合物。 1H匪R (300MHz ， DMS0_d6) S ppm 1. 63-1. 75 (m， 2H) ， 1. 77-1. 97 (m， 4H)，2. 25-2. 40 (m， 2H) ， 3. 67 (s， 2H) ， 7. 32—7. 42 (m， 1H) ， 7. 49—7. 63 (m， 4H) ， 7. 63—7. 72 (m， 2H)，8. 02-8. 11 (m， 1H) ，8. 12-8. 22(m， 1H) ，8. 64-8. 75(m， 1H) ，9. 69(s， 1H) ， 10. 68(s， 1H);MS(ESI)m/z 518[M+H]+.
实施例54 1- (5- (4- (4-氧杂-1-氮杂二环[3. 2. 1]辛_5_基)苯基)吡啶_2_基)_3_苯基脲 实施例54A 3-(4-溴苯基)-3-羟基吡咯烷-1_甲酸叔丁酯 向1，4-二溴苯(3. 89g， 16. 49,1)在四氢呋喃(80mL)之间的冷(-78。C )溶液内滴加正丁基锂(10. 3mL， 16. 5,1， 1. 6M在己烷中)。15分钟之后，用5分钟加入3-氧代妣咯烷-I-甲酸叔丁酯(3. 05g， 16. 49mmo1)在四氢呋喃(10mL)。将反映于-78。C搅拌15分钟，然后通过加入饱和NH4Cl(150mL)和乙醚(150mL)中止。加热至室温之后，将层分离，并将水层用另外的乙醚(2X100mL)萃取。合并的有机层用无水化2504干燥，过滤，并减压浓縮。将残余物通过MPLC(在己烷中的10%乙酸乙酯-在己烷中的50%乙酸乙酯)纯化，获得本标题化合物。MS (ESI)m/z342 [M+H]+.
实施例54B 3-(4-溴苯基)-3-(2_乙氧基_2_氧代乙氧基吡咯烷_1_甲酸叔丁酯 用实施例54A代替实施例33A，按照关于实施例33B所描述的方法，制得实施例
51B。 MS(ESI)m/z 428[M+H]+. 实施例54C
3-(4-溴苯基)-3-(2-羟基乙氧基吡咯烷-1_甲酸叔丁酯 向实施例54B(0. 530g， 1. 24mmol)在甲醇(5mL)中的室温溶液内加入
NaB歸.188g，4. 96mmol)。将反映搅拌lh，然后通过加入水(20mL)和乙酸乙酯(20mL)中
止。将层分离，并且水层用另外的乙酸乙酯萃取(2X20mL)。合并的有机层用无水化2504干
燥，过滤，并减压浓縮，获得本标题化合物，将其无需进一步纯化用于下一步骤。MS (ESI)m/
z386[M+H]+. 实施例54D 3-(4-溴苯基)-3-(2-(甲苯磺酰基氧基)乙氧基吡咯烷-l-甲酸叔丁酯
向实施例54C(0. 450g， 1. 17,1)、三乙胺(0. 178mL， 1. 28,1)及4_ 二甲基 氨基吡啶(0.005g，0.041mmo1)在二氯甲烷(3mL)在中的室温溶液内加入对甲苯磺酰氯 (0. 224g， 1. 17,1)。将反映于室温搅拌8h，然后在水(lOmL)和乙醚(10mL)之间分配。将 层分离，并且水层用另外的乙醚(2X10mL)萃取。合并的有机层用无水化2504干燥，过滤， 并减压浓縮。残余物通过MPLC(在己烷中的10%乙酸乙酯-在己烷中的25%乙酸乙酯) 纯化，获得本标题化合物。MS(ESI)m/z 541[M+H]+.
实施例54E 5- (4-溴苯基)-4-氧杂-1-氮杂二环[3. 2. 1J辛烷 向实施例54D(0. lOOg，O. 186mmo1)在二氯甲烷(lmL)中的室温溶液内加入三氟乙 酸(0. 5ml)。将反映搅拌0. 5h，然后把溶液小心地加到K2C03(3. 0g，21. 7mmo1)在二氯甲烷 (10mL)中的桨液中。在气体选出之后，把混合物加热至4(TC lh。将混合物冷却至室温，并 用水(lOmL)稀释。将层分离，并且水层用另外的二氯甲烷(2X10mL)萃取。合并的有机层 用无水Na2S04干燥，过滤，并减压浓縮，获得本标题产物，将其无需进一步纯化用于下一步 骤。MS(ESI)m/z 268[M+H]+.
实施例54F 1- (5- (4- (4-氧杂-1-氮杂二环[3. 2. 1]辛_5_基)苯基)吡啶_2_基)_3_苯基 脲 将实施例54E(0. 048g，0. 18,1)、实施例28A(0. 063g，0. 18,1) 、 CsF(O. 085g， 0. 559,1)及四(三苯基膦)钯(0) (0.020g，0.017,1)在二甲氧基乙烷(0. 5mL)和甲醇 (0. 5mL)的溶剂混合物中的溶液加热至9(TC 16h。将反应冷却室温，并用H20 (2mL)和乙酸 乙酯(2mL)稀释。将层分离，并且水层用另外的乙酸乙酯萃取(2X2mL)。合并的有机层用 无水化2504干燥，过滤，并减压浓縮。残余物通过RP-HPLC(制备反相高压液相色谱法)纯 化，使用Zorbax SB-C 18 7M 21. 2 X 250mm柱，在220和254nM进行UV检测分析(制备方 法含有0. 1%三氟乙酸的水和含有0. 1%三氟乙酸的CH^N梯度5-95% CH^N，经由30分 钟，以15mL/min.)。将含有所需产物的级分用饱和NaHC03水溶液稀释，并用乙酸乙酯萃取。 有机层用无水Na2S04干燥，过滤并减压浓縮，获得本标题化合物，为白色固体。
力匪R(500MHz， DMS0_d6) S ppm 2. 09-2. 17 (m， 1H) ， 2. 27-2. 38 (m， 1H)， 2. 53-2. 61 (m， 1H) ， 2. 81-2. 88 (m， 1H) ， 2. 91-2. 98 (m， 2H) ， 3. 02-3. 09 (m， 1H) ， 3. 10-3. 18 (m， 1H) ， 3. 69-3. 79 (m， 1H) ， 3. 94-4. 03 (m， 1H) ， 6. 99-7. 07 (m， 1H) ， 7. 28-7. 38 (m， 2H)， 7. 48-7. 57 (m， 4H) ， 7. 60-7. 69 (m， 3H) ， 8. 02-8. 12 (m， 1H) ， 8. 53-8. 67 (m， 1H) ， 9. 45-9. 58 (m， 1H) ， 10. 31-10. 44(m， 1H) ;MS(ESI)m/z 401[M+H]+.
实施例55 2-(l-(3-氟-4-(6-(3-(3-(三氟甲基)苯基)脲基)妣啶-3-基)苯基)环戊基
氧基)乙酸 实施例55A 1- (4-氯-3-氟苯基)环戊醇 用1-溴-3-氟-4-氯苯代替1 ， 4- 二溴苯，按照关于实施例30A所描述的方法，制 得实施例58A。 MS(ESI)m/z 215[M+H]+.
实施例55B 2- (1- (4-氯-3-氟苯基)环戊基氧基)乙酸 用实施例55A代替实施例30A，按照关于实施例30B所描述的方法，制得实施例 55B。 MS(ESI)m/z 273[M+H]+.
实施例55C 2- (1- (3-氟-4- (6- (3- (3-(三氟甲基)苯基)脲基)妣啶-3-基)苯基)环戊基 氧基)乙酸 将实施例55B(0. 094g，0. 346mmo1)、 实施例29A (0. 141g， 0. 346mmo1)、 K3P04 (0 . 2 20g， 1. 04mmo1) 、 二环己基(2 ' ， 6 ' _ 二甲氧基联苯-2-基)膦(0. 019g， 0.046mmo1)及三(二亚苄基丙酮)二钯(0) (0. Ollg，0. 012mmo1)在N， N-二甲基甲酰胺 /1-丁醇/^20(2/2/1 ，lmL)加热至90。C 15h。将溶液冷却至室温，并用腦HCl(lmL)和乙 酸乙酯(lmL)稀释。将层分离，并且水层用另外的乙酸乙酯(2X2mL)萃取。合并的有机物 用无水Na2S04干燥，过滤，并减压浓縮。将残余物通过RP-HPLC (制备反相高压液相色谱法) 纯化，使用Zorbax SB-C1 8 7M 21. 2 X 250mm柱，在220和254nM进行UV检测分析(制备 方法含有O. 1%三氟乙酸的水和含有0. 1X三氟乙酸的CH3CN梯度5-95X CH^N，经由30 分钟，以15mL/min.)，获得本标题化合物，为白色固体。 力匪R(300MHz， DMS0_d6) S ppm 1. 66-1. 77 (m， 2H) ， 1. 80-1. 91 (m， 4H)，
2. 05-2. 18 (m， 2H) ， 3. 69 (s， 2H) ， 7. 30—7. 41 (m， 3H) ， 7. 50—7. 64 (m， 2H) ， 7. 64—7. 73 (m， 2H)，
7. 94-8. 03(m， 1H) ，8. 09(s， 1H) ，8. 47-8. 56 (m， 1H) ，9. 69(s， 1H) ， 10. 65(s， 1H) ;MS(ESI)m/z
518[M+H]+. 实施例56 2-(l-(3-氟-4-(6-(3-(3-(三氟甲基)苯基)脲基)妣啶-3-基)苯基)环丁氧 基)乙酸 实施例56A 1- (4-氯-3-氟苯基)环丁醇 用5分钟向4-溴-1-氯-2-氟苯(2. 99g， 14. 27,1)在四氢呋喃(50mL)中的冷 (-78。C)溶液内加入正丁基锂(5. 71mL，14. 27mmo1，2. 5m在己烷中)。将反映于-78。C搅拌 15min，并滴加环丁酮(1. 0g， 14. 27,1) 。 15分钟之后，通过加入饱和NH4C1水溶液(50mL) 和乙醚(50mL)中止反应。将层分离，并且水层用另外的乙醚(2X50mL)萃取。合并的有机 层用无水Na2S04干燥，过滤，减压浓縮。将残余物通过RP-HPLC (制备反相高压液相色谱法) 纯化，使用Zorbax SB-C 18 7M 21. 2 X 250mm柱，在220和254nM进行UV检测分析(制备 方法含有O. 1%三氟乙酸的水和含有0. 1X三氟乙酸的CH3CN梯度5-95X CH^N，经由30
61分钟，以15mL/min.)，获得本标题化合物，为固体。MS(ESI)m/z 201[M+H]+.
实施例56B 2- (1- (4-氯-3-氟苯基)环丁氧基)乙酸 向NaH(O. 341g，8. 52mmol，60 %在矿物油中的分散体)在N， N_ 二甲基甲酰 胺(7mL)中的室温悬浮液内滴加在N， N-二甲基甲酰胺(lmL)中的实施例56A(0. 342g， 1.71mmol)。将反应搅拌0. 5h，并滴加入2-溴乙酸(0. 474g， 3. 41mmol)在N， N-二甲基甲 酰胺(2mL)中的溶液。将反应于室温搅拌24h，然后通过缓慢加入H20(10mL)和乙醚(15mL) 中止。将层分离，并弃去有机层。将水层用10XHCl酸化至pH 4-5，并用乙醚(3xl5mL) 萃取。合并的有机物用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓縮，获得黄色油状物，将其无需进一 步纯化用于下一步骤。MS(ESI)m/z 259[M+H]+.
实施例56C 2-(l-(3-氟-4-(6-(3-(3-(三氟甲基)苯基)脲基)妣啶-3-基)苯基)环丁氧 基)乙酸 用实施例56B替代实施例55B，按照关于实施例55C所描述的方法，制得实施例 56C。 力匪R(300MHz， DMS0_d6) S ppm 1. 56-1. 74 (m， 1H) ， 1. 84-2. 01 (m， 1H)，
2. 33-2. 45 (m， 4H) ， 3. 68 (s， 2H) ， 7. 34—7. 44 (m， 3H) ， 7. 52—7. 64 (m， 2H) ， 7. 64—7. 73 (m， 2H)，
7. 95-8. 05(m， 1H) ，8. 09(s， 1H) ，8. 52—8. 57(m， 1H) ，9. 67(s， 1H) ， 10. 64(s， 1H) ;MS(ESI)m/z
504[M+H]+. 实施例57 [(1_{5-[4-({[(2-氟苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]吡啶_2-基}环戊基)氧 基]乙酸 实施例57A 1- (5- (4-硝基苯基)吡啶-2-基)环戊醇 用10分钟向5-溴-2-碘吡啶(10g， 35. 22mmo1)在四氢呋喃(50mL)中的冷 (-2(TC )溶液内滴加异丙基氯化镁(20mL，38. 74mmol， 2M在四氢呋喃中的溶液)。将反应用 1小时加热至0。C，然后冷却至-15。C。滴加环戊酮(2. 7mL，30mmo1)在四氢呋喃(25mL)中 的溶液，并将反应用3小时加热至15°C。然后通过滴加饱和NH4C1中止反应。将层分离，并 且水层用乙酸乙酯(3X30mL)萃取。合并的有机层用水、盐水洗涤，用无水MgS(^干燥，过 滤并减压浓縮，获得粗制的醇，将其无需进一步纯化用于下一步骤。 将该粗制醇(1. 05g，4. 34mmol) 、4-硝基苯基硼酸频哪醇酯(1. 4g，5. 64mmol)、氟 化钾(0. 76g，13mmo1)和四(三苯基膦)钯(0. 87g，0. 43mmol)在溶剂混合物(二甲氧基乙
烷乙醇水甲苯，io :6:3: i，somL)加热至9(rc io小时。将反应冷却室温，用水
稀释，并用乙酸乙酯(3X50mL)萃取。合并的有机层用水、盐水洗涤，用无水MgS(^干燥，过 滤并减压浓縮。残余物通过硅胶色谱法纯化(在己烷中的30%乙酸乙酯)，获得本标题化 合物。 力匪R(300MHz， DMS0_d6) S ppm 1. 70-1. 82 (m， 4H) ， 1. 84-1. 93 (m， 2H)， 2. 08-2. 18 (m， 2H) ， 5. 15 (s， 1H) ， 7. 81 (m， 1H) ， 8. 02 (m， 2H) ， 8. 17 (m， 1H) ， 8. 32 (m， 2H)， 8.91(m，lH).
实施例57B 2-(l-(5-(4-硝基苯基)吡啶-2-基)环戊基氧基)乙酸甲酯 向氢化钠(0. 2g，60X在矿物油中，4. 85mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(3mL)中的室
温悬浮液内于室温加入实施例57A(0. 46g， 1. 6mmo1)在N， N- 二甲基甲酰胺(4mL)中的溶
液。20分钟之后，加入烯丙基溴(0. 42mL，4. 85mmol)，并将反应于室温搅拌3小时。然后通
过加入饱和NH4C1中止反应。将层分离，并且水层用乙酸乙酯(3X50mL)萃取。合并的有
机层用水、盐水洗涤，用无水MgS04干燥，过滤并减压浓縮，获得粗烯丙基醚，将其无需进一
步纯化用于下一步骤。 将得自以前步骤的粗产物溶解在冰乙酸(20mL)中，并加入冷的((TC )高锰酸钾溶 液(lg，6.44mmo1)在水(20mL)中的溶液。将用20分钟反应加热至室温，然后通过加入苯 (25mL)和固体亚硫酸钠(15g)中止反应。将该双相混合物通过加入3N HC1酸化至pH 3， 并用乙酸乙酯(3X50mL)萃取。合并的有机层用水、盐水洗涤，用h无水MgS(^干燥，过滤 并减压浓縮，获得粗制的酸，将其无需进一步纯化用于下一步骤。 将该粗酸溶解在苯(25mL)和甲醇(15mL)中，并于室温用10分钟滴加(三甲基甲 硅烷基)二重氮甲烷(1.61mL，2M在己烷中的溶液)。然后通过滴加乙酸中止反应，并减压 除去溶剂。将残余物用饱和碳酸氢钠水溶液处理，并用乙酸乙酯(3X30mL)纯化。合并的 有机层用水、盐水洗涤，用无水MgS04干燥，过滤并减压浓縮。残余往往通过感觉色谱法纯 化(在己烷中的30%乙酸乙酯)，获得本标题化合物。 力匪R(400MHz， DMS0_d6) S ppm 1. 70-1. 79 (m， 2H) ， 1. 81-1. 91 (m， 2H)， 2. 03-2. 15 (m， 4H) ， 3. 62 (s， 3H) ， 3. 91 (s， 2H) ， 7. 69 (m， 1H) ， 8. 05 (m， 2H) ， 8. 24 (m， 1H)， 8. 33(m，2H) ，8. 97(宽s， 1H) ;MS(ESI)m/z 357[M+H]+.
实施例57C [(1_{5-[4-({[(2-氟苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]吡啶_2-基}环戊基)氧 基]乙酸 将实施例57B(0. 15g，0.42mmol)、铁粉(0. 047g，0. 84mmo1)和氯化铵(0. 026g， 0. 46mmo1)在乙醇(10mL)和水(5mL)中的悬浮液加热至回流lh。将反应冷却并通过湿硅 藻土垫过滤。将滤液用乙酸乙酯稀释，并将层分离。合并的有机层用水、盐水洗涤，用无水 MgS04干燥，过滤并减压浓縮，获得粗制酯，将其无需纯化用于下一步骤。
向得自前面不知道的粗酯(0.05g，0. 15mmol)在四氢呋喃(5mL)中的室温溶液内 加入2-氟苯基异氰酸酯(0. 034mL， 0. 3mmo1)。将反应于室温搅拌15小时，用水稀释，并用 乙酸乙酯(3X25mL)萃取。合并的有机层用水、盐水洗涤，用无水MgS04干燥，过滤并减压 浓縮，获得残余物，将其无需进一步纯化用于下一步骤。 把一水合氢氧化锂(0.02g)加到该粗产物在四氢呋喃(10mL)和水(5mL)中的溶 液内，并于室温搅拌12小时。将反应通过加入3N HCl酸化(pH l)，并用乙酸乙酯(3X25mL) 萃取。合并的有机层用水、盐水洗涤，用无水MgS04干燥，过滤并减压浓縮，获得黄色固体。 将该固体用甲醇/乙酸乙酯重结晶，获得本标题化合物，为浅黄色固体。
力匪R(400MHz， DMS0_d6) S ppm 1. 68-1. 78 (m， 2H) ， 1. 81-1. 90 (m， 2H)， 2. 01-2. 15(m，4H) ，3. 77(s，2H) ，7. 00—7. 04(m， 1H) ，7. 15(m， 1H) ， 7. 24(m， 1H) ， 7. 59(d， J = 8. 55Hz，2H) ，7. 62 (m， 1H) ，7. 70(m，2H) ，8. 07 (m， 1H) ，8. 16(m， 1H) ，8. 60 (m， 1H) ，8. 81 (m， 1H)，12.62(宽s，lH) ;MS(ESI)m/z 450.1[M+H]+.
实施例58 [1_(4-{6-[({[3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]吡啶-3_基}苯基)环
戊基]乙酸 实施例58A 2-氰基-2-亚环戊烯基乙酸乙酯 向六甲基二硅氮烷(17. 7mL，84. Ommol)在乙酸(56mL)或者的溶液内依次加入环 戊酮(5. 0mL，56. 3,1)和2-氰基乙酸乙酯(12. OmL， 113,1)。将溶液加热至70°C 15小 时。将反应冷却室温，并用水(lOOmL)和乙酸乙酯(lOOmL)稀释。将层分离，并且水层用另 外的乙酸乙酯(2X100mL)萃取。合并的有机物用无水N S04干燥，过滤，并减压浓縮。残 余物通过硅胶色谱法纯化，用100%己烷-在己烷中的5%乙酸乙酯洗脱，获得本标题化合 物，为白色固体。MS(ESI)m/z 180[M+H]+.
实施例58B 2-(l-(4-氯苯基)环戊基)-2-氰基乙酸 向镁屑(0. 43g， 17. 7mmo1)在四氢呋喃(20mL)中的悬浮液内加入4-溴-1-氯-苯 (0.4g，2.08mmo1)及少量晶体碘。将反应缓和地用热风枪加热。在紫色消散之后，把剩余 的4-溴-l-氯-苯(2. Og， 15. 6mmo1)在四氢呋喃(20mL)中的溶液以保持平缓回流的速 度滴加到反应中。lh之后，将Grignard的4-溴-1-氯-苯溶液冷却至室温，并滴加到冷 (0°C )的CuI(O. 237g，l. 24mmol)和实施例58A(3. 18g， 17. 7mmo1)在四氢呋喃(20mL)中 的混合物内。将反应于Ot:搅拌0. 5h。除去冷却浴，并将反应于室温搅拌15h。然后通过 加入NH4CI (lOOmL)和乙酸乙酯(lOOmL)中止反应。将层分离，并且水层用另外的乙酸乙酯 (2X50mL)萃取。合并的有机层用无水化2504干燥，过滤并减压浓縮。残余物通过硅胶色 谱法纯化，用100%己烷-在己烷中的10%乙酸乙酯洗脱，获得本标题化合物。MS(ESI)m/z 293[M+H]+.
实施例58C 2- (1- (4-氯苯基)环戊基)乙酸 把实施例58B(3. Og， 10. 3mmo1)溶解在15% w/w KOH在乙二醇(50mL)中的溶液 内，并加热至19(TC4小时。将反应冷却室温，用水(100mL)稀释，并用HCl将pH调整至 3。 将水层用二氯甲烷(3X50mL)萃取。合并的有机层用无水化2504干燥，过滤并减压浓縮。残 余物通过RP-HPLC(制备反相高压液相色谱法)纯化，使用Zorbax SB-C 18 7M21.2X250mm 柱，在220和254nM进行UV检测分析(制备方法含有O. 1 %三氟乙酸的水和含有0. 1%三 氟乙酸的CH^N梯度5-95% CH3CN，经由30分钟，以15mL/min.)获得本标题化合物，为米色 固体。MS(ESI)m/z 238[M-H]—.
实施例58D [1_(4-{6-[({[3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]吡啶-3-基}苯基)环 戊基]乙酸 用实施例58C代替实施例55B，按照关于实施例55C所描述的方法，制得实施例 58D。 力匪R(300MHz， DMS0_d6) S ppm 1. 52-1. 84 (m， 4H) ， 1. 85-2. 14 (m， 4H)，
642. 56-2. 67 (m， 2H) ， 7. 35-7. 51 (m， 3H) ， 7. 53-7. 65 (m， 3H) ， 7. 67-7. 73 (m， 1H) ， 7. 76-7. 85 (m， 1H) ， 8. 05-8. 16 (m， 2H) ， 8. 63 (m， 1H) ， 9. 56-9. 68 (m， 1H) ， 10. 66-10. 81 (m， 1H) ， 11. 80 (s， 1H);
MS(ESI)m/z 484[M+H]+.
实施例59 (1-{4-[6-({[(2_氟苯基)氨基]羰基}氨基)吡啶_3_基]苯基}环戊基)乙 酸 实施例59A 1_(2-氟苯基)-3-(5-(4，4，5，5-四甲基-l，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡 啶_2-基)脲 用2-氟苯基异氰酸酯代替苯基异氰酸酯，按照关于实施例28A所描述的方法，制 得实施例59A。 MS(ESI)m/z 358[M+H]+.
实施例59B (1_{4-[6-({[(2-氟苯基)氨基]羰基}氨基)吡啶-3-基]苯基}环戊基)乙 酸 用实施例58C代替实施例55B，并且用实施例59A代替实施例29A，按照关于实施 例55C所描述的方法，制得实施例59B。 力匪R(300MHz， DMS0_d6) S ppm 1. 46-1. 83 (m， 4H) ， 1. 85-2. 11 (m， 4H)， 2. 54-2. 69 (m， 2H) ， 7. 00-7. 11 (m， 1H) ，7.17 (m， 1H) ， 7. 23-7. 32 (m， 1H) ， 7. 43 (m， 2H) ， 7. 54 (m， 1H) ，7. 61(m，2H)8. 09 (m， 1H， )8. 16-8. 33 (m， 1H) ，8. 58 (m， 1H) ，9. 89(s， 1H) ， 10. 76(s， 1H)， 11.82(s，lH) ;MS(ESI)m/z 434[M+H]+.
化合物60 {[1_(2-氟-4-{6-[({[3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]吡啶_3_基}
苯基)环丁基]氧基}乙酸 实施例60A 1- (4-溴-2-氟苯基)环丁醇 将A 100mL 3颈圆底烧瓶装载4_溴_2_氟_1_碘苯(1000mg， 3. 32mmo1)和乙醚 (30mL)。将溶液冷却至_78°C ，并滴加正丁基锂(1. 329mL， 3. 32mmo1)，将温度保持在_68°C 以下。搅拌15min之后，滴加环丁酮(0. 249mL，3. 32mmol)，将温度保持在-68t:以下。将溶 液搅拌-78t: 15min分钟。通过加入饱和氯化铵(25mL)中止反应。将层分离，并且水层用 水(lX10mL)和盐水(lX10mL)洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓縮。残余物通过 快速色谱法纯化(硅胶)，用3%乙酸乙酯/己烷洗脱，获得所需产物。
力匪R(300MHz， DMS0_d6) S ppm 1. 55-1. 69 (m， 1H) ， 1. 91. 2. 05 (m， 1H)， 2. 19-2. 28 (m， 2H) ， 2. 46-2. 55 (m， 2H) ， 5. 59 (s， 1H) ， 7. 33-7. 40 (m， 2H) ， 7. 44-7. 48 (m， 2H).
实施例60B {[1_(4-溴-2-氟苯基)环丁基]氧基}乙酸 将50mL圆底烧瓶装载NaH(361mg，9. 04mmo1)和N，N- 二甲基乙酰胺(5mL)。滴加 自实施例60A的产物(443mg， 1. 808mmo1)在N，N-二甲基乙酰胺(5mL)中的溶液，并将反应 于22温度搅拌30min。滴加2-溴乙酸(502mg，3. 62mmo1)在N，N- 二甲基乙酰胺(5mL)中 的溶液。将反应于22t:搅拌16小时，然后通过加入水(15mL)中止反应。将水层用1 : 1乙醚/己烷(2X20mL)萃取，并弃去有机层。将水层用1M HC1酸化至pH l，并用乙酸乙酯 (2X75mL)萃取。合并的有机物用水(4X20mL)和盐水(1X20mL)洗涤，用无水硫酸钠干 燥，过滤，并减压浓縮，获得本标题化合物。 力匪R(300MHz， DMS0_d6) S ppm 1. 54-1. 70 (m， 1H) ， 1. 91-2. 10 (m， 1H)， 2. 34-2. 47 (m， 4H) ， 3. 65 (s， 2H) ， 7. 34-7. 43 (m， 2H) ， 7. 49-7. 53 (m 1H) ， 12. 45 (s， 1H)
实施例60C N-[5-(4，4，5，5-四甲基_1，3，2_二氧杂硼杂环戊烷_2_基)吡 啶-2-基]-N' _[3-(三氟甲基)苯基]脲 向5-(4，4，5，5-四甲基-l，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-胺(0. 350g， 1.59mmo1)在四氢呋喃(4mL)中的室温溶液内加入3-三氟甲基苯基异氰酸酯(1. 59mmo1)。 将溶液于室温搅拌1小时，然后减压浓縮。将固体用乙醚(2mL)洗涤，并风干，获得本标题 化合物.MS (ESI) m/z 408 [M+H] +.
实施例60D {[1_(2-氟-4-{6-[({[3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]吡啶-3-基} 苯基)环丁基]氧基}乙酸 将25mL管型瓶装载得自实施例60C的产物(459mg， 1. 128mmo1)、得自实施例60B 的产物(342mg，1. 128mmol)、磷酸氢二钾(590mg， 3. 38mmo1)及l，l' -二 ( 二 _叔丁基膦 基)二茂铁二氯化钯(II) (7. 38mg，0.011mmol)、N，N-二甲基乙酰胺(4mL)、乙醇(4. OOml) 和水(2mL)。将悬浮液搅拌并加热至9(TC，于是反应变均匀。于9(TC加热1小时之后，将反 应冷却至室温。所得悬浮液倒入水(200mL)中。把混合物用1M HCl酸化至pH 1。将固体 过滤，用水洗涤，并空气干燥，获得本标题化合物。 力匪R(300MHz， DMS0_d6) S ppm 1. 62-1. 71 (m， 1H) ， 1. 96-2. 07 (m， 1H)， 2. 39-2. 49 (m， 4H) ， 3. 69 (s， 2H) ， 7. 38 (d， J = 7. 12Hz， 1H) ， 7. 47-7. 61 (m， 4H) ， 7. 65-7. 71 (m， 2H) ，8. 07(s， 1H) ，8. 17(dd， J = 2. 7和8. 8Hz， 1H) ， 8. 71 (d， J = 2. 7Hz， 1H) ， 9. 68 (s， 1H)， 10. 65(s， 1H) ， 12. 5(br s， 1H). MS (ESI)m/z 504[M+H]+.
实施例61 [(1_{2-氟-4-[6-({[3-(三氟甲基)苯基]乙酰基}氨基)妣啶_3_基]苯基}
环丁基)氧基]乙酸
实施例61A 6- ({[3-(三氟甲基)苯基]乙酰基}氨基)吡啶-3-基硼酸
将250mL圆底烧瓶装载2-(3-(三氟甲基)苯基)乙酸(2. 319g， 11. 36mmo1) 、5_(4， 4，5，5-四甲基-l，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-胺(2. 5g， 11. 36,1) 、 1-乙 基_3-[3- ( 二甲基氨基)丙基]_碳二亚胺盐酸盐(2. 178g， 11. 36mmo1)、水合1-羟基苯并 三唑(1. 740g， 11. 36mmol) 、N-甲基吗啉(5. OOmL， 45， 4mmo1)和N，N-二甲基乙酰胺(50mL)。 将反应于5(TC搅拌16小时。然后将反应通过加入乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)中止。将 层分离，并将预测用水(3X50mL)和盐水(1X50mL)洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥，并 减压浓縮。将残余物通过反相HPLC纯化，用15%水(0. 1%三氟乙酸)至95%乙腈(0. 1% 三氟乙酸)梯度洗脱，获得硼酸，为白色固体。 力画R(300MHz， DMS0-d6) S ppm 3. 88 (s， 2H) ， 7. 54-7. 66 (m， 3H) ， 7. 72 (s， 1H)，7. 96(d， J = 8. 5Hz， 1H) ，8. 12(dd， J = 1. 7禾口 8. lHz， 1H) ，8. 4(br s， 1H) ， 10. 94 (s， 1H)
实施例6 IB [(1_{2-氟-4-[6-({[3-(三氟甲基)苯基]乙酰基}氨基)吡啶-3-基]苯基} 环丁基)氧基]乙酸 将4mL管型瓶装载得自实施例61A的产物(17. 7mg，0. 055mmo1)及得自实施例 60B的产物(16. 56mg，0. 055mmo1)、磷酸氢二钾(28. 5mg， 0. 164,1) 、 1， 1' -二 (二-叔 丁基膦基)二茂铁二氯化钯(II) (0. 357mg，0. 546mmol)、N， N-二甲基乙酰胺(lml)、乙醇 (1. OOOmL)和水(0. 500mL)。将悬浮液搅拌并加热至90°C ，于是反应变均匀。于9(TC加热1 小时之后，将反应冷却至室温。然后将反应在乙酸乙酯(2mL)与水(2mL)之间分配。将层 分离，并且有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓縮。将残余物通过反相HPLC纯化(流 动相在O. lX三氟乙酸水溶液中的10X-100X乙腈，洗脱60min，C 18柱)，获得本标题化 合物。 力匪R(300MHz， DMS0_d6) S ppm 1. 59-1. 72 (m， 1H) ， 1. 95-2. 07 (m， 1H)，
2. 38-2. 45 (m， 4H) ， 3. 65 (s， 2H) ， 3. 89 (s， 2H) ， 7. 46-7. 52 (m， 1H) ， 7. 55-7. 67 (m， 5H) ， 7. 73 (s，
1H)，8. 11-8. 18(m，2H) ，8. 73(br s， 1H) ， 10. 94 (s， 1H) MS (ESI)m/z 503[M+H]+. 应当理解，上述详细描述及附随实施例只是例证说明性的，而不是对本发明范围
的限制。，在不背离本发明的精神及其反应的情况下，可以进行包括但不限于化学结构、取
代基、衍生物、中间体、合成法、制剂及/或本发明的使用方法的各种变化及修改。
权利要求
式(I)化合物，或其可药用盐、前药、前药的盐或其组合，其中G1是苯基或单环杂芳基，每一所述基团任选进一步被1、2、3或4个由T表示的取代基取代；G2是苯基或单环杂芳基，每一所述基团任选进一步被1、2、3或4个由T表示的取代基取代；T在每次出现时独立地选自烷基、烯基、炔基、卤素、-CN、-NO2、-OR1、-OC(O)(R2)、-N(Rw)(R1)、-N(Rw)C(O)(R1)、-N(Rw)-C(O)O(R1)、-N(Rw)-C(O)N(Rw)(R1)、-N(Rw)-S(O)2(R2)、-C(O)O(R1)、-C(O)N(Rw)(R1)、-C(O)R1、-SR1、-S(O)R2、-S(O)2R2、-S(O)2N(Rw)(R1)、-(CRaRb)r-CN、-(CRaRb)r-NO2、-(CRaRb)r-OR1、-(CRaRb)r-OC(O)(R2)、-(CRaRb)r-N(Rw)(R1)、-(CRaRb)r-N(Rw)C(O)(R1)、-(CRaRb)r-N(Rw)-C(O)O(R1)、-(CRaRb)r-N(Rw)-C(O)N(Rw)(R1)、-(CRaRb)r-N(Rw)-S(O)2(R2)、-(CRaRb)r-C(O)O(R1)、-(CRaRb)r-C(O)N(Rw)(R1)、-(CRaRb)r-C(O)R1、-(CRaRb)r-SR1、-(CRaRb)r-S(O)R2、-(CRaRb)r-S(O)2R2、-(CRaRb)r-S(O)2N(Rw)(R1)和卤代烷基；或者两个相邻的取代基T与它们所连接的碳原子一起形成选自苯基、杂环和杂芳基的单环，其中所述每个环任选进一步被1、2或3个选自下列的取代基取代氧代基、烷基、烯基、炔基、卤素、-CN、-NO2、-OR1、-OC(O)(R2)、-N(Rw)(R1)、-N(Rw)C(O)(R1)、-N(Rw)-C(O)O(R1)、-N(Rw)-C(O)N(Rw)(R1)、-N(Rw)-S(O)2(R2)、-C(O)O(R1)、-C(O)N(Rw)(R1)、-C(O)R1、-SR1、-S(O)R2、-S(O)2R2、-S(O)2N(Rw)(R1)、-(CRaRb)r-CN、-(CRaRb)r-NO2、-(CRgRh)t-OR1、-(CRaRb)r-OC(O)(R2)、-(CRaRb)r-N(Rw)(R1)、-(CRaRb)r-N(Rw)C(O)(R1)、-(CRaRb)r-N(Rw)-C(O)O(R1)、-(CRaRb)r-N(Rw)-C(O)N(Rw)(R1)、-(CRaRb)r-N(Rw)-S(O)2(R2)、-(CRaRb)r-C(O)O(R1)、-(CRaRb)r-C(O)N(Rw)(R1)、-(CRaRb)r-C(O)R1、-(CRaRb)r-SR1、-(CRaRb)r-S(O)R2、-(CRaRb)r-S(O)2R2、-(CRaRb)r-S(O)2N(Rw)(R1)和卤代烷基；G3是式(a)或式(b)W1是-C(R3)(R4)-或-C(R3)(R4)-C(R3)(R4)-，并且W2是-C(R7)-或N；或者W1是N(H)、N(烷基)、O、S(O)或S(O)2，并且W2是-C(R7)-；W3是N(H)、N(烷基)或O；W4是-C(R3)(R4)-或-C(R3)(R4)-C(R3)(R4)-；R3和R4在每次出现时独立地是氢或C1-6烷基；R5和R6独立地是氢或C1-6烷基；或者R5和R6与它们所连接的碳一起是C(＝O)；R7在每次出现时独立地是氢、C1-6烷基或-C(O)OH；Rc和Rd与它们所连接的碳原子一起是3-6元环烷基或式(c)的单环杂环；其中连接到环烷基和单环杂环的环碳上的1、2、3或4个氢原子任选被选自下列的基团替代烷基、卤素、-CN、卤代烷基、-C(O)O(R8)、-C(O)N(R8)(R9)、-(CReRf)t-C(O)O(R8)和-(CReRf)t-C(O)N(R8)(R9)；W5是-CH2-或-CH2-CH2-；W6是O、S、S(O)、S(O)2、N(Rx)、-C(O)N(Ry)-或-N(Ry)C(O)-；其中Rx是氢、烷基、卤代烷基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环、环烷基烷基、环烯基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环烷基、-C(O)O(Rz)、-C(O)Rz或-C(O)N(Rw)(Rm)；Ry和Rm在每次出现时独立地是氢、烷基、卤代烷基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环、芳基烷基、环烷基烷基、环烯基烷基、杂芳基烷基或杂环烷基；Rz在每次出现时独立地是烷基、卤代烷基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环、芳基烷基、环烷基烷基、环烯基烷基、杂芳基烷基或杂环烷基；R8和R9在每次出现时独立地是氢、烷基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环、卤代烷基、芳基烷基、环烷基烷基、环烯基烷基、杂芳基烷基或杂环烷基；或者R8和R9与它们所连接的氮原子一起形成杂环，所述杂环任选进一步被1、2或3个选自烷基、卤素和卤代烷基的取代基取代；L1是O、N(H)或N(烷基)；并且X是-(CRgRh)u-四唑基、杂环烷基、杂芳基烷基、氢、烷基、卤代烷基、-C(O)O(R10)、-C(O)N(R10)(R11)、-(CRgRh)u-OR10、-(CRgRh)u-N(R10)(R11)、-(CRgRh)u-CN、-(CRgRh)u-C(O)O(R10)或-(CRgRh)u-C(O)N(R10)(R11)；或者L1是-(CRpRq)s-，并且X是-C(O)OH或四唑基；R10和R11在每次出现时独立地是氢、烷基、环烷基、环烯基、杂芳基、芳基、杂环、环烷基烷基、环烯基烷基、杂芳基烷基、芳基烷基、杂环烷基或卤代烷基；或者R10和R11与它们所连接的氮原子一起形成杂环，所述杂环任选进一步被1、2或3个选自烷基、卤素和卤代烷基的取代基取代；Q是烷基、烯基、炔基、卤代烷基、G4、-Y1-Y3或-Y1-(CRjRk)v-Y2-Y4；或者Q是式(d)其中Z是烷基、烯基、炔基、卤代烷基、G4、-Y1-Y3或-Y1-(CRjRk)v-Y2-Y4；G4是环烷基、环烯基、杂环、杂芳基、芳基、环烷基烷基、环烯基烷基、杂环烷基、杂芳基烷基或芳基烷基；Y1在每次出现时独立地是-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(Rw)-、-S(O)2-、-S(O)2-N(Rw)-，其中-C(O)O-、-C(O)N(Rw)-和-S(O)2-N(Rw)-部分的右端与Y3或(CRjRk)v连接，Y2在每次出现时独立地是O、N(Rw)或C(O)；Y3在每次出现时独立地是烷基、卤代烷基、环烷基、环烯基、杂环、杂芳基、芳基、环烷基烷基、环烯基烷基、杂环烷基、杂芳基烷基或芳基烷基；Y4在每次出现时独立地是氢、烷基、卤代烷基、环烷基、环烯基、杂环、杂芳基、芳基、环烷基烷基、环烯基烷基、杂环烷基、杂芳基烷基或芳基烷基；其中由X、G4、Y3、Y4、Rx、Ry、Rz、Rm、R8、R9、R10和R11所代表的环烯基、环烷基、杂环、杂芳基、芳基、芳基烷基的芳基部分、杂芳基烷基的杂芳基部分、环烷基烷基的环烷基部分、杂环烷基烷基的杂环部分以及环烯基烷基的环烯基部分各自任选进一步被1、2、3、4或5个选自下列的取代基取代烷基、烯基、炔基、卤素、氧代基、亚乙二氧基、亚甲二氧基、-CN、-NO2、-OR1、-OC(O)(R2)、-N(Rw)(R1)、-N(Rw)C(O)(R1)、-N(Rw)-C(O)O(R1)、-N(Rw)-C(O)N(Rw)(R1)、-N(Rw)-S(O)2(R2)、-C(O)O(R1)、-C(O)N(Rw)(R1)、-C(O)R1、-SR1、-S(O)R2、-S(O)2R2、-S(O)2N(Rw)(R1)、卤代烷基、-(CRaRb)r-CN、-(CRaRb)r-NO2、-(CRaRb)r-OR1、-(CRaRb)r-OC(O)(R2)、-(CRaRb)r-N(Rw)(R1)、-(CRaRb)r-N(Rw)C(O)(R1)、-(CRaRb)r-N(Rw)-C(O)O(R1)、-(CRaRb)r-N(Rw)-C(O)N(Rw)(R1)、-(CRaRb)r-N(Rw)-S(O)2(R2)、-(CRaRb)r-C(O)O(R1)、-(CRaRb)r-C(O)N(Rw)(R1)、-(CRaRb)r-C(O)R1、-(CRaRb)r-SR1、-(CRaRb)r-S(O)R2、-(CRaRb)r-S(O)2R2、-(CRaRb)r-S(O)2N(Rw)(R1)和卤代烷基；Ra、Rb、Re、Rf、Rg、Rh、Rj、Rk、Rp和Rq在每次出现时独立地是氢、卤素、烷基或卤代烷基；R1和Rw在每次出现时独立地是氢、烷基或卤代烷基；R2在每次出现时独立地是烷基或卤代烷基；并且r、s、t、u和v在每次出现时独立地是1、2、3、4、5或6。F2008800229070C00011.tif,F2008800229070C00021.tif,F2008800229070C00022.tif,F2008800229070C00031.tif
2.具有式(II)的权利要求1的化合物，(n),或其可药用盐、前药、前药的盐或其组合。
3. 权利要求2的化合物或其可药用盐、前药、前药的盐或其组合，其中W2是N。
4. 具有式(III)的权利要求1的化合物， <formula>formula see original document page 4</formula>则，或其可药用盐、前药、前药的盐或其组合。
5. 权利要求4的化合物或其可药用盐、前药、前药的盐或其组合，其中1^是0，并且X是氢或烷基。
6. 权利要求4的化合物或其可药用盐、前药、前药的盐或其组合，其中L1是0，并且X 是-(CRgRh)u-C(0)0(R10)。
7. 权利要求6的化合物或其可药用盐、前药、前药的盐或其组合，其中Rg和Rh各自独 立地是氢或烷基，u是1，且R1Q是氢。
8. 权利要求6的化合物或其可药用盐、前药、前药的盐或其组合，其中R。和Rd与它 们所连接的碳原子一起是3-6元环烷基，其中与环烷基环的环碳连接的1、2、3或4个氢 原子任选被选自下列的基团替代烷基、卤素、-CN、卤代烷基、-C(0)0(R8) 、 -C(0)N(R8) (R9) 、 - (CReRf) t-C (0) 0 (R8)禾口 - (CReRf) t_C (0) N (R8) (R9)。
9. 权利要求6的化合物或其可药用盐、前药、前药的盐或其组合，其中RE和Rd与它们 所连接的碳原子一起是式(c)的单环杂环，其中与单环杂环的环碳连接的1、2、3或4个 氢原子任选被选自下列的基团替代烷基、卤素、-c队卤代烷基、-C(0)0(R8)、 -C(0)N(R8) (R9) 、 - (CReRf) t-C (0) 0 (R8)禾口 - (CReRf) t_C (0) N (R8) (R9)。
10. 权利要求9的化合物或其可药用盐、前药、前药的盐或其组合，其中W6是0或N(RX)。
11. 权利要求4的化合物或其可药用盐、前药、前药的盐或其组合，其中L1是-(CRpRq) s-，且X是-C(O) 0H。
12. 选自下列的权利要求1的化合物N-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]-N' _{4-[2-(4-羟基四氢-211-吡喃-4-基)-1，3-噻 唑-5-基]苯基}脲；N- {4-[2- (1-乙基-4-羟基哌啶-4-基)-1 ， 3-噻唑-5-基]苯基} -N' -[2-氟-5-(三 氟甲基)苯基]脲；4- (5- {4- [ (5， 7- 二甲基-1 ， 3-苯并噁唑-2-基)氨基]-3-氟苯基} -1 ， 3-噻唑-2-基) 四氢-2H-吡喃-4-醇；4_(5-{4-[(7-甲基-l，3-苯并噁唑-2-基)氨基]苯基}-1，3-噻唑-2-基)四 氢-2H-吡喃-4-醇；4- (5_ {2_氯-4- [ (7_氯-1 ， 3_苯并噁唑_2_基)氨基]苯基} -1 ， 3_噻唑_2_基)四 氢-2H-吡喃-4-醇；4-(5-{4-[(7-氯-1，3-苯并噁唑-2-基)氨基]_2-甲基苯基}-1， 3-噻唑-2-基)四 氢-2H-吡喃-4-醇；N-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]-N' _{6-[2-(4-羟基四氢-211-吡喃-4-基)-1，3-噻 唑-5-基]吡啶-3-基}脲；N-{4-[2-(l-乙基-4-羟基哌啶-4-基)-1，3-噻唑-5-基]_2_氟苯 基卜N' _[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲；N-(2，5- 二氟苯基)-N ' -{4-[2-(1-乙基-4-羟基哌啶-4-基)_1，3_噻 唑-5-基]-2-氟苯基}脲；N-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]-N' -{6-[2-(1-羟基环戊基)-1，3-噻唑-5-基]吡 啶_3-基}脲；4-[2-(4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)_1，3-噻唑-5-基]苯基氨基甲酸苯酯；N-(4-[2-(4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)-l，3-噻唑-5-基]苯基}哌啶_1_甲酰胺；3_(5-{4-[({[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯基}-1，3-噻 唑-2-基)-3-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；N-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]-N' -{4-[2-(3-羟基吡咯烷-3-基)-1，3-噻 唑-5-基]苯基}脲；N-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]-N' -{4-[2-(3-羟基-1-甲基吡咯烷-3-基)-l， 3-噻唑-5-基]苯基}脲；N-{4-[2-(l-乙基-3-羟基吡咯烷-3-基)-1，3-噻唑-5-基]苯 基卜N' _[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲；N-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]-N' -{4-[2-(1-羟基环戊基)-1，3-噻唑-5-基]苯 基}脲；N-(4-[2-(l-羟基环戊基)-l，3-噻唑-5-基]苯基卜N' _[3-(三氟甲基)苯基]脲； N-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]-N' -{4-[2-(1-羟基环丁基)-1，3-噻唑-5-基]苯 基}脲；N-(4-[2-(l-羟基环丁基)-l，3-噻唑-5-基]苯基卜N' _[3-(三氟甲基)苯基]脲； (±)-顺式-3-羟基-3-{4' _[({[3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]-l，1'-联苯_4-基}环戊烷甲酸；N-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]-N' -{4-[2-(1-甲氧基环戊基)-l，3-噻唑-5-基]苯基}脲；{[1_(5-{4-[({[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯基}-1，3-噻 唑-2-基)环戊基]氧基}乙酸；{[1_(5-{4-[(二环[4. 2.0]辛-l，3，5-三烯-7-基羰基)氨基]苯基}-1，3_噻 唑-2-基)环丁基]氧基}乙酸；({1_[5-(4-{[(2-氟苯基)乙酰基]氨基}苯基)-l，3-噻唑-2-基]环丁基}氧基) 乙酸；{[1_(5-{4-[(苯胺基羰基)氨基]苯基}-1，3-噻唑-2-基)环戊基]氧基}乙酸； {[1_(5-{4-[(苯胺基羰基)氨基]苯基}-1，3-噻唑-2-基)环丁基]氧基}乙酸； {[1_(5-{6-[(苯胺基羰基)氨基]吡啶-3-基}-1，3-噻唑-2-基)环戊基]氧基} 乙酸；{[1-(5_{6-[({[3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]吡啶_3-基}-1，3-噻唑_2-基)环戊基]氧基}乙酸；{[1_(4-{6-[(苯胺基羰基)氨基]吡啶_3-基}苯基)环戊基]氧基}乙酸； (±)-顺式-3-(4' _{[(2-氟苯基)乙酰基]氨基卜l，l'-联苯-4-基)-3-羟基环戊烷甲酸；[(1_{5-[4-({2-[(4-氯苯基)氨基]_3，4-二氧代环丁-1-烯-1-基}氨基)苯基]-l， 3-噻唑-2-基}环丁基)氧基]乙酸；{[1_(5-{4-[(苯胺基羰基)氨基]苯基}-4-甲基-l，3-噻唑-2-基)环戊基]氧基} 乙酸；{[1-(4_甲基_5-{4-[({[3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯基}-1，3_噻 唑_2-基)环戊基]氧基}乙酸；{[1_(5-{6-[(苯胺基羰基)氨基]吡啶-3-基}-4-甲基-1，3-噻唑-2-基)环戊基] 氧基}乙酸；{[1-(4_甲基_5-{6-[({[3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]吡啶_3-基}-1， 3-噻唑-2-基)环戊基]氧基}乙酸；{[1_(5-{6-[({[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]吡啶-3-基}-1， 3-噻唑-2-基)环戊基]氧基}乙酸；2-{[1-(5-{6-[({[3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]吡啶-3-基}-1，3-噻 唑-2-基)环戊基]氧基}丙酸；2- {[ 1- (5- {6-[(苯胺基羰基)氨基]吡啶-3-基} -1 ， 3-噻唑-2-基)环戊基]氧基} 丙酸；{[1_(5-{4-[(7_甲基-1，3-苯并噁唑-2_基)氨基]苯基}-1，3-噻唑-2_基)环戊 基]氧基}乙酸；N-{4-[2-(4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)_1，3_噻唑-5-基]苯基}-2_[3_(三氟甲 基)苯基]乙酰胺；2- (2， 4- 二氟苯基)-N- {4-[2- (4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)_1 ， 3-噻唑_5_基]苯 基}乙酰胺；2-(2， 5- 二氟苯基)-N-{4-[2-(4-羟基四氢_2H_吡喃-4-基)_1， 3-噻唑-5-基]苯 基}乙酰胺；[(l-仏-[4-(苯甲酰基氨基)苯基]-1，3-噻唑-2_基}环丁基)氧基]乙酸； ({1-[5_(4-{[(3-氟苯基)乙酰基]氨基}苯基)-l，3-噻唑-2-基]环丁基}氧基) 乙酸；({1-[5_(4-{[4-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基}苯基)-1，3-噻唑-2_基]环丁基}氧 基)乙酸；[(1-{5_[4-({[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]乙酰基}氨基)苯基]-1，3-噻唑-2-基} 环丁基)氧基]乙酸；{[1-(5_{6-[({[3-(三氟甲基)苯基]氨基 唑-2-基)环戊基]氧基}乙酸；({1_[5-(4-{[(2，5-二氟苯基)乙酰基]氨基 基)乙酸；({1-[5_(4-{[(3，5-二氟苯基)乙酰基]氨基 基)乙酸；({1-[5_(4-{[(3，4-二氟苯基)乙酰基]氨基 基)乙酸；{[1-(4_{6-[({[3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]吡啶-3_基}苯基)环戊 基]氧基}乙酸；2-(1-(2-氟-4-(6-(3-(3_(三氟甲基)苯基)脲基)吡啶-3-基)苯基)环丁氧基) 乙酸；羰基)氨基]吡啶_3-基}-1，3-噁 苯基)-l，3-噻唑-2-基]环丁基}氧 苯基)-l，3-噻唑-2-基]环丁基}氧 苯基)-l，3-噻唑-2-基]环丁基}氧1- (5- (4- (4-氧杂-1-氮杂二环[3. 2. 1]辛-5-基)苯基)妣啶-2-基)-3-苯基脲；2- (l-(3-氟-4-(6-(3-(3-(三氟甲基)苯基)脲基)吡啶-3-基)苯基)环戊基氧 基)乙酸；2- (i- (3_氟-4- (e- (3_ (3_ (三氟甲基)苯基)脲基)吡啶_3_基)苯基)环丁氧基) 乙酸；[(1-{5_[4-({[(2-氟苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]吡啶_2-基}环戊基)氧基] 乙酸；[1-(4_{6-[({[3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]吡啶-3_基}苯基)环戊 基]乙酸；(1_{4-[6-({[(2_氟苯基)氨基]羰基}氨基)吡啶-3-基]苯基}环戊基)乙酸； {[1-(2-氟-4-{6-[({[3_(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]吡啶_3-基}苯基)环丁基]氧基}乙酸；[(1-{2-氟-4-[6-({[3_(三氟甲基)苯基]乙酰基}氨基)吡啶-3-基]苯基}环丁基)氧基]乙酸；禾口{[1-(3-氟_4' _{[6-(三氟甲氧基)-1，3-苯并噻唑-2-基]氨基卜l，l'-联 苯-4-基)环丁基]氧基}乙酸；或其可药用盐、前药、前药的盐或其组合。
13. 治疗疾病的方法，所述疾病选自2型糖尿病、肥胖症、血浆甘油三酯升高、代谢综合 征、非酒精性脂肪性肝炎和非酒精性脂肪肝病，所述方法包括给有此需要的个体施用权利 要求1的化合物或其可药用盐、前药、前药的盐或其组合的步骤。
14. 权利要求13的方法，所述方法还包括与一种或多种选自DPPIV抑制剂、肠降血糖素 模拟齐U、二甲双胍、非诺贝特、利莫那班、西布曲明、奥利司他、烟酸和他汀类药物的药剂共 同给药的步骤。
15. 药物组合物，所述组合物包含治疗有效量的权利要求l的化合物或其可药用盐、前 药、前药的盐或其组合与可药用载体。
16. 药物组合物，所述组合物包含治疗有效量的权利要求l的化合物或其可药用盐、前 药、前药的盐或其组合，一种或多种选自DPPIV抑制剂、肠降血糖素模拟剂、二甲双胍、非诺 贝特、利莫那班、西布曲明、奥利司他、他汀类药物和烟酸的药剂，以及可药用载体。
17. 治疗疾病的方法，所述疾病选自2型糖尿病、肥胖症、血浆甘油三酯升高、代谢综合征、非酒精性脂肪性肝炎和非酒精性脂肪肝病，所述方法包括给有此需要的个体施用权利 要求15的药物组合物的步骤。
18. 治疗疾病的方法，所述疾病选自2型糖尿病、肥胖症、血浆甘油三酯升高、代谢综合 征、非酒精性脂肪性肝炎和非酒精性脂肪肝病，所述方法包括给有此需要的个体施用权利 要求16的药物组合物的步骤。
全文摘要
本发明涉及式(I)化合物其中Q、G1、G2和G3如本文中所定义。本发明还公开了药物组合物以及用于治疗DGAT-1相关疾病或病症的方法。
文档编号A61K31/427GK101743234SQ200880022907
公开日2010年6月16日 申请日期2008年4月30日 优先权日2007年4月30日
发明者A·J·索尔斯, A·S·朱德, M·M·穆尔赫恩, P·R·凯姆, R·R·尹如 申请人:雅培制药有限公司