四水合达比加群酯晶体及其制备方法和药物用途
【专利摘要】本发明提供四水合达比加群酯晶体及其制备方法和用途。所述四水合达比加群酯晶体的化学名称为：(Z)-3-(2-(((4-(N′-((己氧基)羰基)甲脒基)苯基)氨基)甲基)-1-甲基-N-(吡啶-2-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺基)丙酸乙酯四水合物，结构式为如下，其中，所述晶体是单一晶型，其粉末X衍射谱图在下述衍射角2θ有特征峰：4.54、19.56、21.70、24.64。本发明的四水合达比加群酯晶体纯度高，充分溶解于含有无机酸或有机酸的水中，进行冷冻干燥制得的制剂的外观、溶解性、储藏稳定性均良好，并且使用本发明的四水合达比加群酯晶体制得的胶囊、胶囊的生物活性很高，是一种新的药用制剂。
【专利说明】四水合达比加群酯晶体及其制备方法和药物用途
【技术领域】
[0001]本发明涉及四水合达比加群酯晶体及其制备方法和用于制备药物的用途。
【背景技术】
[0002]达比加群酯(Dabigatran)是德国勃林格殷格翰公司开发的具有多种特点的新型抗凝血药物。2008年4月，首先在德国和英国上市，商品名为Pradaxa，用于防治急性静脉血栓(VTE)。这是继华法林之后50年来首个上市的抗凝血口服新药，是抗凝血治疗领域和潜在致死性血栓预防领域的又一个里程碑。美国食品和药品监督管理局2010年10月19日批准Pradaxa胶囊(达比加群酯)为在有心律异常(心房颤动)患者中预防中风和凝血。
[0003]凝血酶是细胞外胰岛素样丝氨酸蛋白酶，在凝血过程中具有重要作用，一方面，其能使纤维蛋白原裂解成为纤维蛋白，后者参与构成不溶性血栓基质；另一方面，其能诱导血小板活化和聚集，进而引发一系列次级凝血级联反应。达比加群酯为前药，在体内转化为有活性的达比加群，达比加群通过直接抑制凝血酶而发挥抗凝血效应。达比加群酯是一种新型的合成的直接凝血酶抑制剂，是用于口服的前体药物，属非肽类的凝血酶抑制剂。口服经胃肠吸收后，在体内转化为具有直接抗凝血活性的达比加群。药物结合于凝血酶的纤维蛋白特异结合位点，阻止纤维蛋白原裂解为纤维蛋白，从而阻断了凝血瀑布网络的最后步骤及血栓形成。
[0004]申请号为CN102050815A的中国专利公开了达比加群酯化合物的制备方法，但是并没有公开存在四水合达比加群酯这种晶体形式，也没有涉及四水合达比加群酯晶体的制备方法和药物用途。
【发明内容】
[0005]本发明的一个目的在于提供一种四水合达比加群酯晶体，以及四水合达比加群酯单晶的制备方法。
[0006]本发明的另一个目的在于提供四水合达比加群酯晶体制得的药物组合物，例如，胶囊和片剂。
[0007]本发明提供了一种四水合达比加群酯晶体，其中四水合达比加群酯晶体的化合物名称为:(Z)-3-(2-(((4-(N' _((己氧基)羰基)甲脒基)苯基)氨基)甲基)-1_甲基-N-(吡啶-2-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺基)丙酸乙酯四水合物，结构式为:
[0008]
【权利要求】
1.一种四水合达比加群酯晶体，所述四水合达比加群酯晶体的化学名称为:(Z)-3-(2-(((4-(N' _((己氧基)羰基)甲脒基)苯基)氨基)甲基)-1-甲基-N-(批啶-2-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺基)丙酸乙酯四水合物，结构式为:
2.根据权利要求1所述的四水合达比加群酯晶体，其中，所述晶体的晶胞参数为:a=9.1140 (13)，b=10.9700 (14)，C=I 8.3830( I 7)Α, β=85.455(9)。，晶胞体积V=I818.4(4) A3,所述的晶体是单晶结构，属三斜晶系，空间群为Ρ-1，晶胞内分子数ζ=2。
3.根据权利要求1或2所述的四水合达比加群酯晶体，其中，所述晶体的粉末X射线衍射图如图3所示。
4.权利要求1至3中任一项所述四水合达比加群酯晶体的制备方法，该方法包括以下步骤:` (1)将达比加群酯溶于有机溶剂中制成溶液； (2)向步骤(1)的溶液中加入水，过滤后将滤液静置析出晶体，过滤收集晶体，即得所述四水合达比加群酯晶体。
5.根据权利要求4所述的制备方法，在步骤(1)中，所述有机溶剂为丙酮、乙腈、四氢呋喃、甲醇、乙醇和异丙醇中的一种或多种，优选为丙酮或四氢呋喃，更优选为丙酮。
6.根据权利要求4或5所述的制备方法，在步骤(1)中，相对于I克达比加群酯，所述有机溶剂的用量为5~100ml，优选为10~80ml ;在步骤(2)中，相对于I克达比加群酯，水的用量为2~20ml，优选为4~10ml。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其中，所述有机溶剂与水的体积比为I~10:1，优选为I~2:1，最优选为1:1。
8.根据权利要求4所述的制备方法，其中，步骤(2)中所述放置的条件包括:温度-10~4°C，时间2-20天，优选为温度I~4°C，时间3-8天。
9.一种药物组合物，该药物组合物包含权利要求1至3中任一项所述的四水合达比加群酯晶体或者按照权利要求4至8中任一项所述方法制得的四水合达比加群酯晶体，以及一种或多种药用辅料，优选地，所述药物组合物为胶囊或片剂形式。
10.权利要求1至3所述四水合达比加群酯晶体或者按照权利要求3至8中任一项所述方法制得的四水合达比加群酯晶体在制备用于治疗或预防心血管疾病的药物中的应用，优选为在制备用于治疗或预防静脉血栓或急性冠状动脉综合症的药物中的应用。
【文档编号】C07D401/12GK103788063SQ201210420654
【公开日】2014年5月14日 申请日期:2012年10月29日 优先权日:2012年10月29日
【发明者】蔡志强, 孔维苓, 徐为人, 龚珉, 黄长江, 任晓文, 汤立达 申请人:天津药物研究院