治疗包括骨髓增生性肿瘤和慢性骨髓性白血病在内的与转导素β样蛋白1(TBL1)活性相关 ...的制作方法
【专利摘要】本发明公开了利用蒽-9,10-二酮二肟化合物：2-((3R,5S)-3,5-二甲基哌啶-1-基磺酰基)-7-((3S,5R)-3,5-二甲基哌啶-1-基磺酰基)蒽-9,10-二酮二肟治疗癌症，包括骨髓增生性肿瘤、慢性骨髓性白血病和急性骨髓性白血病。这种蒽-9,10-二酮二肟化合物中断Wnt/β-连环蛋白通路并抑制该通路的异常调节活性来治疗、诊断和预防β-连环蛋白通路相关病症以及破坏转导素β样蛋白1(TBL1)与辅助激活分子β-连环蛋白的相互作用。
【专利说明】治疗包括骨髓增生性肿瘤和慢性骨髓性白血病在内的与转导素β样蛋白1 (TBL1)活性相关的疾病和病症的方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及调节与转导素β样蛋白I (transducin β-like proteinl, TBL1)活性相关的疾病和病症的治疗方法及其用途的领域，所述疾病和病症包括骨髓增生性肿瘤、慢性骨髓性白血病和急性骨髓性白血病。
【背景技术】
[0002]在美国，癌症是导致死亡的第二大诱因。这对开发新的治疗方法提出了严峻的挑战。癌症的特征在于恶性细胞的异常生长，恶性细胞经过一系列的遗传变化导致肿块生长并具备转移性质。
[0003]已表明蛋白质的转导素β样蛋白I(TBLl)家族通过作为辅助调节交换因子起作用而包含在转录激活因子中。TBLl家族由TBL1X、TBLlY和TBLRl蛋白组成。这些蛋白质是SMRT-核受体/辅助抑制因子(N-CoR)复合物的组成成分，它们用于交换该复合物上的辅助抑制因子和辅助激活因子。SMRT和NCoR是参与多种不同的核受体介导的转录抑制的大的辅助抑制因子蛋白。蛋白质的TBLl家族与NCoR/SMRT形成可逆复合物以作为核受体的转录激活因子起作用。
[0004]B-连环蛋白(β-catenin)是构成粘合连接(AJ)的蛋白质复合物的一部分。AJ通过调节细胞生长和细胞间的粘合而对上皮细胞层的形成和维持是必需的。连环蛋白还锚定肌动蛋白细胞骨架，并可负责传递接触抑制信号，一旦上皮层完整，该信号导致细胞停止分裂。
[0005]已表明Wnt/β-连环蛋白通路在癌症中起作用。近期研究已表明TBLl能与β-连环蛋白结合并将复合物募集到fct响应启动子上以激活特定的转录程序。同时还表明β-连环蛋白需要TBLl来主动地转录靶基因。此外，TBLl似乎可保护β-连环蛋白免于遍在蛋白化(某些酶引起的翻译后修饰)和降解。但是，TBLl和β-连环蛋白之间相互作用的机制尚不可知。
[0006]异常β_连环蛋白信号传导在肿瘤发生过程中起重要作用。具体地说，估计在β_连环蛋白通路中，结肠直肠癌有高于80%的突变，这导致不受调节的致癌信号传导。已表明异常β_连环蛋白信号传导参与多种癌症类型，包括黑素瘤(melanoma)、乳腺癌、肺癌、肝癌、胃癌、骨髓瘤(myeloma)和急性骨髓性白血病(AML)。此外，已在大量其它病症中发现异常Wnt/ β -连环蛋白信号传导,所述其他病症包括骨质疏松症(osteoporosis)、骨关节炎(osteoarthritis)、多囊性肾病(polycystic kidney disease)、糖尿病(diabetes)、精神分裂症(schizophrenia)、血管疾病、心脏疾病、过度增生性病症(hyperproIiferative disorders)和神经退行性疾病(neurodegenerative diseases)。骨髓增生性肿瘤(MPNs)是一类密切相关的恶性血液疾病，在这些疾病中，产生机体血细胞的骨髓细胞异常发育并且功能异常。三种主要的骨髓增生性肿瘤是真性红细胞增多(Polycythemia Vera, PV)、自发性血小板增多(Essential Thrombocythemia, ET)和原发性骨髓纤维化(Primary Myelof ibrosis，PMF)。在大多数PV患者和50%的ET和PMF患者中存在JAK2的基因突变。在许多病例中连环蛋白通路在MPN中被激活，并且β-连环蛋白通路对于这些细胞的存活是必需的。
[0007]慢性骨髓性白血病是白血病的一种形式，其特征为骨髓中占主要地位的骨髓细胞的增多和不受调节的生长以及这些细胞在含有“费城染色体”的血液中的蓄积，在费城染色体中9号染色体的一部分和22号染色体的一部分断裂并交换位置，从而形成了 bcr-abl融合基因。CML对若干其它致癌通路包括CML细胞生长所需的β_连环蛋白通路具有激活作用。
[0008]因此，需要提供能中断Wnt/β-连环蛋白通路并抑制该通路的异常调节活性(deregulated activity)的药剂(agent)来治疗、诊断和预防β_连环蛋白通路相关的病症和疾病。
【发明内容】
[0009]本发明提供了通过施用治疗有效量的抑制转导素β样蛋白1(TBLl)结合疾病相关分子的药剂来治疗疾病或病症的方法。尤其是，所提供的方法和组合物涉及对β_连环蛋白信号传导通路的病症的治疗、诊断和/或预防。
[0010]在另一个优选实施方式中，β -连环蛋白相关病症包括骨髓增生性肿瘤(MPN)、慢性骨髓性白血病(CML)和急性骨髓性白血病(AML)。
[0011]在最优选实施方式中，提供的药剂具有以下结构或其药学上可接受的盐:
[0012]
【权利要求】
1.一种治疗和/或预防病症的方法，所述方法包括向所需患者施用治疗有效量的破坏TBLl与辅助激活分子的相互作用的药剂。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述病症是癌症。
3.根据权利要求2所述的方法，其中所述癌症包括骨髓增生性肿瘤。
4.根据权利要求2所述的方法，其中所述癌症包括慢性骨髓性白血病。
5.根据权利要求2所述的方法，其中所述癌症包括急性骨髓性白血病。
6.根据权利要求1所述的方法，其中所述辅助激活分子是β_连环蛋白。
7.根据权利要求1所述的方法，其中所述药剂具有以下结构或其药学上可接受的盐:
8.一种治疗和/或预防病症的方法，所述方法包括向所需患者联合施用治疗有效量的破坏TBLl与辅助激活分子的相互作用的药剂和抑制JAK2激酶、BCR-ABL激酶或者组蛋白脱乙酰酶的药剂。
9.根据权利要求8所述的方法，其中所述药剂具有以下结构或其药学上可接受的盐:
10.根据权利要求9所述的方法，其中所述TBLl是选自转导素(β)_样IX-连接的(TBLlX)蛋白、转导素(β)_样IY-连接的(TBLlY)蛋白和转导素(β )_样Rl-连接的TBLRl蛋白。
【文档编号】C07C50/18GK103917514SQ201280054386
【公开日】2014年7月9日 申请日期:2012年11月6日 优先权日:2011年11月6日
【发明者】K·N·巴赫拉, S·霍里根 申请人:贝塔卡特药业有限公司