苯基衍生物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及通式（I)代表的化合物、其盐、其溶剂化物、其N-氧化物或它们的前药 (下文有时略记为本发明化合物）：
[0002] [化学式1]
[0004] 其中，所有符号具有与下文所述的相同含义。
【背景技术】
[0005] 神经鞘氨醇-1-磷酸[(2S，3R，4E) -2-氨基-3-羟基十八碳-4-烯基-1-磷酸；下 文有时简称为S1P]是通过神经鞘脂的细胞内代谢更新或者分泌性神经鞘氨醇激酶的细胞 外作用而合成的脂类。已经指出，该脂质发挥细胞间递质和细胞内第二递质的作用。
[0006] 关于SlP受体中的S1P2(EDG_5/AGR16/H218)受体，已经公开证实其mRNA在心脏、 肺、胃和小肠组织中高表达，以及在冠状动脉粥样硬化模型的颈动脉球囊损伤小鼠模型的 正常内膜细胞中，其mRNA的表达量和正常内膜细胞相比明显减少（参见专利文献1)。
[0007] 另外，也有报道称SlP受体（特别是SlP2受体）牵涉在门静脉高压、哮喘等中（参 见非专利文献1)。另外，还公知这些受体牵涉在与纤维化、癌症等的发病相关的结蹄组织生 长因子（CTGF)的表达中（参见非专利文献2)。
[0008] 作为本发明的现有技术，已知下面的化合物。
[0009] 作为具有SlP2拮抗活性的化合物，公开了通式（a)所示的吡唑并吡啶化合物或其 药学上可接受的盐，特异性的作用于SlP 2受体，并用作纤维化治疗药（参见专利文献2):
[0010] [化学式2]
[0012] 其中，Rla，R2a以及R3a表示C1-8烷基等，R 4,示氢原子等；R5IPR6a相同或不同，表 示氢原子、C1-8烷基、C1-6烷氧基，卤素原子等；Xa表示-NH-、-0-、-CH2-等；Y a表示-NH-等； Za表示-CO-等；Wa表示-NH-等；环A 3表示芳基、杂芳基等（摘选了各基团的定义）。
[0013] 具有SlPjg抗活性的化合物还包括通式（b)表示的具有哌啶骨架的化合物（参 见专利文献3)、以及具有氮杂环丁烷骨架的化合物（参见专利文献4):
[0014] [化学式3]
[0015] Ab-Xb-Yb-Zb-Bb (b)
[0016] 其中，Ab表示可以含有取代基的环状基团；Xb表示单键或骨架的原子数为1-3个 的间隔基团；Y b表示单键或骨架的原子数为1-3个的间隔基团；Zb是单键或骨架的原子数 为1-3个的间隔基团；和B b表示可以含有取代基的环状基团。
[0017] 没有现有技术文献公开或暗示本发明的在特定取代位置具有两个特定取代基，特 别是卤素原子或卤代烷基和苯氧基的化合物，该化合物明显提高人SlP 2拮抗活性。
[0018] 专利文献1:日本专利申请H6-234797
[0019] 专利文献 2:W0 01/98301
[0020] 专利文献 3: WO 2004/002531
[0021] 专利文献 4:W0 2005/063704
[0022] 非专利文南犬 I:Biochemical and Biophysical Research Communications, vol. 320, No. 3, 754-759 页，2004
[0023] 非专利文献 2 :Molecular Cancer Research，vol. 6, No. 10,1649-1656 页，2008。
【发明内容】
[0024] 本发明要解决的问题是发明出具有人SlP2拮抗活性的化合物（专利文献3中的化 合物所表现出的人SlP 2拮抗活性是不足的），以及改善化合物的溶解度并提供其医药产品。
[0025] 为了解决上述问题，本发明人进行了广泛的研究以发明出具有提高的人SlP2拮抗 活性的化合物。结果，本发明人出人意料地发现在特定取代位置具有特定取代基，特别是卤 素原子或卤代烷基和苯氧基的化合物，和专利文献3公开的化合物相比具有明显提高的人 SlPJg抗活性，从而完成本发明。
[0026] 因此，本发明涉及：
[0027] [1]式⑴表示的化合物、其盐、其溶剂化物、其N-氧化物或它们的前药，
[0028] [化学式4]
[0030] 其中，R1代表（1)任选被1至5个R21基团取代的C1-8烷基，（2)任选被1至5个 R21基团取代的C2-8烯基，（3)任选被1至5个R21基团取代的C2-8炔基，或（4)任选被1 至5个选自下列的取代基取代的C3-7碳环：C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基和卤素 原子；
[0031] R21代表（1)卤素原子，⑵OR22 (在该基团中，R22代表（1)氢原子，⑵C1-4烷基或 (3) C1-4卤代烷基），（3)-NR23R24 (在该基团中，R23和R 24各自独立地代表⑴氢原子或（2) C1-4烷基）或（4)氧代基团；
[0032] R2代表（1)氢原子，（2)C1_4烷基或（3)C1_4卤代烷基；
[0033] R3代表（1)卤素原子，⑵C1-4烷基，⑶C1-4卤代烷基，⑷C1-4烷氧基，（5)羟 基，（6)-L-CONR 6R7, (7)-L-SO2R8或（8)-L-COOR9;
[0034] R4代表（1)卤素原子，⑵C1-4烷基或（3)C1_4卤代烷基；
[0035] L代表⑴化学键；(2)下式所代表的基团：
[0036] [化学式5]
[0037]
[0038] 其中，A代表（1)化学键或（2)氧原子；R12和R 13各自独立地代表（1)氢原子，（2) C1-4烷基，（3)羟基或（4) NH2S (5) R 12和R 13与它们相连的碳原子一起可形成C3-7碳环； 并且右边的箭头键合-〇)冊(￥、-30 21?8或-〇)01?9，（3)02-4亚烯基，（4)?2-4亚烯基，（5) 氧原子或（6)任选被C1-4烷基取代的氮原子；
[0039] R6和R 7各自独立地代表（1)氢原子，（2) C1-4烷基，（3) C1-4卤代烷基，（4)羟基， (5)-CONR15R16, (6)-SO2NR15R16, (7)-COR17或（8)-SO2R17,或 R6和 R 7与它们相连的氮原子一起 形成任选被羟基取代的4-至7-元含氮饱和杂环；
[0040] RS代表⑴C1-4烷基，⑵C1-4?代烷基或⑶NR1°R11;
[0041] R9代表（1)氢原子或⑵C1-8烷基；
[0042] Riq和 R11 各自独立地代表（1)氢原子，⑵C1-4烷基，（3)-C0NR15R16,⑷-SO2NR 15R16, (5)-COR17或 (6)-SO2R17;
[0043] 该环1代表5-至7-元环状基团；
[0044] R15和R16各自独立地代表⑴氢原子，（2)C1_4烷基或（3)5-至7-元环状基团；
[0045] R17代表（I) C1-4烷基或⑵5-至7-元环状基团；
[0046] M1 代表（1)化学键，⑵-C(0)-，（3)-0_，⑷-S-，（5)-C(0)0-，^)-CH 20-或 (7) -C (0) NH-；
[0047] M2代表卤素原子或C1-4卤代烷基；
[0048] η代表1-2的整数；
[0049] m代表1-2的整数；
[0050] p代表0-5的整数；
[0051] r代表0-4的整数；
[0052] t代表1-4的整数；
[0053] 当p为2或更大时，多个R3可相同或不同；
[0054] 当r为2或更大时，多个R4可相同或不同；
[0055] 当t为2或更大时，多个R12和R 13可分别相同或不同；
[0056] [2]根据[1]中所述的化合物，其中，R1为⑴任选被1-5个R21基团取代的C1-8 烷基，或（2)任选被1-5个选自C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基和卤素原子的取代 基团取代的C3-7碳环；
[0057] [3]根据[1]或[2]中所述的化合物，其中，M1为（I)-O-或⑵-C(O)O-;
[0058] [4]根据[1]中所述的化合物，其以通式（I-I)表示：
[0059] [化学式6]
[0060]
[0061] 其中，R1 1代表⑴任选被1-5个R21基团取代的C1-8烷基或⑵任选被1-5个 选自C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基和卤素原子的取代基团取代的C3-7碳环；并 且其他符号具有如上所述的相同含义；
[0062] [5]根据[4]中所述的化合物，其中，R2为氢原子；
[0063] [6]根据[4]或[5]中所述的化合物，其中，该环1为⑴苯，⑵环己烷或⑶吡 啶环；
[0064] [7]根据[4]中所述的化合物，其中，[4]中所述的通式（I-I)所代表的化合物为：
[0065] 2_ {3_[3_ {[ (3_环己基_3_羟基-吡略烧-1-基）幾基]氛基} _5_ (二氣甲基） 苯氧基]苯基}-2-甲基丙酸，
[0066] 4-环戊基-4-羟基-N- [3- {4-[(甲磺酰基）氨基甲酰基]苯氧基} -5-(三氟甲 基）苯基]-哌啶-1-甲酰胺，
[0067] 4-环戊基-N-[3_{4-[(乙磺酰基）氨基甲酰基]苯氧基}-5_(三氟甲基）苯 基]-4-羟基-哌啶-1-甲酰胺，
[0068] 1- {4- [3- {[ (3-环己基-3-羟基-吡咯烷-1-基）羰基]氨基} -5-(三氟甲基） 苯氧基]苯基}环丙烷甲酸，
[0069] 2- {4- [3- {[ (3-环己基-3-羟基-吡咯烷-1-基）羰基]氨基} -5-(三氟甲基） 苯氧基]苯氧基}-2-甲基丙酸，
[0070] 1-{4-[3-{[(3-环己基-3-羟基-吡咯烷-1-基）羰基]氨基}-5-(三氟甲基） 苯氧基]苯氧基}环丙烷甲酸，
[0071] 1- {4- [3- {[ (3-环己基-3-羟基-吡咯烷-1-基）羰基]氨基} -5-(三氟甲基） 苯氧基]苯基}环丁烷甲酸，
[0072] 1- {4- [3- {[ (3-环己基-3-羟基-吡咯烷-1-基）羰基]氨基} -5-(三氟甲基） 苯氧基]苯基}环戊烷甲酸，
[0073] 3-{[(4-羟基-4-异丁基-哌啶-1-基）羰基]氨基}-5-(三氟甲基）苯甲酸，
[0074] 2- (4- {[3- {[ (4-羟基-4-异丁基-哌啶-1-基）羰基]氨基} -5-(三氟甲基）苯 甲酰基]氧基}苯基）-2_甲基丙酸，
[0075] 1- {4- [3-氯-5- ({[4- (4-氟苯基）-4-羟基-哌啶-1-基]羰基}氨基）苯氧基] 苯氧基}环丙烷甲酸，或
[0076] 2- [4- (3-氟-5- {[ (4-羟基-4-异丁基-哌啶-1-基）羰基]氨基}苯氧基）苯 基]-2-甲基丙酸；
[0077] [8]根据[4]中所述的化合物，其中，[4]中所述的通式（I-I)表示的化合物 为4-环戊基-4-羟基-N-[3-{4-[(甲磺酰基）氨基甲酰基]苯氧基}-5-(三氟甲基） 苯基]-哌啶-1-甲酰胺或1-{4-[3-{[(3_环己基-3-羟基-吡咯烷-1-基）羰基]氨 基}-5-(三氟甲基）苯氧基]苯基}环戊烷甲酸；
[0078] [9]药物组合物，其含有根据[1]的通式（I)表示的化合物、其盐、其溶剂化物、其 N-氧化物、或它们的前药；
[0079] [10]根据[9]的药物组合物，其为SlP^抗剂；
[0080] [11]根据[9]的药物组合物，其为用于S1P#导的疾病的预防剂和/或治疗剂；
[0081] [12]根据[11]的药物组合物，其中，SlP2介导的疾病为血管收缩引起的疾病、纤 维化、呼吸系统疾病、动脉硬化、周围动脉阻塞性疾病、视网膜病、青光眼、年龄相关的黄斑 变性、肾炎、糖尿病、糖尿病性并发症、血脂障碍、肝炎、肝硬化、肝衰竭、神经病、类风湿性关 节炎、创伤、疼痛、荨麻疹、系统性红斑狼疮（SLE)或癌症；
[0082] [13]根据[12]的药物组合物，其中，所述血管收缩引起的疾病为脑血管收缩性疾 病、心血管收缩性疾病、冠状血管收缩性疾病、高血压、肺高血压、心肌梗塞、心绞痛、心律不 齐、心房颤动、门静脉高血压、静脉曲张、腹水、脾大、肝性脑病或缺血性再灌注损伤；
[0083] [14]根据[13]的药物组合物，其能持续地降低门静脉血压；
[0084] [15]根据[14]的药齐I」，其可每天一次给药；
[0085] [16]根据[13]至[15]中任一项的药剂，其为用于与门静脉高血压相关的食道静 脉曲张引起的首次或二次出血的预防剂；
[0086] [17] -种预防和/或治疗SlP2介导的疾病的方法，包括给予哺乳动物有效量的根 据[1]中通式⑴表示的化合物、其盐、其溶剂化物、其N-氧化物、或它们的前药；
[0087] [18]根据[1]中通式⑴表示的化合物、其盐、其溶剂化物、其N-氧化物、或它们 的前药，其用于预防和/或治疗SlP2介导的疾病；以及
[0088] [19]根据