泮托拉唑光学对映体的制备及纯化方法
【专利摘要】本发明提供了泮托拉唑光学对映体的制备及纯化方法，采用不同的投料顺序，将5-二氟甲氧基-2-〔〔（3，4-二甲氧基-2-吡啶基）甲基〕硫〕-1H-苯并咪唑与具有光学活性的酒石酸二乙酯（D-(-)-酒石酸二乙酯或L-(+)-酒石酸二乙酯）反应，只需2小时反应完全，过滤，即得光学活性的泮托拉唑，再纯化，得纯品S-(-)-泮托拉唑或R-(+)-泮托拉唑。本发明操作简便，产品纯度更高，收率更高，缩短了反应时间，节约了生产成本，更适用于工业化大生产。
【专利说明】泮托拉唑光学对映体的制备及纯化方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及泮托拉唑光学对映体的制备及纯化方法。
【背景技术】
[0002]泮托拉唑(Pantoprazole)，化学名5_ 二氟甲氧基_2_〔〔(3,4-二甲氧基_2_批啶基)甲基〕亚磺酰基〕-1H-苯并咪唑，是一种新型质子泵抑制剂，其临床主要用于抗消化道溃疡，痉挛，治疗胃-十二指肠溃疡、食道炎、胃-食道反流性疾病。服用后可在胃粘膜壁细胞中聚集，并转换成有活性的代谢产物-亚磺酰胺。该活性物质可抑制刺激胃壁细胞分泌胃酸的H+/K+-ATP酶,而发挥抑酸作用。具有安全可靠,毒副作用小的特点。
[0003]现有技术有两种制备泮托拉唑光学对映体的方法描述于W09208716和W09627989中，W09208716是通过拆分的方法合成，此法制得泮托拉唑钠光学对映体所需成本较大，并不适用于大生产；W09627989是采用手性氧化合成，此反应容易进行，但后处理繁琐且反应生成副产物多对成盐纯度有较大影响。中国专利CN102382103A，也是采用手性氧化合成，此反应工艺简单，反应条件温和，缺点是反应时间较长，光学纯度不够高。
【发明内容】
[0004]本发明的目的是提供一种产率高，反应时间短，反应条件温和，简单，容易操作，纯度高、外观好且更适用于工业化生产泮托拉唑光学对映体的制备方法。
[0005]本发明是通过如下技术来实现的: s-(-)-泮托拉唑制备如下:
【权利要求】
1.泮托拉唑光学对映体的制备及纯化方法，该方法含以下步骤: a.在反应釜中，投入甲苯，搅拌下投入5-二氟甲氧基-2-〔〔(3，4- 二甲氧基-2-吡啶基)甲基〕硫〕-1H-苯并咪唑、夹套水浴加热到40~100°C搅拌使溶解； b.再水浴冷却到30~90°C，滴加手性酒石酸二乙酯，搅拌保温IOmin~2h； c.加入水，钛酸四异丙酯，立即停止搅拌静置20min~2h； d.夹套水浴降温至10~50°C，滴加N，N-二异丙基乙基胺，然后滴加过氧化氢异丙苯(CHP,浓度80%)，控温10~55°C，约I小时；加毕再搅拌2小时；过滤，滤饼用甲基叔丁基醚打浆洗涤；过滤，抽干，于室温下晾干，得类白色固体粉末，再重结晶即得泮托拉唑光学对映体。
2.根据权利要求1所述的泮托拉唑光学对映体的制备方法，其特征在于氧化反应为2小时。
3.根据权利要求1所述的泮托拉唑光学对映体的制备方法，其特征在于氧化反应步骤中控制原料溶解的温度为40~100°C。
4.根据权利要求1所述的泮托拉唑光学对映体的制备方法，其特征在于氧化反应步骤中滴加酒石酸二乙酯温度为30~90°C。
5.根据权利要求1所述的泮托拉唑光学对映体的制备方法，其特征在于氧化剂用量为原料投入摩尔量的0. 8~1.2倍。
6.根据权利要求1所述的泮托拉唑光学对映体的制备方法，其特征在于氧化反应温度为 10 ~55°C。
7.根据权利要求1所述的泮托拉唑光学对映体的制备方法，其特征在于加入手性酒石酸二乙酯后搅拌保温时间为IOmin~2h ;加入钛酸四异丙酯后静置时间为20min~2h。
8.根据权利要求1所述的泮托拉唑光学对映体的制备方法，其特征在于滴加N，N-二异丙基乙基胺的温度为10~50°C。
9.根据权利要求1所述的泮托拉唑光学对映体的制备方法，其特征在于重结晶步骤中所用混合溶剂为丙酮-水、乙酸甲酯-/K、乙酸乙酯-水、乙酸丙酯-水、乙酸异丙酯-水、乙酸丁酯-水、甲基乙基酮-水中的一种或几种；混合溶剂中有机溶剂与水的体积比为1/10~10倍；混合溶剂加入量为泮托拉唑的6~33倍。
10.根据权利要求1所述的泮托拉唑光学对映体的制备方法，其特征在于重结晶步骤中温度为30~80°C。
【文档编号】C07D401/12GK103804355SQ201210454571
【公开日】2014年5月21日 申请日期:2012年11月14日 优先权日:2012年11月14日
【发明者】杨成, 强建华, 魏红亮 申请人:陕西合成药业有限公司