用于治疗nk-1受体相关疾病的取代的4-苯基吡啶的制作方法
【专利摘要】本发明公开了用于预防和/或治疗由神经激肽(NK1)受体病理生理学介导的疾病的化合物、组合物和方法。所述化合物具有通式(I)。
【专利说明】用于治疗NK-1受体相关疾病的取代的4-苯基吡啶
[0001] 相关申请的交叉引用 本申请要求2011年11月29日提交的美国临时申请61/564, 537的优先权，其是2012 年5月23日提交的美国非临时申请13/478, 361的部分继续申请。
[0002] 发明背景 发明领域
[0003] 本发明涉及新的4-苯基吡啶化合物，及其医学用途，特别地用于预防和/或治疗 受神经激肽（NK1)受体调节的医学病症。
[0004] 相关技术的说明
[0005] P物质是11个氨基酸的神经肽，由于其位置和功能，已被报道参与多种病理学病 症，包括哮喘、炎症疼痛银屑病、偏头痛、运动障碍、膀胱炎、精神分裂症、呕吐和焦虑。P物质 是一 NI受体的激动剂，并且经由与NI受体的相互作用引起细胞内信号传导。
[0006] 已经报道NI受体参与多种病症和疾病，以及已经开发了多种NK1拮抗剂用于治 疗或预防这样的病症和疾病的目的。例如，Kramer等人（Science281 (5383)，1640-1645 ，1988)报道％受体拮抗剂用于治疗焦虑、抑郁、精神病、精神分裂症和呕吐的临床试验。 Gesztesi等人（Anesthesiology93 (4)，931-937, 2000)也报道在治疗呕吐中使用N&受体 拮抗剂。
[0007] Hof fmann-La Roche的美国专利No. 6, 297, 375描述了一类4-苯基-吡啶化合物， 其为NK1拮抗剂，用于治疗CNS病症，比如抑郁、焦虑或呕吐。在这些4-苯基-吡啶化合物 中，来自Helsinn Healthcare的奈妥批坦是一种选择性NI受体拮抗剂，目前临床研究与帕 洛诺司琼（一种5-HT3受体拮抗剂）组合用于治疗化疗-诱发的恶心和呕吐（CINV)。
[0008] 4-苯基-批陡化合物的单-N-氧化物衍生物描述在Hoffmann La Roche的美国专 利No. 6, 747, 026中。这些N-氧化物衍生物被报道预期克服了对母体化合物的限制，其将 另外限制它们的临床有用性，比如溶解度或药代动力学限制。然而，在该'026专利中，没有 报道单-N-氧化物衍生物的物理化学数据或生物学数据。
[0009] 堪萨斯大学的美国专利No. 5, 985, 856描述了仲胺和叔胺的水溶性N-磷酰基氧基 甲基衍生物，以及这样的衍生物用于改善洛沙平和桂利嗪的溶解度曲线的用途。该'856专 利并没有公开N-磷酰基氧基甲基部分如何影响药物产品的其它关键特征，比如前药结构、 合成成本、及磷酰基氧基甲基化方案的选择性。
[0010] 鉴于上述，需要发现4-苯基-吡啶化合物的新衍生物及其制备方法，其为有效的 %受体拮抗剂，具有增强则物理化学和/或生物学性质。
[0011] 发明简述
[0012] 鉴于前述内容，本发明人已经开发了新类型的4-苯基-吡啶衍生物，其特别适于 拮抗NI受体，并且具有下述通式（I):
[0013]
【权利要求】
1.式（I)的化合物或其可药用盐，
其中： R选自氧、轻基、轻烧基、氣基、烧基、稀基、环烧基、齒素、烧氧基烧 基、-OR1。1、-NR1。1!?1。 2、-NR1Q1C (0) R1。2、-C (0) R1。1、-C (0) OR1。1、-C (0) NR1Q1R1Q2、-烷基 NR1CI1R102、-S (0) 2R1(I2、-SR1(I1、-S (0) 2NR1(I1R1(I2、芳基、芳基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基和杂芳基 烷基，各自任选独立地被一个或多个独立的R 1(l3取代基取代； 和R2独立地选自氧、轻基、轻烧基、氣基、烧基、稀基、环烧基、齒素、烧氧基烧 基、-OR1。1、-NR1。1!?1。 2、-NR1Q1C (0) R1。2、-C (0) R1。1、-C (0) OR1。1、-C (0) NR1Q1R1Q2、-烷基 NR1CI1R102、-S (0) 2R1(I2、-SR1(I1、-S (0) 2NR1(I1R1(I2、芳基、芳基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基和杂芳基 烷基，各自任选独立地被一个或多个独立的R 1(l3取代基取代；或者&与相同苯环上的原子 和/或其它取代基一起形成稠合的或非稠合的单环、双环或三环杂环或碳环，该环任选独 立地被一个或多个R 1(l3取代基取代；或R2与相同苯环上的原子和/或其它取代基一起形成 稠合的或非稠合的单环、双环或三环杂环或碳环，该环任选独立地被一个或多个R 1CI3取代基 取代； R3和R4独立地选自氧、轻基、轻烧基、氣基、烧基、稀基、环烧基、齒素、烧氧基烧 基、-OR1。1、-NR1。1!?1。 2、-NR1Q1C (0) R1。2、-C (0) R1。1、-C (0) OR1。1、-C (0) NR1Q1R1Q2、-烷基 NR1CI1R102、-S (0) 2R1(I2、-SR1(I1、-S (0) 2NR1(I1R1(I2、芳基、芳基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基和杂芳基 烷基，各自任选独立地被一个或多个独立的R 1(l3取代基取代；或者R3和R4与其连接的原子 一起形成稠合的或非稠合的单环、双环或三环杂环或碳环，其任选独立地被一个或多个R 1Q3 取代基取代； R5和R6独立地选自氧、轻基、轻烧基、氣基、烧基、稀基、环烧基、齒素、烧氧基烧 基、-OR1。1、-NR1。1!?1。 2、-NR1Q1C (0) R1。2、-C (0) R1。1、-C (0) OR1。1、-C (0) NR1Q1R1Q2、-烷基 NR1CI1R102、-S (0) 2R1(I2、-SR1(I1、-S (0) 2NR1(I1R1(I2、芳基、芳基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基和杂芳基 烷基，各自任选独立地被一个或多个独立的R 1(l3取代基取代； X 选自-C(0)NR1CI1R1CI2、-烷基 0、-烷基 NR1CI1R1CI2、-NRlcllC(0)和-NR1CI1 烷基，各自任选独 立地被一个或多个独立的R1(l3取代基取代； Y 选自-NR1CI1R1CI2、-NR1。1 烷基 OH、-NR1CI1S (0) 2 烷基、-NR1CI1S (0) 2 苯基、-N = CH-NR1CI1R102、 杂环烷基和杂环烷基烷基，各自任选独立地被一个或多个独立的R1(l3取代基取代； Z为选自下述的结构式：
其中式（la)指氧化物； R1(l°、R1(l°"、R1(l1、R1(l2和R 1(l3各自独立地选自氢、氰基、-N02、-0R1(I4、氧化物、羟基、氨基、烷 基、稀基、环烧基、齒素、烧氧基、烧氧基烧基、芳基、芳基烧基、杂环烧基、杂环烧基烧基、杂 芳基、杂芳基烷基、-C(0)R 1Q4、-C(0)0R1Q4、-(:(0).1°?1°% -NR1CI4R1Q5、-NR^S^)#105、-NR1Q4C( 0) R1Q5、-S (0) J'-SR104和-S (0) 2NR1(i4R1(15,各自任选独立地被一个或多个独立的R 1(l3取代基 取代；或者R1(I1、R1(I2与其连接的原子一起形成稠合的或非稠合的单环、双环或三环杂环或碳 环，该环任选独立地被一个或多个R 1(l3取代基取代；或者Rr、R1(l°"与其连接的原子一起形成 稠合的或非稠合的单环、双环或三环杂环或碳环，该环任选独立地被一个或多个R 1CI3取代基 取代； R1(l4和R1(l5各自独立地选自氢、氰基、-N02、羟基、氧化物、羟烷基、氨基、烷基、烯基、环烷 基、齒素、烧氧基、烧氧基烧基、芳基、芳基烧基、杂环烧基、杂环烧基烧基、杂芳基和杂芳基 烧基； m 为 0、1、2、3 或 4; η 为 0、1、2、3、4 或 5 ; ρ为0或1 ;和 条件是如果式（I)的化合物存在非吡啶Ν-氧化物（『一0+)，则式（I)的化合物的Ν-氧 化物的总数多于1。
2. 权利要求1的化合物或其可药用盐，其中R、&、R2、R3、R4、馬和1? 6各自独立地选自 氧、轻基、氣基、烧基、稀基、环烧基、齒素、氛基、_〇R1C11和CF3。
3. 权利要求1-2中任一项的化合物或其可药用盐，其中X为-NR1(llC(0)。
4. 权利要求1-3中任一项的化合物或其可药用盐，其中Y为杂环烷基或杂环烷基烷基。
5. 权利要求1的化合物或其可药用盐，其中式（I)的化合物具有式（II)的结构：
其中Q和R"各自独立地选自C、0、S和N，各任选独立地被一个或多个独立的R1(l3取代 基取代； 选自氧、烧氧基、烧氧基烧基、_〇R1C11、轻基、轻烧基、氣基、烧基、稀基、环烧基和齒素， 各自任选独立地被一个或多个独立的R1(l3取代基取代； s为0、1、2、3或4;以及所有其它基团为根据式（I)所定义的。
6. 权利要求1的化合物或其可药用盐，其中式（I)的化合物具有式（III)的结构：
其中 R8选自氢、烷基、烯基和环烷基，各自任选独立地被一个或多个独立的R1(l3取代基取 代； R9为烷基或环烷基，各自任选地被一个或多个独立的R1(l3取代基取代；以及所有其它基 团为根据式（I)和式（Π )定义的。
7. 权利要求1的化合物或其可药用盐，其中式（I)的化合物具有式（IV)的结构：
其中P为独立地0或1;以及所有其它基团为根据式（I)、式（II)和式（III)定义的。
8. 权利要求1的化合物或其可药用盐，其中式（I)的化合物具有式（V)的结构：
其中P独立地0或1 ;以及所有其它基团为根据式（I)、式（II)，式（III)和式（IV)定 义的。
9. 权利要求1的化合物或其可药用盐，其中式（I)的化合物具有式（VI)的结构：
其中 R200和R3〇o各自独立地选自氢、烷基和环烷基，各自任选独立地被一个或多个独立的R 1Q3 取代基取代；或者R2(i(i和R3(i(i各自独立地为有机或无机阳离子； P独立地为0或1 ;和 所有其它基团为根据式（I)、式（II)、式（III)、式（IV)和式（V)定义的。
10. 化合物，选自：
或其可药用盐。
11. 一种治疗需要其的患者中的呕吐、膀胱功能障碍、抑郁或焦虑的方法，包括向所述 患者给药治疗有效量的根据权利要求1-10中任一项的式（I)的化合物。
12. 权利要求11的方法，其中所述呕吐包括化疗诱发的恶心和呕吐（CINV)、放射疗法 诱发的恶心和呕吐（RINV)、或手术后的恶心和呕吐（PONV)。
13. 权利要求11-12中任一项的方法，其中所述呕吐是由中度或高度呕吐原性化疗所 诱发的。
14. 权利要求11-13中任一项的方法，其中所述呕吐是由中度或高度呕吐原性化疗所 诱发的急性和延迟性呕吐。
15. 权利要求11-14的方法，其中所述膀胱功能障碍选自尿急、尿频、频尿、夜尿、低延 期时间、亚最佳体积阈和神经原性膀胱、或其组合。
16. 权利要求11-15中任一项的方法，其中所述化合物或可药用盐或其加合物是通过 选自下述的一个或多个途径给药：直肠、口颊、舌下、静脉内、皮下、皮内、透皮、腹膜内、口 月艮、滴眼剂、肠胃外和局部给药。
17. 权利要求11-16中任一项的方法，其中所述化合物或可药用盐或其加合物是以约 10mg至约200mg的剂量静脉内给药。
18. 权利要求11-17中任一项的方法，其中所述呕吐为由中度或高度呕吐原性化疗诱 发的急性和延迟性呕吐，进一步包括给药5-HT 3拮抗剂和皮质类固醇。
19. 权利要求18的方法，其中所述5-HT3拮抗剂为昂丹司琼、帕洛诺司琼、格拉司琼或 托烷司琼、或其可药用盐。
20. 权利要求11-18中任一项的方法，进一步包括给药2-(3,5-双（三氟甲基）苯 基）-N，2-二甲基-N-(6-(4-甲基哌嗪-1-基）-4-(邻-甲苯基）吡啶-3-基）丙酰胺（奈 妥吡坦）。
21. 权利要求11-20中任一项的方法，其中所述对象为人类。
22. 药物组合物，其包含治疗有效量的根据权利要求1-10中任一项的化合物和一种或 多种可药用赋形剂。
23. 式GA1的化合物，
或其可药用盐。
24. 权利要求23的化合物，呈具有下述化学式的氯化物盐酸盐：
25. 制备式III的化合物的方法
包括 a) 提供权利要求1的化合物，其中Y为4-N-甲基-哌嗪基团，并且Z不存在； b) 提供_烧基（齒甲基）憐酸醋； c) 使哌嗪基的N原子与二烷基（卤甲基）磷酸酯反应，得到季铵亚甲基磷酸酯化合物。
26. 权利要求25的合成方法，其中所述反应是在存在碘化物盐下且不存在质子清除剂 下进行的。
27. 权利要求25-26中任一项的方法，其中所述反应是在基本上不存在空气和分子氧 下进行的。
28. 权利要求25-27中任一项的方法，其中所述季铵亚甲基磷酸酯化合物是由脱烷基 化形式的（膦酰氧基）甲基得到的，而不会酸化反应物或产物。
29. 用于制备权利要求8的化合物的方法，包括：在碘化物盐的存在下，用式VII的化 合物接触式V的化合物，其中p为0,以甲基化哌嗪基环的4-N原子，接触时间足够使式VII 的化合物功能化式V的化合物上甲基化的4-N原子，且使式VII的化合物脱烷基化：
30. 用于制备氯甲基二烷基磷酸酯的方法，包括： a) 在低于室温的温度下，在第一低级烷基醇溶剂溶液中，用酸接触二烷基磷酸盐，得 到相应磷酸酯，其中所述酸的强度和量足够将基本上所有的盐都转化成相应磷酸的二烷基 醋； b) 在低于室温的温度下，在第二低级烷基醇溶剂溶液中，用季铵氢氧化物碱接触磷酸 的二烷基酯，其中所述碱的强度和量足够将磷酸的二烷基酯转化成相同酸的单碱盐；和 c) 在低级烷基酮或醛溶剂中，用氯碘甲烷接触单碱盐，形成相应氯甲基二烷基磷酸酯。
31. 权利要求30的方法，其中所述二烷基磷酸盐为二（叔丁基）磷酸盐，所述酸为盐 酸，并且在每种情况下低于室温的温度为约〇°C。
32. 权利要求30-31中任一项的方法，其中两种低级烷基醇溶剂溶液均为甲醇溶液，并 且低级烷基酮或醛为丙酮。
33. 权利要求30-32中任一项的方法，其中在反应之后： a)蒸馏出溶剂和任何残余氯碘甲烷； b) 将蒸馏残余物悬浮在叔丁基甲基醚（TMBE)中，然后过滤； c) 用水性碱洗涤滤液；和 d) 将洗涤滤液置于减压下以用丙酮代替溶剂。
34. 种用于稳定权利要求23的化合物的方法，包括用两当量的盐酸接触所述化合物。
35. 权利要求34的方法，其中权利要求23的化合物位于甲醇溶液中，并于在二噁烷中 的4M盐酸接触，接着在减压下蒸馏以除去甲醇、二噁烷和任何过量的盐酸。
36. 权利要求34-35中任一项的方法，其中在减压下蒸馏之后，通过如下方法纯化残余 物：在丙酮中另外浆液化，接着过滤收集化合物，并进一步用丙酮和戊烷洗涤。
【文档编号】C07D401/04GK104053652SQ201280058800
【公开日】2014年9月17日 申请日期:2012年11月28日 优先权日:2011年11月29日
【发明者】卢卡·法蒂尼, 彼得·马尼尼, 克劳迪奥·彼得拉, 克劳迪奥·朱利亚诺, 埃马努埃拉·洛瓦蒂, 罗伯特·凯尼拉, 阿莱西奥·温特维尼, 瓦伦蒂诺·J·史泰拉 申请人:赫尔辛医疗股份公司