鞘氨醇类似物、组合物及其相关方法
【专利摘要】本公开涉及化合物、药物组合物和治疗或预防疾病的方法。在某些实施方案中，本公开涉及治疗感染或癌症的方法，所述方法包括给予有需要的受试者本文公开的药物组合物。在一个典型的实施方案中，给予呈现疟疾感染症状或诊断患有疟疾感染的风险的受试者包含鞘氨醇或鞘氨醇类似物的药物组合物。
【专利说明】鞘氨醇类似物、组合物及其相关方法
[0001]相关申请的交叉引用
本申请要求2011年9月29日提交的美国临时申请号61/540，559的优先权，其通过引用而全文结合到本文中。
[0002]发明背景
许多微生物、微生物毒素和病毒通过鞘脂与细胞结合。已报道与鞘脂结合的具体生物体包括霍乱毒素(神经节苷脂GMl)、Shiga-样毒素2e (球丙糖基神经酰胺，Gb3)和肉毒梭菌(Clostridium botulinum) B型神经毒素(与神经节苷脂GTlb/Gdla关联的突触结合蛋白II)。此外，许多细菌利用鞘脂与细胞粘附。本领域已知的实例包括大肠杆菌(Escherichia coli)(半乳糖苷神经酰胺)、流感嗜血杆菌(Haemophilus influenza)(神经节丁糖基神经酰胺和神经节丙糖基神经酰胺)、幽门螺旋杆菌(Helicobacterpylori)(神经节丁糖基神经酰胺、神经节丙糖基神经酰胺、硫苷脂和GM3)、布氏疏螺旋体(Borrelia burgdorferi)(半乳糖脑苷酯；强毒株297 ;糖基神经酰胺、乳糖苷神经酰胺和半乳糖基红细胞糖苷酯)和铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeuroginosa)和白色念珠菌(Candida albicans)(脱唾液酸 GMl)。
[0003]鞘脂不仅帮助限定膜的结构性质，而且在细胞-细胞和细胞-基质相互作用中起作用，并且通过多种机制帮助调节生长和分化，例如抑制生长因子受体激酶和对众多细胞信号转导系统的作用。鞘脂在细胞调节中的作用的当前模式在于，复杂的鞘脂在膜结构中是重要的，尤其是特化的膜功能，例如在胞膜窖(calveolae)中发现的。脂质骨架(神经酰胺、鞘氨醇和鞘氨醇1-磷酸)用作"第二信使"，以影响蛋白质激酶、磷蛋白磷酸酶、离子转运蛋白和其它调节机器。作为实例，肿瘤坏死因子-α、白介素1β和神经生长因子诱导鞘磷脂水解为神经酰胺作为第二信使；其它激动剂，例如血小板衍生的生长因子，触发神经酰胺进一步水解为鞘氨醇，并且活化鞘氨醇激酶，以形成鞘氨醇1-磷酸。取决于细胞类型，这些代谢物可刺激或抑制生长。虽然仍未揭露神经酰胺、鞘氨醇和鞘氨醇1-磷酸的生长调节的细节，但取决于系统，似乎涉及从细胞内存储的钙活动化，和活化MAP (和Jun)激酶路径和转录因子，并且在一些情况下，诱导凋亡。
[0004] 在面临针对恶性疟原虫(P.falciparum)的广泛的药物抗性时，需要改进的抗疟疾剂，并且提供备选的化合物，用于包含在未来的联合治疗中。鞘脂库在调节重要的真核细胞功能中为重要的因素，包括原生动物属(疟原虫属(PlasmodiimY)的那些。在疟疾感染中，膜形成对于在宿主红细胞内疟原虫属寄生物的生长和发育是重要的。当寄生物侵入这些宿主细胞时，开始形成新的膜结构，并形成寄生泡，随后随着寄生物生长为营养体而遍及红细胞(RBC)细胞质，以产生运输网络(对于营养品和废产物的输入和输出是重要的)，随后通过发育的裂殖体阶段而繁殖。已知疟原虫属鞘脂代谢路径涉及若干酶(例如，鞘磷脂合酶、葡糖基神经酰胺合酶和两个鞘磷脂酶)和化合物。串珠镰孢菌毒素B或苯基-2-棕榈酰基氨基-3-吗啉代-1-丙醇(PPMP)已显示干涉恶性疟原虫的鞘脂代谢。参见 Tilley 等人，Traffic, 2008,9 (2), 187-97 ;Lauer 等人，Mol Biochem Parasitol, 2001,115 (2)，275-81 ;Lauer 等人，Proc Natl Acad Sci, 1995,92 (20)，9181-5 ;Couto等人，EurJ Biochem，2004，271 (11)，2204-14 ;Hanada 等人，Biochem J, 2000, 346 Pt 3,671-7 -MGerald & Schwarz, Mol Biochem Parasitol,2001,112 (I),29-37。
[0005]真菌-衍生的天然产物霉菌毒素，串珠镰孢菌毒素BI (FB1，图1)，为1-脱氧，5-羟基鞘脂，其具有作为体外神经酰胺合酶抑制剂的活性。然而，FBl不阻断疟疾寄生物的红细胞内发育，并且显示弱的抗寄生物活性，表明神经酰胺本身对从头合成的抑制对于该寄生物不是可行的治疗策略。与此相反，合成的鞘脂类似物(已显示在RBCs中抑制鞘磷脂合酶活性(IC5tl为0.85 μ Μ)的苏-ΡΡΜΡ)能抑制寄生物的生长。然而，苏-PPMP看起来仅呈现细胞抑制效果，并且未报道动物研究。已报道显示提高抗寄生物活性的苏-PPMP的若干合成的类似物。参见Labaied等人,Malar J, 2004, 3,49。Scyphostatin已鉴定为神经鞘磷脂酶的低微摩尔抑制剂，其还体外抑制红细胞内寄生物复制。参见Hanada等人,J ExpMed, 2002，195 (I)，23-34。该酶可从宿主细胞脂质释放磷酸胆碱和/或磷脂，从而通过在红细胞细胞质中与膜结构关联的寄生物的鞘磷脂合酶，提供用于合成鞘磷脂的底物。然而，缺乏与固态scyphostatin关联的稳定性大大限制其作为药物候选的可能性。因此,需要鉴定有效阻断鞘磷脂合酶活性和/或鞘糖脂生物合成的改进的化合物，以用作抗疟疾剂。[0006]美国专利6，610，835公开了鞘氨醇类似物。其还公开了治疗感染和癌症的方法。
[0007]发明概述
在某些实施方案中，本公开涉及用于治疗感染和癌症的药物组合物中的本文公开的鞘氨醇类似物和化合物。在某些实施方案中，感染性疾病由原生动物、病毒、细菌或真菌感染引起。在某些实施方案中，所述疾病为疟疾、变形虫病、贾第鞭毛虫病、弓形体病、隐孢子虫病、滴虫病、利什曼病、睡眠病或痢疾。
[0008]在某些实施方案中，本公开涉及药物组合物，所述组合物包含本文公开的化合物或其盐和药学上可接受的赋形剂。在某些实施方案中，药物组合物还包含第二治疗剂，例如抗疟疾剂、抗病毒剂、抗生素或抗癌剂。
[0009]在某些实施方案中，本公开涉及治疗或预防感染的方法，所述方法包括给予有需要的受试者有效量的本文公开的化合物。通常，受试者诊断患有痕疾感染或有痕疾感染的风险。受试者亦可诊断患有来自病毒、细菌、真菌、原生动物或寄生物的感染或有所述感染的风险。可与第二治疗剂联合给予受试者所述化合物，所述第二治疗剂例如抗疟疾剂、抗病毒剂或抗生素。
[0010]在某些实施方案中，本公开涉及治疗或预防癌症的方法，所述方法包括给予有需要的受试者有效量的本文公开的化合物。癌症可选自膀胱癌、肺癌、乳腺癌、黑素瘤、结肠和直肠癌、非霍奇金淋巴瘤、子宫内膜癌、胰腺癌、肾癌、前列腺癌、白血病、甲状腺癌和脑癌。所述化合物可与第二抗癌剂联合给予。
[0011]在某些实施方案中，本公开涉及一种药物组合物，所述组合物包含本文描述的化合物或其药学上可接受的盐或前药。在某些实施方案中，组合物还包含第二活性药物成分。
[0012]在某些实施方案中，本公开涉及本文描述的化合物在制造用于治疗感染性疾病或癌症的药物中的用途。
[0013]在某些实施方案中，本公开预期使用氟化化合物用于成像。在某些实施方案中，预期一种方法，所述方法包括给予受试者或样品本文公开的化合物，将受试者或样品的某一区域暴露于磁场和射频脉冲。方法通常包括例如由氟、氢和/或碳检测核磁共振频率。还预期所述方法包括由检测的共振频率产生图像。
[0014]附图简述
图1说明鞘脂调节剂和抗疟疾剂。
[0015]图2显示在孵育后28和48小时，ESPD-0507对恶性疟原虫W2菌株的发育的作用的数据，相对于未经处理的寄生物(RPMI)。
[0016]图3显示所选化合物的体内数据。A.Enigmol和N-甲基enigmol 二者在小鼠中显示剂量成比例的PK和长的血浆半衰期。B.Enigmol在5次日剂量后显示血浆累积，并且在红细胞中水平高，为3-4倍。NME=N-甲基enigmol。
[0017]图4说明本公开的实施方案的制备。
[0018]图5说明本公开的实施方案的制备。
[0019]图6说明本公开的实施方案的制备。
[0020]图7说明本公开的实施方案的制备。
[0021]图8说明本公开的实施方案的制备。
[0022]图9说明本公开的实施方案的制备。
[0023]图10说明本公开的实施方案的制备。
[0024]图11显示在小鼠异种移植癌症模型中，对于Enigmo1、ESPD-00561和ESPD-01406，平均肿瘤体积(上)和体重(下)的数据。
[0025]图12显示在小鼠异种移植癌症模型中，对于Enigmol和ESI3D-Ol 183，平均肿瘤体积(上)和体重(下)的数据。
[0026]图13显示对于Enigmol、ESro-Ol 183和ESro_01406的大鼠组织分布的数据。
[0027]发明详述 术语
除非上下文另外说明，否则当描述用于本公开的化合物时，所用的术语根据以下定义解释。
[0028] 本文使用的〃烷基〃指非环状直链或支化的不饱和或饱和烃，例如含有1-10个碳原子的那些，而术语"低级烷基"具有与烷基相同的含义，但是含有1-6个碳原子。术语"高级烷基"具有与烷基相同的含义，但是含有7-20个碳原子。在某些实施方案中，本公开预期烷基指低级烷基或高级烷基。
[0029]代表性饱和直链烷基包括甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基、正羊基、正壬基等；而饱和支化烷基包括异丙基、仲丁基、异丁基、叔丁基、异戍基等。不饱和烧基在相邻的碳原子之间含有至少一个双键或叁键(分别称为〃烯基〃或〃炔基")。代表性直链和支化烯基包括乙烯基、丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、异丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-甲基-1-丁烯基、2-甲基-2- 丁烯基、2，3-二甲基-2- 丁烯基等；而代表性直链和支化炔基包括乙炔基、丙炔基、1- 丁炔基、2_ 丁炔基、1-戍炔基、2-戍炔基、3-甲基-1-丁炔基
坐寸ο
[0030]"芳基"指芳族碳环单环或多环，例如苯基或萘基。多环系统可(但不需要)含有一个或多个非芳族环，只要一个环为芳族即可。
[0031]本文使用的〃杂芳基〃指具有1-4个选自氮、氧和硫的杂原子并且含有至少I个碳原子的芳族杂碳环，包括单环和多环系统二者。多环系统可(但不需要)含有一个或多个非芳族环，只要一个环为芳族即可。代表性杂芳基为呋喃基、苯并呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、吡咯基、吲哚基、异吲哚基、氮杂吲哚基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、噁唑基、异噁唑基、苯并噁唑基、吡唑基、咪唑基、苯并咪唑基、噻唑基、苯并噻唑基、异噻唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、肉啉基、酞嗪基和喹唑啉基。预期使用术语〃杂芳基〃包括N-烷基化的衍生物，例如1-甲基咪唑-5-基取代基。
[0032]术语"取代的〃指其中至少一个氢原子被取代基置换的分子。当取代时，一个或多个基团为"取代基"。分子可被多次取代。在氧代取代基("=0")的情况下，两个氢原子被置换。在此情境内的取代基实例可包括卤素、羟基、烷基、烷氧基、硝基、氛基、氧代、碳环基、碳环烷基、杂碳环基、杂碳环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-NRaRb, -NRaC (=0)Rb、-NRaC (=0) NRaNRb、-NRaC (=0) ORb, -NRaSO2Rb' -C (=0) Ra, -C (=0) ORa, -C (=0) NRaRb > -OC (=0)NRaRb> _0Ra、-SRa> -SORa, _S(=0)2Ra、_0S(=0)2Ra 和 _S(=0)20Ra。在此情境下，Ra 和 Rb 可相同或不同并且独立地为氧、卤素、羟基、烷基、烷氧基、烷基、氣基、烷基氣基、二烷基氣基、碳环基、碳环烷基、杂碳环基、杂碳环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基。[0033]本文使用的术语〃预防〃和〃防止〃包括防止复发、扩散或起始。不旨在本公开局限于完全防止。在一些实施方案中，延迟起始，或者降低疾病的严重性。
[0034]本文使用的术语〃治疗〃和〃医治〃不局限于其中治愈受试者(例如，患者)和根除疾病的情况。而是，本公开的实施方案还预期仅减少症状和/或延迟疾病进展的治疗。
[0035]本文使用的〃盐〃指所公开的化合物的衍生物，其中母体化合物被修饰，制成其酸式或碱式盐。盐的实例包括但不限于碱性残基(例如胺、烷基胺或二烷基胺)的无机酸或有机酸盐；酸性残基(例如羧酸)的碱金属或有机盐；等。在优选的实施方案中，盐为常规的无毒药学上可接受的盐，包括形成的母体化合物的季铵盐和非毒性无机或有机酸。优选的盐包括衍生自无机酸的那些，所述无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等；和由有机酸制备的盐，所述有机酸例如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、扑酸、马来酸、羟基马来酸、苯基乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、对氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、草酸、羟基乙磺酸等。
[0036]〃受试者〃指任何动物，优选人患者、牲畜或家庭宠物。
[0037]本文使用的术语〃疟疾(malaria) 〃指感染性疾病，也称为疟疾(ague)或沼泽热，通常由疟原虫属的原生生物寄生物引起，适宜地为恶性疟原虫、间日疟原虫(P.vivax)、卵形痕原虫(P.0vale)或三日痕原虫(P.malariae)。该寄生物主要由雌性痕蚊(Anophelesmosquito)传播。疟原虫属侵入并消耗其宿主的红细胞，这导致包括发热、贫血的症状，并且在严重情况下，可能导致死亡的昏迷。
[0038]术语〃前药〃指体内转化为生物学活性形式的药剂。前药通常是有用的，因为在一些情况下，它们可能比母体化合物更容易给予。它们可例如通过口服给药而生物可利用，而母体化合物不能。比起母体药物，在药物组合物中，前药还可具有改进的溶解度。前药可通过各种机制转化为母体药物，包括酶促过程和代谢水解。
[0039]鞘氨醇类似物
在某些实施方案中，鞘氨醇类似物可为包含式I的化合物:
【权利要求】
1.化合物，其包含式I
2.权利要求1的化合物，其中R1和R2为烷基。
3.权利要求1或2的化合物，其中R5为不饱和高级烷基。
4.权利要求1-3中任一项的化合物，其中R5为被一个或多个卤素取代的高级烷基。
5.权利要求1-4中任一项的化合物，其中R5为被一个或多个氟取代的烷基。
6.权利要求1-5中任一项的化合物，其中R3为氢，并且R4为烷基。
7.权利要求1的化合物，其选自以下: 2-氨基十八烧-3，5- 二醇； (2S, 3S, 5S) -2-氨基十八烧-3, 5- 二醇； (2S, 3R, 5S) -2-氨基十八烧-3, 5- 二醇；. 2-(甲基氨基)十八烧-3，5- 二醇； (2S, 3R, 5S) -2-(甲基氨基)十八烷-3，5- 二醇； . 2- ( 二甲基氨基)十八烧-3，5- 二醇； (2R, 3S, 5S) -2- ( 二甲基氨基)十八烷-3，5- 二醇； .1-(吡咯烷-2-基)十六烷-1，3-二醇； (IS, 3S) -1- ((S)-吡咯烧-2-基)十六烧-1, 3- 二醇； . 2-氨基-11，11-二氟十八烧-3，5- 二醇； (2S, 3S, 5S) -2-氨基-11, 11- 二氟十八烧 ~3, 5- 二醇； .11，Il- 二氟_2_(甲基氨基)十八烧-3, 5- 二醇； (2S, 3S, 5S) -11, 11- 二氟-2-(甲基氨基)十八烧-3，5- 二醇； N- ((2S, 3S, 5S) -3，5- 二羟基十八烷_2_基)乙酰胺； N- ((2S, 3S, 5S) -3，5- 二羟基十八烷_2_基)棕榈酸酰胺；和 其前药、酯或盐。
8.权利要求1的化合物，其选自以下: .1-(1-氨基环丙基)十六烷-1，3-二醇； (IS, 3R)-1-(1-氨基环丙基)十六烧-1, 3- 二醇； (IS, 3S)-1-(1-氨基环丙基)十六烧-1, 3- 二醇；. . 2-氨基-2-甲基 十八烧_3，5-二醇； (3S, 5S) -2-氨基-2-甲基十八烧_3，5- 二醇； (3S, 5R) -2-氨基-2-甲基十八烧_3，5- 二醇； (3S, 5S) -2-甲基-2-(甲基氨基)十八烧-3, 5- 二醇； . 2-氨基-5-羟基-2-甲基十八烷-3-酮；和 (Z) -2-氨基-5-羟基-2-甲基十八烷-3-酮肟； 其前药、酯或盐。
9.权利要求1的化合物，其选自以下: (2S, 3R, 5R) -2-氨基-6, 6- 二氟十八烧 ~3, 5- 二醇； (2S, 3S, 5R) -2-氨基-6，6- 二氟十八烧 ~3, 5- 二醇； (2S, 3S, 5S) -2-氨基-6，6- 二氟十八烧 ~3, 5- 二醇； (2S, 3R, 5S) -2-氨基-6, 6- 二氟十八烧 ~3, 5- 二醇； (2S, 3S, 5S) -2-氨基-18，18，18-三氟十八烷 _3，5- 二醇；和 其前药、酯或盐。
10.一种药物组合物，所述组合物包含权利要求1-9中任一项的化合物或其盐和药学上可接受的赋形剂。
11.权利要求10的药物组合物，所述组合物还包含第二治疗剂。
12.权利要求11的药物组合物，其中所述第二治疗剂为抗疟疾剂、抗病毒剂、抗生素或抗癌剂。
13.一种治疗或预防感染的方法，所述方法包括给予有需要的受试者有效量的权利要求1-9的化合物。
14.权利要求13的方法，其中所述受试者诊断患有疟疾感染或有疟疾感染的风险。
15.权利要求13的方法，其中所述受试者诊断患有来自病毒、细菌、真菌、原生动物或寄生物的感染或有所述感染的风险。
16.权利要求13的方法，其中所述化合物与第二治疗剂联合给予。
17.权利要求16的方法，其中所述第二治疗剂为抗疟疾剂、抗病毒剂或抗生素。
18.一种治疗或预防癌症的方法，所述方法包括给予有需要的受试者有效量的权利要求1-9中任一项的化合物。
19.权利要求18的方法，其中所述癌症选自膀胱癌、肺癌、乳腺癌、黑素瘤、结肠和直肠癌、非霍奇金淋巴瘤、子宫内膜癌、胰腺癌、肾癌、前列腺癌、白血病、甲状腺癌和脑癌。
20.权利要求18 的方法，其中所述化合物与第二抗癌剂联合给予。
【文档编号】C07C239/16GK103958457SQ201280058726
【公开日】2014年7月30日 申请日期:2012年9月27日 优先权日:2011年9月29日
【发明者】D.C.利奥塔, J.J.霍尔特, M.G.纳楚斯, M.R.加林斯基, M.T.拜利, E.J.米勒 申请人:埃莫里大学