Glp-1衍生物的制作方法
【专利摘要】本发明涉及GLP-1肽的衍生物，所述肽具有2个Lys残基即第一Lys残基和第二Lys残基和与GLP-1(7-37)(SEQIDNO:3)相比最多8个氨基酸变化，所述衍生物包含通过接头分别与所述第一Lys残基和第二Lys残基的ε氨基连接的两个延长部分，其中延长部分选自化学式15：HOOC-(CH2)x-CO-*和化学式16：HOOC-C6H4-O-(CH2)y-CO-*，其中x为范围为10-16的整数，y为范围为8-12的整数；所述接头包含第一接头元件*-NH-CH(CH2OH)-CO-*。优选的接头为gGlu-Ser-Ser-Gly-Ser-Ser-Gly(SEQIDNO:2)。本发明的衍生物具有非常好的效能和与GLP-1受体非常好的结合。本发明还涉及衍生物的药物用途，例如治疗和/或预防所有形式的糖尿病和相关疾病。
【专利说明】GLP-1衍生物
【技术领域】
[0001]本发明涉及GLP-1衍生物，更具体地说涉及通过包含*-NH-CH(CH2OH) -CO-*的接头被酰化的GLP-1肽。本发明还涉及这些衍生物的药物用途。
[0002]通过引用结合的序列表
[0003]题名为“SEQUENCE LISTING”的序列表为3.77KB，创建于2012年8月16日，并通过引用结合到本文。
[0004]发明背景
[0005]US5525491A公开了用于连接两个或更多个蛋白质结构域以形成融合蛋白的富含丝氨酸的肽接头。
[0006]US7271149B2公开了用于GLP-1融合蛋白的富含甘氨酸的肽接头。
[0007]US2007/0135338A1公开了掺入含有丝氨酸和甘氨酸的接头序列的GLP-1CH1缺失模拟体(mimetibody)多肽。
[0008]US2010/0292133A1 和 US2011/0082079A1 公开了掺入除 Cys 以外的一个氨基酸或二肽(例如Gly-Lys)作为接头的GLP-1衍生物。
[0009]发明概述
[0010]本发明涉及GLP-1 (7-37) (SEQ ID NO:3)的衍生物或其类似物。
[0011]在这些衍生物中，白蛋白结合侧链各通过包含*-NH_CH(CH2OH)-CO-*的接头(一种氨基酸丝氨酸的二价基团)与GLP-1肽的两个或更多个Lys残基共价连接，即与Lys的ε氨基共价连接。
[0012]更具体地说，本发明涉及GLP-1肽的衍生物，所述衍生物具有两个Lys残基即第一 Lys残基和第二 Lys残基和与GLP-1 (7-37) (SEQ IDNO:3)相比最多8个氨基酸变化，所述衍生物包含通过接头分别与所述第一 Lys残基和第二 Lys残基的ε氨基连接的两个延长部分，其中延长部分选自化学式(Chem.)15:HOOC-(CH2) X_C0_*和化学式16:HOOC-C6H4-O-(CH2)y-CO-*,其中χ为范围为10-16的整数，y为范围为8-12的整数；且接头包含第一接头元件:
[0013]化学式1:
[0014]
【权利要求】
1.一种GLP-1肽的衍生物或所述衍生物的药学上可接受的盐、酰胺或酯， 所述肽只有2个Lys残基，即第一 Lys残基和第二 Lys残基和与GLP-1 (7-37) (SEQ IDNO: 3)相比最多8个氨基酸变化， 所述衍生物包含通过接头分别与所述第一 Lys残基和第二 Lys残基的ε氨基连接的两个延长部分，其中 延长部分选自化学式15和化学式16:
化学式 15:HOOC- (CH2)x-CO-*
化学式 16:H00C-C6H4-0-(CH2)y-C0-*， 其中X为范围为10-16的整数，y为范围为8-12的整数；和 接头包含第一接头元件，化学式1: 化学式1:
2.权利要求1的衍生物，其中所述接头包含2个化学式I。
3.权利要求1-2中任一项的衍生物，其中所述接头还包含第二接头元件，化学式2:
4.权利要求1-3中任一项的衍生物，其中所述接头包含如下的第I和第2接头元件的组合，化学式3:
5.权利要求1-4中任一项的衍生物，其中所述接头包含如下的第I和第2接头元件的组合，化学式4:
6.权利要求1-5中任一项的衍生物，其中所述接头还包含第4接头元件，化学式5:
7.权利要求1-6中任一项的衍生物，其中所述接头包含化学式6:
8.权利要求1-7中任一项的衍生物，其中所述接头还包含第5接头元件，化学式12: *-NH- (CH2) 4-CH (NH2) -CO-*。
9.权利要求1-8中任一项的衍生物，其中所述GLP-1肽包含式I的GLP-1肽: 式1:
Xaa7-Xaa8-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Xaa16-Ser-Xaa18-Xaa19-Xaa20-Glu-Xaa22-Xaa23_Ala_Xaa25_Xaa26_Xaa27_Phe_I le_Xaa30_Xaa31_Leu_Xaa33_Xaa34_Xaa35_Xaa36_Xaa37_Xaa38，其中 Xaa7为L-组氨酸、咪唑并丙酰、α -羟基-组氨酸、D-组氨酸、脱氨基-组氨酸、2_氨基-组氨酸、β-羟基-组氨酸、高组氨酸、Ν°-乙酰基-组氨酸、Ν°-甲酰基-组氨酸、α-氟甲基-组氨酸、α -甲基-组氨酸、3-吡啶基丙氨酸、2-吡啶基丙氨酸或4-吡啶基丙氨酸；Xaa8 为 Ala、Gly、VaK Leu、lie、ThrΛ SerΛ Lys、Aib、(1-氨基环丙基)甲酸、(1-氨基环丁基)甲酸、(1-氨基环戊基)甲酸、(1-氨基环己基)甲酸、(1-氨基环庚基)甲酸或(1-氨基环辛基)甲酸；
Xaa16 为 Val 或 Leu ；
Xaa18 为 Ser 或 Lys ；
xaa19 为 Tyr 或 Gln ；
Xaa20 为 Leu 或 Met ；
Xaa22 为 Gly、Glu、Lys 或 Aib ；
Xaa23 为 Gin、Glu 或 Arg ；
Xaa25 为 Ala 或 Val ；
Xaa26 为 Val、Hi s、Lys 或 Arg ；
Xaa27 为 Glu、Leu 或 Lys ；
Xaa30 为 Ala、Glu、Lys 或 Arg ；Xaa31 为 Trp、Lys 或 His ;
Xaa33 为 Val 或 Lys ； Xaa34 为 Lys> Glu、Asn、Gly、Gin、His、Arg 或不存在； Xaa35S Gly、Aib 或不存在; Xaa36 为 Arg、Gly、Lys 或不存在； Xaa37 为 Gly、Ala、Glu、Pro、Lys> Arg 或不存在；和 Xaa38 为 Ser、Gly、Ala、Glu、Pro、Lys> Arg 或不存在。
10.一种化合物或其药学上可接受的盐、酰胺或酯，所述化合物选自:化学式20、化学式21、化学式22、化学式23、化学式24、化学式25、化学式26、化学式27、化学式28、化学式29、化学式30、化学式31、化学式32、化学式33、化学式34、化学式35、化学式36、化学式37、化学式38、化学式39、化学式40、化学式41、化学式42、化学式43、化学式44、化学式45、化学式46、化学式47、化学式48、化学式49和化学式50。
11.一种药物组合物，其包含权利要求ι-?ο中任一项的衍生物和药学上可接受的赋形剂。
12.用作药物的权利要求1-10中任一项的衍生物。
13.用于以下方面的权利要求1-10中任一项的衍生物:治疗和/或预防所有形式的糖尿病和相关疾病例如进食障碍、心血管疾病、肠胃道疾病、糖尿病并发症、危重疾病和/或多囊性卵巢综合征；和/或用于改善脂质参数，改善β细胞功能，和/或用于延缓或防止糖尿病疾病进展。
14.权利要求1-10中任一项的衍生物在制备用于以下方面的药物中的用途:治疗和/或预防所有形式的糖尿病和相关疾病例如进食障碍、心血管疾病、肠胃道疾病、糖尿病并发症、危重疾病和/或多囊性卵巢综合征；和/或用于改善脂质参数，改善β细胞功能，和/或用于延缓或防止糖尿病疾病进展。
15.一种通过给予药学活性量的权利要求1-10中任一项的衍生物用于以下方面的方法:治疗或预防所有形式的糖尿病和相关疾病例如进食障碍、心血管疾病、肠胃道疾病、糖尿病并发症、危重疾病和/或多囊性卵巢综合征；和/或用于改善脂质参数，改善β细胞功能，和/或用于延缓或防止糖尿病疾病进展。
【文档编号】C07K14/605GK104039822SQ201280054416
【公开日】2014年9月10日 申请日期:2012年9月6日 优先权日:2011年9月6日
【发明者】杰斯珀．刘, P．布洛奇, J．科福伊德, P．加里贝 申请人:诺沃—诺迪斯克有限公司