酪氨酸激酶抑制剂的制作方法
【专利摘要】本申请公开了根据式I的化合物：其中变量如本文所述所定义，其抑制Btk。本文公开的化合物用于调控Btk的活性，并治疗与过度Btk活性相关的疾病。化合物进一步被用于治疗与异常B-细胞增殖作用相关的炎性和自身免疫性疾病，例如类风湿性关节炎。还公开了包含式I化合物和至少一种载体、稀释剂或赋形剂的组合物。
【专利说明】酪氨酸激酶抑制剂
发明领域
[0001]本发明涉及抑制Btk并且可以用于治疗由异常B-细胞活化导致的自身免疫疾病和炎性疾病的新型衍生物的用途。本文所述的新型化合物用于类风湿性关节炎和哮喘的治疗。
[0002]蛋白质激酶组成人类酶的最大家族之一并且通过添加磷酸基团到蛋白质上来调节许多不同的信号传导过程(T.Hunter，Cell 1987 50:823-829)。特别地，酪氨酸激酶磷酸化蛋白质在酪氨酸残基的酚部分。酪氨酸激酶家族包括控制细胞生长、迁移和分化的成员。异常的激酶活性已经涉及许多人类疾病，包括癌症、自身免疫病症和炎性疾病。由于蛋白质激酶属于细胞信号传导的关键调节剂，它们提供用小分子激酶抑制剂来调节细胞功能的目标，并且因此成为了良好的药物设计靶标。除了激酶介导的疾病过程的治疗，激酶活性的选择性和有效抑制剂还可用于研究细胞信号传导过程和鉴定其他具有治疗意义的细胞靶标。
[0003]关于B细胞在自身免疫和/或炎性疾病的发病机制中的关键作用存在良好的证据。消耗B细胞的基于蛋白质的治疗剂如Rituxan针对自身抗体导致的炎性疾病如类风湿性关节炎是有效的(Rastetter等人Annu Rev Med 2004 55:477)。因此，在B-细胞活化中发挥作用的蛋白质激酶的抑制剂应该是对于B细胞介导的疾病病理如自身抗体生成的有用的治疗剂。
[0004]通过B-细胞受体(BCR)的信号传导控制一系列B细胞应答，包括增殖和分化到成熟的抗体生成细胞。BCR是B-细胞活性的关键调节点并且异常的信号传导可以导致失调的B-细胞增殖和病原性自身抗体的形成，其导致多种自身免疫疾病和/或炎性疾病。酪氨酸蛋白激酶(Btk)是在BCR的膜近端和紧接下游的非-BCR相关的激酶。Btk的缺乏已经显示阻断BCR信号传导，并且因此Btk的抑制可以是阻断B细胞介导的疾病过程的有效治疗方法。
[0005]Btk是酪氨酸激酶Tec家族的成员，并且显示是早期B细胞形成以及成熟B细胞活化和存活的关键调节剂(Khan 等人 Immunity 1995 3:283 ；Ellmeier 等人 J.Exp.Med.2000192:1611)。人中的Btk突变导致病症X染色体连锁性无Y球蛋白血症(XLA) (Rosen等人New Eng.J.Med.1995 333:431 和 Lindvall 等人 Immunol.Rev.2005 203:200 中综述)。这些患者是免疫受损的，并且显示受损的B细胞成熟，降低的免疫球蛋白和外周B细胞水平，减少的不依赖T细胞的免疫应答以及在BCR刺激后的减弱的钙动员。
[0006]关于Btk在自身免疫病症和炎性疾病中的作用的证据已经由Btk-缺陷型小鼠模型提供。在系统性红斑狼疮(SLE)的临床前鼠模型中，Btk缺陷型小鼠显示疾病进展的显著改善。此外，Btk-缺陷型小鼠对胶原诱导的关节炎具有抗性(Jansson和Holmdahl Clin.Exp.1nmunol.1993 94:459)。已经证明选择性Btk抑制剂在小鼠关节炎模型中的剂量依赖性功效(Z.Pan 等人，Chem.Med Chem.2007 2:58-61)。
[0007]Btk还由除了 B-细胞之外可能涉及疾病过程的细胞表达。例如，Btk由肥大细胞表达并且Btk缺陷型骨髓来源的肥大细胞显示受损的抗原诱导的脱粒(Iwaki等人J.Biol.Chem.2005 280:40261)。这显示Btk可以用于治疗病理性肥大细胞反应如变态反应和哮喘。此外，其中缺乏Btk活性的来自XLA患者的单核细胞显示在刺激后减少的TNFa生成(Horwood等人JExp Med 197:1603,2003)。因此，TNFa介导的炎症可以由小分子Btk抑制剂调节。此外，已经报道Btk在细胞凋亡中发挥作用(Islam和Smith Immunol.Rev.2000 178:49)，并且因此Btk抑制剂对于治疗某些B-细胞淋巴瘤和白血病将是有效的(Feldhahn 等人 J.Exp.Med.2005 201:1837)。
[0008]发明概述
[0009]本申请提供式I的Btk抑制剂化合物，它的使用方法，如本文下面所述:
[0010]本申请提供式I的化合物，
[0011]
【权利要求】
1.式I化合物，
2.权利要求1的化合物，其中=是双键且X是N。
3.权利要求1或2的化合物，其中A是CH，Y是CH，Y1是N，且Y2是N。
4.权利要求1-3中任意一项的化合物，其中Y3是H。
5.权利要求1-3中任意一项的化合物，其中Y3是F。
6.权利要求1-5中任意一项的化合物，其中Y4是环丙基、二甲基氨基或叔丁基。
7.权利要求1-6中任意一项的化合物，其中R是-R1-R2-R3,R1是吡啶基，R2是_C(=O)，且R3是吗啉基。
8.权利要求1-6中任意一项的化合物，其中R是R1，R1是4，5，6，7-四氢-吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-基，任选被低级烷基、杂环烷基、环烷基或环烷基低级烷基取代。
9.权利要求1-6中任意一项的化合物，其中R是-R1-R3,R1是吡啶基，且R3是低级烷基杂环烷基。
10.权利要求1-6中任意一项的化合物，其中R是-R1-R2-R3,R1是吡啶基，R2是_0，且R3是杂环烷基低级烷 基，任选被一个或多个卤代基取代。
11.权利要求1-6中任意一项的化合物，其中R是-R1-R2-R3,R1是吡啶基，R2是_C(=0)，且R3是二甲基氨基。
12.权利要求1-6中任意一项的化合物，其中R是-R1-R2-R3,R1是吡啶基，R2是_S(=0)2，且R3是甲基。
13.权利要求1-12中任意一项的化合物，其选自: .6-叔丁基-8-氟-2-{3-羟基甲基-4-[l-甲基-5-0- -甲基-1‘，2'，3'，4'，.5 ' , 6 ' _六氢! _[3,4 ']联吡唳基氛基)_6_氧代_1，6_ 二氧-咕嚷-3-基]-批啶-2-基}-2Η-酞嗪-1-酮； .6-叔丁基-8-氟-2-(3-羟基甲基-4-{1-甲基-5-[5-((S)-1-甲基-吡咯烷-2-基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1，6- 二氢-哒嗪-3-基}-吡啶-2-基)-2H-酞嗪-1-酮； .6-叔丁基-8-氟-2-(3-羟基甲基-4-{1-甲基-5-[5-(吗啉-4-羰基)_吡啶_2_基氨基]-6-氧代-1，6- 二氢-哒嗪-3-基}-吡啶-2-基)-2H-酞嗪-1-酮； . 6-叔丁基-8-氟-2- {3-羟基甲基-4-[5- (5-甲磺酰基-吡啶_2_基氨基)-1-甲基-6-氧代-1，6- 二氢-哒嗪-3-基]-吡啶-2-基} -2H-酞嗪-1-酮； .6-{6-[2-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代-1H-酞嗪-2-基)-3-羟基甲基-吡啶-4-基]-2-甲基-3-氧代-2，3- 二氢-哒嗪-4-基氨基}_N，N- 二甲基-烟酰胺； .6-{6-[2-(6-环丙基-8-氟-1-氧代-1H-异喹啉_2_基)_3_羟基甲基-吡啶-4-基]-2-甲基-3-氧代-2，3- 二氢-哒嗪-4-基氨基}_N，N- 二甲基-烟酰胺； . 6-叔丁基-2- (3-羟基甲基-4- {1-甲基-5- [5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1，6- 二氢-哒嗪-3-基}-吡啶-2-基)-2H-酞嗪-1-酮； .2' -(6-叔丁基-8-氟-1-氧代-1H-酞嗪-2-基)-3'-羟基甲基-1-甲基_5_[5_(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-1H-[3，4']联吡啶-6-酮； . 2' - (6-叔丁基-8-氟-1-氧代-1H-酞嗪-2-基)-3'-羟基甲基_5_ (5-甲磺酰基-吡啶-2-基氨基)-1_甲基-1H-[3，4']联吡啶-6-酮； .6-[2/ - (6-叔丁基-8-氟-1-氧代-1H-酞嗪-2-基)-3'-羟基甲基-1-甲基_6_氧代-1，6-二氢-[3，4']联吡啶-5-基氨基]-N，N-二甲基-烟酰胺； .2' -(6-环丙基-8-氟-1-氧代-1H-异喹啉-2-基)-3 '-羟基甲基-1-甲基-5-[5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-1H-[3，4']联吡啶_6_酮； .6-叔丁基-2- (3-羟基甲基-4- {1-甲基-5- [5- ((S) -1-甲基-吡咯烷_2_基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1，6- 二氢-哒嗪-3-基}-吡啶-2-基)-2H-酞嗪-1-酮；. 6-叔丁基-2-{3-羟基甲基-4-[l-甲基-5-0- -甲基-1'，2'，3'，4'，5'，.6'-六氢-[3，4']联吡啶-6-基氨基)-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基]-吡啶-2-基}-2Η-酞嗪-1-酮； . 6-叔丁基-2-{4_ [5_(1 ' _ 乙基-1 ' , 2 1 , 3 1 ,4 1 , 5 1 ,6 1 -六氧-!^,^:']联吡啶-6-基氨基)-1-甲基-6-氧代-1，6- 二氢-哒嗪-3-基]-3-羟基甲基-吡啶-2-基} -8-氟-2H-酞嗪-1-酮；. 2- (4- {5- [5- (2-氮杂环丁烷-1-基-1，1- 二甲基-乙氧基)-吡啶-2-基氨基]-1-甲基-6-氧代-1，6- 二氢-哒嗪-3-基} -3-羟基甲基-吡啶-2-基)-6-叔丁基-8-氟-2H-酞嗪-1-酮； . 2- (4- {5- [5- (2-氮杂环丁烷-1-基-1，1- 二甲基-乙氧基)-吡啶-2-基氨基]-1-甲基-6-氧代-1，6- 二氢-哒嗪-3-基} -3-羟基甲基-吡啶-2-基)-6-叔丁基-2H-酞嗪-1-酮； . 2- {4-[5- (5-氮杂环丁烷-1-基甲基-1-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)_1_甲基_6_氧代-1，6- 二氢-哒嗪-3-基]-3-羟基甲基-吡啶-2-基} -6-叔丁基-8-氟-2H-酞嗪-1-酮； . 6-叔丁基-8-氟-2-{3-羟基甲基-4-[1-甲基-5-(5-甲基-4，5，6，7-四氢-吡唑并[I，5-a]吡嗪-2-基氨基)-6-氧代-1，6- 二氢-哒嗪_3_基]-吡啶-2-基} -2H-酞嗪-1-酮； . 6-叔丁基-2-{3-羟基甲基-4-[1-甲基-5-(5-甲基-4，5，6，7-四氢-吡唑并[l，5_a]吡嗪-2-基氨基)-6-氧代-1，6- 二氢-哒嗪-3-基]-吡啶-2-基} -2H-酞嗪-1-酮； .6-环丙基-8-氟-2-{3-羟基甲基-4-[l-甲基-5-(5-甲基_4，5，6，7_四氢-吡唑并[I, 5-a]吡嗪-2-基氨基)-6-氧代-1，6- 二氢-哒嗪_3_基]-吡啶-2-基}_2H_异喹啉_1_酮； .6-叔丁基-8-氟-2- {3-羟基甲基-4- [1-甲基-5- (5-氧杂环丁烷-3-基-4，5，.6,7-四氢-吡唑并[l，5-a]吡嗪-2-基氨基)-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基]-吡啶-2-基}-2H-酞嗪-1-酮；.6-叔丁基-2- {4- [5- (5-乙基-4，5，6，7-四氢-吡唑并[I，5-a]吡嗪-2-基氨基)_1_甲基-6-氧代-1，6- 二氢-哒嗪-3-基]-3-羟基甲基-吡啶-2-基} -8-氟-2H-酞嗪-1-酮；.6-叔丁基-8-氟-2-{3-羟基甲基-4-[1-甲基-5-(5-甲基-4，5，6，7-四氢-吡唑并[I, 5-a]吡嗪-2-基氨基)-6-氧代-1，6- 二氢-哒嗪_3_基]-吡啶-2-基}_2H_异喹啉_1_酮； .6-叔丁基-8-氟-2- {3-羟基甲基-4- [1-甲基-5- (5-氧杂环丁烷-3-基-4，5，.6,7-四氢-吡唑并[l，5-a]吡嗪-2-基氨基)-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基]-吡啶-2-基} -2H-异喹啉-1-酮； 6-叔丁基-2- {4- [5- (5-乙基-4，5，6，7-四氢-吡唑并[I，5-a]吡嗪-2-基氨基)_1_甲基-6-氧代-1，6- 二氢-哒嗪-3-基]-3-羟基甲基-吡啶-2-基} -8-氟-2H-异喹啉_1_酮；
.6-叔丁基-2-{4-[5-(5-环丙基甲基-4，5，6，7-四氢-吡唑并[l，5_a]吡嗪_2_基氨基)-1-甲基-6-氧代-1，6- 二氢-哒嗪-3-基]-3-羟基甲基-吡啶-2-基} -8-氟-2H-酞嗪-1-酮； .6-叔丁基-2-[4-(5-{5-[2-(3，3- 二氟-氮杂环丁烷 _1_ 基)_1，1- 二甲基-乙氧基]-吡啶-2-基氨基} -1-甲基-6-氧代-1，6- 二氢-哒嗪-3-基)-3-羟基甲基-吡啶-2-基]-8-氟-2H-异喹啉-1-酮； . 4-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代-1H-酞嗪-2-基)-3-羟基甲基-1'-甲基-5' _[5_(吗啉-4-羰基)_吡啶-2-基氨基]-1' H-[2，3']联吡啶-6'-酮， . 4-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代-1H-酞嗪-2-基)-3-羟基甲基_5' - (5-甲磺酰基-吡啶-2-基氨基)_1'-甲基-1' H-[2，3']联吡啶-6'-酮； .6-叔丁基-2-[4-(5-{5-[2-(3，3- 二氟-氮杂环丁烷 _1_ 基)_1，1- 二甲基-乙氧基]-吡啶-2-基氨基}-1-甲基-6-氧代-1，6- 二氢-哒嗪-3-基)-3-羟基甲基-吡啶-2-基]-8-氟-2H-酞嗪-1-酮； .2-(8-氟-2-{3-羟基甲基-4-[1-甲基-5-(5-甲基-4，5，6，7-四氢-吡唑并[l，5_a]吡嗪-2-基氨基)-6-氧代-1，6- 二氢-哒嗪-3-基]-吡啶-2-基}-1_氧代-1，2- 二氢-异喹啉-6-基)-2-甲基-丙腈； .2-{2-[4-(5-{5-[2-(3，3- 二氟-氮杂环丁烷-1-基)-1，1- 二甲基-乙氧基]-吡啶-2-基氨基}-1_甲基-6-氧代-1，6- 二氢-哒嗪-3-基)-3-羟基甲基-吡啶-2-基]-8-氟-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-6-基}-2-甲基-丙腈； . 6-叔丁基-2-[4-(5-{5-[2-(3，3- 二氟-氮杂环丁烷 _1_ 基)_1，1- 二甲基-乙氧基]-吡啶-2-基氨基} -1-甲基-6-氧代-1，6- 二氢-哒嗪-3-基)-3-羟基甲基-吡啶-2-基]-2H-酞嗪-1-酮；和.6-叔丁基-8-氟-2-{3-羟基甲基-4-[l-甲基-5-(5-甲基-5-氧基_4，5，6，.7-四氢-吡唑并[l，5-a]吡嗪-2-基氨基)-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基]-吡啶-2-基}-2H-酞嗪-1-酮。
14.治疗炎性和/或自身免疫病症的方法，包括给需要这种治疗的患者施用治疗有效量的权利要求1-13的任意一项Btk抑制剂化合物。
15.治疗类风湿性关节炎的方法，包括给需要这种治疗的患者施用治疗有效量的权利要求1-13的任意一项的Btk抑制剂化合物。
16.治疗哮喘的方法，包括给需要这种治疗的患者施用治疗有效量的权利要求1-13的任意一项的Btk抑制剂化合物。
17.药物组合物，其包含权利要求1-13的任意一项的Btk抑制剂化合物。
18.药物组合物，其包含权利要求1-13的任意一项的Btk抑制剂化合物与至少一种药学上可接受载体、赋形剂或稀释剂。
19.权利要求1-13的任意一项化合物作为治疗活性物质的用途。
20.用于治疗炎性和/或自身免疫病症的权利要求1-13的任意一项化合物。
21.权利要求1-13的任意一项化合物用于治疗炎性和/或自身免疫病症的用途。
22.权利要求1-13的任意一项化合物用于制备治疗炎性和/或自身免疫病症药物的用途。
23 .如上所述的发明。
【文档编号】C07D487/04GK103748088SQ201280038959
【公开日】2014年4月23日 申请日期:2012年8月14日 优先权日:2011年8月17日
【发明者】C·布罗泽顿-普雷斯, S·贾梅-菲圭罗阿, F·J·罗裴茨-塔比阿, Y·娄, T·D·欧文斯 申请人:弗·哈夫曼-拉罗切有限公司