N1-环胺-n5-取代苯基双胍衍生物及其制备方法和含有该衍生物的药物组合物的制作方法
【专利摘要】一种如通式1所述的N1-环胺-N5-取代苯基双胍衍生物或其药学上可接受的盐，其制造方法，以及一种包含该双胍衍生物或其药学上可接受的盐的药物组合物。该双胍衍生物具有抑制癌细胞增殖的效果，还显示出包括抑制癌症转移和癌症复发在内的抗癌活性，这是因为该双胍衍生物能够有效激活AMPK，即使仅使用相比传统药物而言的小剂量，而AMPK与能量代谢有关。而且，该双胍衍生物通过激活AMPK，能够非常有效地降低血糖和血脂浓度，因此，该双胍衍生物可以有效地用于治疗糖尿病、肥胖症、高血脂症、高胆固醇血症、脂肪肝、冠状动脉疾病、骨质疏松症、多囊卵巢综合症和代谢综合征。
【专利说明】N1-环胺-N5-取代苯基双胍衍生物及其制备方法和含有该衍生物的药物组合物
【技术领域】
[0001]本发明涉及:一种N1-环胺-N5-取代苯基双胍衍生物，其能够抑制癌细胞增殖、癌症转移和癌症复发，还通过激活5’ -AMP-活化蛋白激酶(AMPK)对糖尿病和新城代谢疾病具有极好的疗效，即使其剂量小于传统药物用量；一种制备该衍生物的方法；以及一种含有该N1-环胺-N5-取代苯基双胍衍生物作为活性成分的药物组合物。
【背景技术】
[0002]AMPK是一种酶，其功能在于控制代谢途径，以维持营养供应和能量需求之间的平衡，并由此维持细胞乃至整个身体的能量平衡。低血氧状态或低血糖状态下，细胞内AMP/ATP比例提高，AMPK得到激活。激活后的AMPK引起脂肪酸氧化，以产生更大量的ATP，并抑制需要使用ATP的合成代谢。而且，激活AMPK提高了对胰岛素的敏感度，抑制了肝脏中的葡萄糖声称，还提高了肌肉中的葡萄糖吸收。由于AMPK的作用，AMPK被当作一种用于治疗类型II糖尿病和代谢疾病的合适目标。通过调节癌细胞和正常细胞中的能量代谢，AMPK抑制癌细胞增殖，并杀灭癌细胞。激活后的AMPK在癌细胞中展示出抗癌活性，能够使mTORCl、P53、脂肪酸合成酶等磷酸化，从而调节细胞循环、细胞极性、自体吞噬、细胞凋亡等等。
[0003]二甲双胍被用于治疗非胰岛素依赖型糖尿病(即，类型II糖尿病)，这是因为它对降低血糖极为有效，不会形成低血糖症或高胰岛素血症，且能防止治疗糖尿病的口服治疗药物之间的并发症。最近几年中，对二甲双胍进行了大量研究。同时，据报告，二甲双胍通过抑制线粒体电子传导系统中的复合体I的作用，来激活AMP-激活蛋白激酶(AMPK)，以阻碍细胞内的能量生产，并抑制产生生存必需蛋白的mT0R/S6Kl信号通路的激活，从而阻碍癌细胞增殖和肿瘤生长(Mol.Cancer Ther.9 `(5):1092-1099 (2010))。由此一来，二甲双胍作为调节癌细胞代谢的抗癌药剂，获得了大量关注。而且，一项流行病学调查证实，在用二甲双胍治疗的病人中，癌症发病率和癌症死亡率降低(BMJ.330:1304-1305 (2005))。
[0004]与此同时，越来越多的临床证据表明，癌症干细胞参与了癌症的复发和转移。所述癌症干细胞指的是具有干细胞所固有的自我繁殖或分化能力的癌症细胞。癌症干细胞以0.2%的含量存在于癌组织中，其特征是缓慢的增殖。由于至今为止所开发的许多大量抗癌药剂针对的都是增殖迅速的癌细胞，因此，当以这些抗癌药剂治疗癌症干细胞时，癌症干细胞对传统抗癌疗法具有抗性，所得预后欠佳。另一方面，据报告，二甲双胍选择性地作用于乳癌细胞中的癌症干细胞并移除癌症干细胞，由此防止癌症复发(Cancer Res.69(19):7507-11 (2009))。而且，据发现，通过抑制 Snaill、Slug、Twist、ZEB1/2 和 TGF_b这些与上皮-间质转化(EMT)有关的转录因子，并促进E-钙粘蛋白的表达以防止癌细胞进入EMT，二甲双胍能够干涉癌细胞的运动性和入侵，从而防止癌症的转移(Cell CyclelO: 7，1144-1151 (2011)， Cell Cycle9:18，3807-3814 (2010)， Cell Cycle9:22，4461-4468(2010))。
[0005]但是，二甲双胍一般每天用药三次，单剂约500mg或以上。因此，若要将二甲双胍制成每日给药一次的缓释药片，就需要能够含有至少1500mg或以上二甲双胍的药片。这样一来，药片太大，病人难以吞服。此外，由于市面上目前有售的缓释制型的单片药片仅含有约750mg 二甲双胍，因此需服用两片或以上的缓释制型药片。此外，属于同一双胍类的苯乙双胍，由于具有乳酸酸中毒等严重副作用，从上世纪70年代以来就被完全禁用。
【发明内容】
[0006]技术问题
[0007]本发明的目的在于提供:一种新颖的双胍衍生物，其对抑制癌细胞增殖、癌症转移和癌症复发高度有效，即使其用量低于传统药物；或一种其药学上可接受的盐；及其制备方法。而且，本发明的又一目的在于提供一种药物组合物，所述药物组合物包括上述化合物作为活性物质，对降低血糖血脂浓度高度有效，因此能够预防或治疗糖尿病、肥胖症、高血脂症、脂肪肝、高胆固醇血症、冠状动脉疾病、骨质疏松症、多囊卵巢综合症、代谢病症等等。
[0008]解决方案
[0009]本发明的其中一个方面是提供一种如通式I所述的N1-环胺-N5-取代苯基双胍衍生物，或其药学上可接受的盐。
[0010][通式I]
[0011]
【权利要求】
1.一种通式I化合物或其药学上可接受的盐，
2.根据权利要求1所述的通式I化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R1和R2一起连接至氮原子以形成4至7元杂环烷基；n是O至5的整数；当存在一个以上的R3时，每个R3都独立地选自氢、卤素、羟基、C^6烷基、C^6烷氧基、C^6烷硫基、氨基、酰胺基、磺酰胺基、硝基、杂芳基、氰基、磺酸和氨磺酰基；且R1和R2,或R3,都独立地被至少一种选自卤素、羟基和Cu烷基的取代基取代或不取代。
3.根据权利要求1所述的通式I化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R1和R2一起连接至氮原子以形成3至8元杂环烷基，所述杂环烷基选自氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、氮杂环庚基和氮杂环丙基；n是O至5的整数；当存在一个以上的R3时，每个&都独立地选自氧、卤素、羟基、CV6烷基、Cu烷氧基、CV6烧硫基、氣基、酸胺基、横酰胺基、硝基、杂芳基、氰基、磺酸和氨磺酰基；且R1和R2,或R3,都独立地被至少一种选自卤素、羟基和Cu烷基的取代基取代或不取代。
4.根据权利要求1所述的通式I化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R1和R2一起连接至氮原子以形成3至8元杂环烷基，所述杂环烷基选自氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、氮杂环庚基和氮杂环丙基；n是O至3的整数；当存在一个以上的R3时，每个R3，都独立地选自氢*、卤素、羟基、C^6烷基、C^6烷氧基、C^6烧硫基、氣基、酸胺基、磺酰胺基、硝基、杂芳基、氰基、磺酸和氨磺酰基；且R1和R2,或R3,都独立地被至少一种选自卤素、羟基和Cu烷基的取代基取代或不取代。
5.根据权利要求1所述的通式I化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R1和R2一起连接至氮原子以形成4至7元杂环烷基，所述杂环烷基选自氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基和氮杂环庚基；11是0至3的整数；当存在一个以上的R3时，每个R3都独立地选自氢、卤素、羟基、C1^6烷基、C1^6烷氧基、CV6烷硫基、氨基、酰胺基、磺酰胺基、杂芳基、磺酸和氨磺酰基；且R1和R2,或R3,都独立地被至少一种选自卤素、羟基和Cu烷基的取代基取代或不取代。
6.根据权利要求1所述的通式I化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R1和R2一起连接至氮原子以形成3至8元杂环烷基，所述杂环烷基选自氮杂环丁基、吡咯烷基、哌唳基、吗琳基、喊嚷基、氣杂环庚基和氣杂环丙基、其中所述喊嚷基由Cu烷基所取代；n是O至3的整数；且当存在一个以上的R3时，每个R3都独立地选自氢、卤素、羟基、C^6烷基、CV6烷氧基、CV6烷硫基、氨基、酰胺基、磺酰胺基、硝基、杂芳基、氰基、磺酸、氨磺酰基，其中所述(V6烷基或Cu烷氧基都独立地被卤素或羟基所取代，所述氨基被Cp6烷基取代或不取代，所述酰胺基为乙酰胺，所述磺酰胺基为烷基磺酰胺，且所述杂芳基为四唑基。
7.根据权利要求1所述的通式I化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R1和R2一起连接至氮原子以形成吡咯烷基或哌啶基是I或2 ;且当存在一个以上的R3时，每个R3都独立地选自氢、卤素、卤代烷基或卤代烷氧基。
8.根据权利要求1所述的通式I化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述通式I化合物为: N1-哌啶基-N5- (3-溴)苯基双胍；N1-哌啶基-N5-苯基双胍；N1_哌啶基-N5- (3-甲基)苯基双胍；N1-哌啶基-N5- (3-乙基)苯基双胍；N1-哌啶基-N5- (3-羟基)苯基双胍；N1-哌啶基-N5-(3-羟基甲基)苯基双胍；N1-哌啶基-N5-(3-甲氧基)苯基双胍；N1_哌啶基-N5- (4-氟)苯基双胍；N1-哌啶基-N5- (2-氟)苯基双胍；N1_哌啶基-N5- (3-氟)苯基双胍；N1-吡咯烷基-N5- (4-氯)苯基双胍；N1-哌啶基-N5- (4-氯)苯基双胍；N1_吡咯烷基-N5- (3-氣)苯基双狐；N1_喊唳基-N5- (3-氣)苯基双狐；N1_氣杂环庚烧-N5- (3-氣)苯基双胍；N1-吗啉-N5- (3-溴)苯基双胍；N1-吡咯烷基-N5- (3-三氟甲基)苯基双胍；N1-哌啶基-N5- (3-三氟甲基)苯基双胍；N1-氮杂环丁烷-N5- (4-三氟甲基)苯基双胍；N1-吡咯烷基-N5- (4-三氟甲基)苯基双胍；N1-哌啶基-N5- (4-三氟甲基)苯基双胍；N1-吡咯烷基-N5-(3-三氟甲氧基)苯基双胍；N1-哌啶基-N5-(3-三氟甲氧基)苯基双胍；N1-哌啶基-N5- (3-双氟甲氧基)苯基双胍；N1-氮杂环丁烷-N5- (4-三氟甲氧基)苯基双胍；N1-吡咯烷基-N5- (4-三氟甲氧基)苯基双胍；N1-哌啶基-N5- (4-三氟甲氧基)苯基双胍；N1-吗啉-N5- (4-三氟甲氧基)苯基双胍；N1- (4-甲基)哌嗪基-N5- (4-三氟甲氧基)苯基双胍；N1-哌啶基-N5- (3-氨基)苯基双胍；N1-哌啶基-N5- (4-双甲基氨基)苯基双胍；N1-哌啶基-N5- (4-乙酰胺基)苯基双胍；N1-哌啶基-N5- (3-乙酰胺基)苯基双胍；N1-哌啶基-N5- (4- (1H-四唑-5-yl))苯基双胍；N1_哌啶基-N5- (3-甲基磺酰胺)苯基双胍；N1-哌啶基-N5- (4-磺酸)苯基双胍；N1-哌啶基-N5- (4-甲硫基)苯基双胍；N1_哌啶基-N5- (4-氨磺酰基)苯基双胍；N1-哌啶基-N5- (3，5-双甲氧基)苯基双胍；N1_哌啶基-N5- (4-氟-3-三氟甲基)苯基双胍；N1-哌啶基-N5- (4-氯-3-三氟甲基)苯基双胍；N1-吡咯烷基-N5- (3-氟-4-三氟甲基)苯基双胍；N1-哌啶基-N5- (3-氟-4-三氟甲基)苯基双胍；N1-哌啶基-N5-(4-氟-3-三氟甲氧基)苯基双胍；N1-哌啶基-N5-(4-氯-3-三氟甲氧基)苯基双胍；N1-氮杂环丁烷-N5- (3-氟-4-三氟甲氧基)苯基双胍；N1-吡咯烷基-N5- (3-氟-4-三氟甲氧基)苯基`双胍；N1-哌啶基-N5- (3-氟-4-三氟甲氧基)苯基双胍；N1-氮杂环丁烷-N5-( 3-氯-4-三氟甲氧基)苯基双胍；N1-吡咯烷基_N5_( 3-氯-4-三氟甲氧基)苯基双胍；N1-哌啶基-N5-(3-氯-4-三氟甲氧基)苯基双胍；N1-哌啶基-N5-(2，4-双氟)苯基双胍；N1-哌啶基-N5- (3，4-双氟)苯基双胍；N1-哌啶基-N5- (3，5-双氟)苯基双胍；N1-哌啶基-N5- (3,5-双氯)苯基双胍；N1-哌啶基-N5- (2,4-双氯)苯基双胍；N1-吡咯烷基-N5- (3，4-双氯)苯基双胍；N1-哌啶基-N5- (3，4-双氯)苯基双胍；N1-哌啶基-N5- (3-氯-5-三氟甲氧基)苯基双胍；N1-吡咯烷基-N5- (3-溴-5-三氟甲氧基)苯基双胍；N1-哌啶基-N5- (3-溴-5-三氟甲氧基)苯基双胍；N1-哌啶基-N5- (3，4，5-三氟)苯基双胍；或N1-哌啶基-N5- (2，4，6-三氟)苯基双胍。
9.根据权利要求1所述的通式I化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述药学上可接受的盐是一种选自以下各项的酸的盐:甲酸、乙酸、丙酸、乳酸、丁酸、异丁酸、三氟乙酸、苹果酸、马来酸、丙二酸、延胡索酸、琥珀酸、琥珀酰胺酸、谷氨酸、酒石酸、草酸、柠檬酸、乙醇酸、葡糖醛酸、抗坏血酸、苯甲酸、邻苯二甲酸、水杨酸、蒽酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、二氯乙酸、氨氧基乙酸、盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸、碳酸和硼酸。
10.一种制造通式I化合物的方法、其特征在于，包括以下步骤:令如通式2所述的化合物在有机溶剂中与双氰胺反应、得到如通式3所述的化合物；令如通式3所述的化合物与通式4所述的化合物在水、有机溶剂或其混合物中反应、得到通式I化合物:
11.一种含有根据权利要求1-9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分的药物。
12.—种含有根据权利要求1-9中任一项所述的通式I化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分的药学组合物，所述药学组合物用于预防或治疗一种选自以下各项的疾病:糖尿病、肥胖症、高血脂症、高胆固醇血症、脂肪肝、冠状动脉疾病、骨质疏松症、多囊卵巢综合症、代谢综合征、癌症、肌肉疼痛、肌细胞损伤和横纹肌溶解症。
13.根据权利要求12所述的药学组合物、其特征在于，所述糖尿病是非胰岛素依赖型糖尿病。
14.根据权利要求12所述的药学组合物、其特征在于，所述对癌症的治疗包括抑制癌症的复发和转移。
15.根据权利要求14所述的药学组合物、其特征在于，所述癌症是一种选自以下各项的疾病:子宫癌、乳腺癌、胃癌、脑癌、结肠直肠癌、肺癌、皮肤癌、血癌和肝癌。
16.根据权利要求11所述的药学组合物、其特征在于，所述药学组合物制型为药片、胶囊、药丸、颗粒、粉末、注射剂或液体。
17.—种如通式I所述或根据权利要求1-9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于预防或治疗一种选自以下集合的疾病的药物中的应用:糖尿病、肥胖症、高血脂症、高胆固醇血症、脂肪肝、冠状动脉疾病、骨质疏松症、多囊卵巢综合症、代谢综合征、癌症、肌肉疼痛、肌细胞损伤和横纹肌溶解症。
18.如权利要求17所述的通式I化合物或其药学上可接受的盐的用途，其特征在于，所述糖尿病是非胰岛素依赖型糖尿病。
19.如权利要求17所述的通式I化合物或其药学上可接受的盐的用途、其特征在于，所述对癌症的治疗包括抑制癌症的复发和转移。
20.如权利要求19所述的通式I化合物或其药学上可接受的盐的用途、其特征在于，所述癌症是一种选自以下各项的疾病:子宫癌、乳腺癌、胃癌、脑癌、结肠直肠癌、肺癌、皮肤癌、血癌和肝癌。
21.如权利要求17所述的通式I化合物或其药学上可接受的盐的用途、其特征在于，所述药学组合物制型为药片、胶囊、药丸、颗粒、粉末、注射剂或液体。
22.—种预防或治疗疾病的方法、包括:以具有疗效的剂量、向对其有需要的对象给予根据权利要求1-9任一项中通式I化合物或其药学上可接受的盐、其中所述疾病选自以下各项:糖尿病、肥胖症、高血脂症、高胆固醇血症、脂肪肝、冠状动脉疾病、骨质疏松症、多囊卵巢综合症、代谢综合征、癌症、肌肉疼痛、肌细胞损伤和横纹肌溶解症。
23.根据权利要求22所述的方法、其特征在于，所述糖尿病是非胰岛素依赖型糖尿病。
24.根据权利要求22所述的方法、其特征在于，所述对癌症的治疗包括抑制癌症的复发和转移。
25.根据权利要求23所述的方法、其特征在于，所述癌症是一种选自以下各项的疾病:子宫癌、乳腺癌、胃癌、脑癌、结肠直肠癌、肺癌、皮肤癌、血癌和肝癌。
26.根据权利要求22中通式1化合物或其药学上可接受的盐的方法、其特征在于，所述药学组合物制型为药片、胶囊、药丸、颗粒、粉末、注射剂或液体。
【文档编号】C07C277/02GK103827083SQ201280038931
【公开日】2014年5月28日 申请日期:2012年8月8日 优先权日:2011年8月8日
【发明者】金圣旭, 闵昌熙, 朴世焕, 金德 , 李枝鲜, 金用恩, 吴柱勳 申请人:韩诺生物制药株式会社