专利名称：化合物地诺孕素的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种化合物的制备方法，具体涉及一种化合物地诺孕素的制备方法。
背景技术：
地诺孕素(Dienogest)是一种混合孕激素。1995年，地诺孕素和炔雌醇复方制剂(2mg+0. 03mg)作为避孕药在德国上市，2007年在澳大利亚上市，商品名Valette。它具有合成和混合孕激素的药理学特点以及具有19-去甲睾丸酮衍生物的双重性质，同时具有很高的孕激素活性，其内分泌药理学特性非常理想，无雌激素、抗雌激素和雄激素活性，抗促性腺激素作用亦很弱，还具有一定的抗雄激素活性。
早在上个世纪70年代，就已经有很多学者研究地诺孕素的合成，因此到目前为止，地诺孕素的合成文献较多，主要有以下几条合成路线
美国专利US 4167517 (1979)、US 4248790(1981)都以雌酚酮_3_甲醚为起始原料，经过还原，氰化，水解，上溴脱溴得到地诺孕素；具体合成路线如下
权利要求
1.一种化合物地诺孕素的制备方法，其特征在于以化合物雌留-5 (10)，9(11)_ 二烯-3，17- 二酮-3，3-亚乙基酮缩醇为原料，与由乙腈与正丁基锂反应所得到的氰甲基锂反应，得到化合物17 α -氰甲基-17 β -羟基-5 (10),9 (11)-雌留二烯_3，17- 二酮-3，3-亚乙基酮缩醇；再进行脱保护转位，得到17 α -氰甲基-17 β -羟基-13 β _甲基甾烧_4，9_ 二烯-3-酮，精制后得地诺孕素精品；合成路线如下
2.根据权利要求I所述的化合物地诺孕素的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤 步骤一、将原料雌留-5 (10) ,9(11)-二烯-3，17-二酮-3，3-亚乙基酮缩醇(式I)与氰甲基锂反应得化合物17 α -氰甲基-17 β -羟基-5 (10),9 (11)-雌甾二烯_3，17- 二酮-3，3-亚乙基酮缩醇(式2); 步骤二、将化合物17α -氰甲基-17 β-羟基-5 (10) ,9(11)-雌留二烯-3，17-二酮-3，3-亚乙基酮缩醇(式2)酸解去保护，得化合物17α-氰甲基-17β-羟基-13β-甲基甾烷_4，9- 二烯-3-酮(式3)，即地诺孕素粗品； 步骤二、将化合物17 α -氛甲基-17 β -轻基-13 β -甲基留烧~4, 9~ 二稀-3-丽(式3)粗品经简单重结晶，即得地诺孕素精品。
3.根据权利要求2所述的化合物地诺孕素的制备方法，其特征在于，所述步骤一的反应溶剂为二氯甲烷、氯仿、乙醚、异丙醚、四氢呋喃、乙腈、甲苯、甲醇、乙醇中的一种或者多种。
4.根据权利要求2所述的化合物地诺孕素的制备方法，其特征在于，所述氰甲基锂由乙腈和正丁基锂反应制得。
5.根据权利要求2所述的化合物地诺孕素的制备方法，其特征在于，所述步骤二的反应溶剂为醋酸、四氢呋喃、乙醚、异丙醚、乙腈、氯仿、或二氯甲烷中的一种或者多种。
6.根据权利要求2所述的化合物地诺孕素的制备方法，其特征在于，所述步骤三的简单重结晶所用溶剂为乙酸乙酯、乙腈、丙酮、乙醇、甲醇、水或者它们的任意组合。
7.根据权利要求I所述的化合物地诺孕素的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤 第一步，制备17α-氰甲基-17β-羟基-5 (10),9(11)-雌留二烯-3，17-二酮-3，3-亚乙基酮缩醇(式2); 将四氢呋喃投入反应瓶中，降温到-40°C以下，在氮气保护下，加入正丁基锂溶液，滴加乙腈和四氢呋喃的混合溶液，生成氰甲基锂；搅拌15分钟后，再滴加原料雌甾-5(10),9 (11)- 二烯-3，17- 二酮-3，3-亚乙基酮缩醇(式I)，温度控制在-80 -20°C之间，搅拌O. 5小时，反应完全后滴加水终止反应，分取有机层，水洗，脱水浓缩后得到化合物式⑵； 第二步，制备化合物17 α -氰甲基-17 β -轻基-13 β -甲基留烧-4，9_ 二烯_3_酮(式3)地诺孕素粗品； 将化合物17 α -氰甲基-17 β -羟基-5 (10),9 (11)-雌留二烯_3，17- 二酮-3，3-亚乙基酮缩醇(式2)用溶剂溶解，滴加酸到反应瓶中，于15 40°C下，脱保护并转位，反应完全后，水析或浓缩后水析，过滤，水洗，即得地诺孕素粗品； 第三步，制备地诺孕素精品； 将地诺孕素粗品用乙腈或甲醇溶解，活性炭脱色，数次重结晶，得地诺孕素精品。
8.根据权利要求7所述的化合物地诺孕素的制备方法，其特征在于，所述第一步中的滴加反应温度为-80 -20°C。
9.根据权利要求7所述的化合物地诺孕素的制备方法，其特征在于，所述第二步中所用的脱保护转位试剂为高氯酸、浓盐酸、稀硫酸、醋酸或三氟醋酸、对甲苯磺酸或者氯化氢气体的一种或者多种。
全文摘要
本发明公开了一种化合物地诺孕素的制备方法，以化合物雌甾-5(10),9(11)-二烯-3，17-二酮-3,3-亚乙基酮缩醇为原料，与由乙腈与正丁基锂反应所得到的氰甲基锂反应，反应温度为-50～-35℃，得到化合物17α-氰甲基-17β-羟基-5(10),9(11)-雌甾二烯-3，17-二酮-3,3-亚乙基酮缩醇；再进行脱保护转位，得到17α-氰甲基-17β-羟基-13β-甲基甾烷-4,9-二烯-3-酮，精制后得地诺孕素精品。本发明的路线非常简捷，新颖，原料易得且价廉，成本低，所用原料无毒或低毒，合成路线短，条件温和，易于操作，放大稳定，收率高，能够适用于工业化大生产。
文档编号C07J41/00GK102964419SQ20121052939
公开日2013年3月13日 申请日期2012年12月11日 优先权日2012年12月11日
发明者李爱文, 徐顺广 申请人:浙江仙琚制药股份有限公司