（3. 33g)， 其具有下列物理特征。
[0241] 1H-NMR(CDCl3) : δ 7. 50-6. 90, 5. 12,4. 82,1. 6L
[0242] 实施例4:3-环己基-吡咯烷-3-醇
[0243] [化学式 17]
[0245] 向框架上干燥的三颈瓶中加入氯化镧双（氯化锂）（LaCl3 CLiCl) (0· 6Μ，IOOmL)。 向其中加入溴（环己基）镁（lM，33mL)，在氩气气氛下，将混合物在室温搅拌1小时。在(TC， 将3-氧代-吡咯烷-1-甲酸苄基酯（5. OOg)的四氢呋喃（THF) (IOmL)溶液滴加到该反应 溶液中，然后将其逐步加热，并在室温搅拌过夜。向该反应溶液中加入10%乙酸（IOOmL)， 并搅拌15分钟。然后将有机层分离，并蒸馏出溶剂。将生成的残余物通过硅胶色谱法（己 烷：乙酸乙酯=9:1 - 0:100)部分地纯化，并在将溶剂蒸馏后，用甲醇（50mL)和乙酸乙 酯（50mL)稀释。向该稀释的溶液中加入5%钯-炭（100mg)，并在氢气气氛下，在室温搅拌 2小时。将该溶液用硅藻土过滤并蒸馏出溶剂，得到具有下列物理特征的标题化合物，其为 I. 40g的初晶和2. Og的残余物。
[0246] 1H-NMR(CD3OD) : δ 3. 40-3. 20, 2. 00-1. 20.
[0247] 实施魁1:2-{3-[3-{[(3-环己基-3-羟基-吡咯烷-1-基）羰基]氨基}_5_(三 氟甲基）苯氧基]苯基}-2-甲基丙酸
[0248] [化学式 18]
[0250] 将实施例3制备的化合物（357mg)和实施例4制备的化合物（IOOmg)加入到 DMF(ImL)中，并在微波反应器（CEM Corporation，DISCOVER)中在微波辐射下在90°C搅拌 15分钟。将反应溶液冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，用水洗涤两次，用盐水洗涤并经无水硫 酸镁干燥并蒸馏出溶剂。将所得残余物通过硅胶色谱法（己烷：乙酸乙酯=9:1 - 0:100) 部分地纯化，并在将溶剂蒸馏后，用甲醇（5mL)和乙酸乙酯（5mL)稀释。向该溶液中加入 5%钯-炭（IOmg)，并在室温在氢气气氛下搅拌2小时。将该溶液用硅藻土过滤并蒸馏出溶 剂，得到标题化合物（199mg)，其具有下列物理特征。
[0251] TLC = Rf 0· 33 (二氯甲烷：甲醇=10:1);
[0252] 1H-NMR(CDCl3) : δ 7. 36-7. 23,7. 18-7. 15,7. 12-7. 10,6. 95-6. 89,6. 48， 3. 65-3. 46, 3. 27, 2. OO-L 54, L 45-1. 08.
[0253] 实施例 5(1)至 5(7)
[0254] 使用2-(3-羟基苯基）-2_甲基丙酸苄基酯或相应的苯酚衍生物和实施例4制备 的化合物或相应的哌啶衍生物，通过采用具有与实施例1 -实施例2 -实施例3 -实施例 5相同目的的操作方法得到下列实施例的化合物。
[0255] 实施例5(1):4-环戊基-4-羟基4-「3-{4-「(甲磺酰基）氨基甲酰基]苯氧 基}-5-(三氟甲基）苯基]-哌啶-1-甲酰胺
[0256] [化学式 19]
[0258] TLC = Rf 0· 21 (二氯甲烷：甲醇=10:1);
[0259] 1H-NMR(CD3OD) : δ 8. 02,7. 63-7. 53,7. 47-7. 36,7. 13-7. 02,6. 96-6. 87， 4. 01-3. 78, 3. 24, 3. 27-3. 16,1. 99-1. 75,1. 72-1. 35.
[0260] 实施例5 (2) : 4-环戊基-N- [3- {4-[(乙磺酰基）氨基甲酰基]苯氧基} -5-(三氟 甲基）苯基]-4-羟基-哌啶-1-甲酰胺
[0261] TLC = Rf 0· 26 (二氯甲烷：甲醇=10:1);
[0262] 1H-NMR(CD3OD) : δ 8. 02,7. 62-7. 55,7. 46-7. 39,7. 15-7. 03,6. 95-6. 88， 4. 00-3. 83, 3. 41，3. 28-3. 16,1. 98-1. 78,1. 72-1. 40,1. 36.
[0263] 实施例5(3):1-{4-「3-丨「（3-环己基_3_羟基-吡咯烷_1_基）羰基]氨 基}-5-(三氟甲基）苯氧基]苯基}环丙烷甲酸
[0264] TLC = Rf 0· 56 (二氯甲烷：甲醇=10:1);
[0265] 1H-匪R (CDCl3) : δ 7. 50,7. 37-7. 28,7. 23, 7. 00-6. 89,6. 42,3. 66-3. 54,3. 50， 3. 31,2. 02-1. 58,1. 32-1. 18.
[0266] 实施例5(4) :2-{4-「3-{Τ(3-环己基_3_羟基-吡咯烷_1_基）羰基]氨 基}-5-(三氟甲基）苯氧基]苯氧基}-2_甲基丙酸
[0267] TLC = Rf 0· 17 (二氯甲烷：甲醇=10:1);
[0268] 1H-匪R (CDCl3) : δ 7. 32-7. 24, 6. 96-6. 86,6. 49,3. 66-3. 44,3. 30, 2· (Π -1. 52， 1. 45-1. 13.
[0269] 实施例5(5) :1-{4-「3-{Τ(3-环己基_3_羟基-吡咯烷_1_基）羰基]氨 基}-5-(三氟甲基）苯氧基]苯氧基}环丙烷甲酸
[0270] TLC = Rf 0· 11 (二氯甲烷：甲醇=10:1);
[0271] 1H-匪R (CDCl3) : δ 7. 63-7. 58, 7. 50-7. 46, 7. 12-7. 00,6. 93-6. 88, 3. 73-3. 64， 3. 57, 3. 39, 2. 10-1. 71，1. 64-1. 55,1. 52-1. 26,1. 25-1. 18.
[0272] 实施例5(6):1-{4-「3-丨「（3_环己基_3_羟基-吡咯烷_1_基）羰基]氨 基}-5-(三氟甲基）苯氧基]苯基}环丁烷甲酸
[0273] TLC:Rf 0.69(氯仿：甲醇=5:1);
[0274] 1H-NMR(CD3OD) : δ 7. 65,7. 41，7. 29,6. 97,6. 81，3. 60-3. 30,2. 80,2. 40， 2. 00-1. 08.
[0275] 实施例5(7):1-{4-「3-丨「（3_环己基_3_羟基-吡咯烷_1_基）羰基]氨 基}-5-(三氟甲基）苯氧基]苯基}环戊烷甲酸
[0276] [化学式 20]
[0278] TLC:Rf 0.46(氯仿：甲醇=5:1);
[0279] 1H-NMR(CD3OD) : δ 7. 65, 7. 46, 7. 28,6. 95,6. 80, 3. 60-3. 20, 2. 60, 2. OO-L 08.
[0280] 实施例6:⑴-1- {4- [3- {[ (3-环己基-3-羟基-吡咯烷-1-基）羰基]氨 基}-5-(三氟甲基）苯氧基]苯基}环丁烷甲酸和（-)-1-{4-[3-{[(3-环己基-3-羟基-吡 咯烷-1-基）羰基]氨基}-5_(三氟甲基）苯氧基]苯基}环丁烷甲酸
[0281] 将实施例5 (6)制备的化合物使用HPLC (所用的柱：Daicel Corporation， CHIRALPAK AD(4. 6mmX250mm);展开剂：己烷：乙醇：三氟乙酸=50:50:1 ;流速：lmL/min) 进行光学拆分。在上述光学拆分条件下，分别在第一个峰（保留时间：约4. 5min)和第二 个峰（保留时间：约5. 5min)位置获得实施例5(6)的光学活性物质。在第一个峰获得的 化合物的旋光度如下。
[0282] [a ]D=-25. 8(CHC1 3, c = 0· 33).
[0283] 因此，发现第一个峰的化合物是实施例5(6)的右旋光学物质，并且第二个峰的化 合物是实施例5(6)的左旋光学物质。
[0284] 实施例6(1) : (+) -2-{3-[3-{[ (3-环己基-3-羟基-吡咯烷-1-基）羰基]氨 基}-5-(三氟甲基）苯氧基]苯基}-2_甲基丙酸和（-)-2-{3-[3-{[(3_环己基-3-羟 基-吡咯烷-1-基）羰基]氨基}-5-(三氟甲基）苯氧基]苯基}-2-甲基丙酸
[0285] 由实施例5制备的化合物，按照实施例6中所述的光学拆分条件，获得右旋和左旋 光学物质。
[0286] 实施例7:3-丨「（4-羟基-4-异丁基-哌啶-1-基）羰基]氨基}_5_(三氟甲基） 苯甲酸
[0287] 通过采用与实施例5具有相同目的的操作方法，使用4-异丁基-哌啶-4-醇获得 具有下列物理特征的标题化合物（957mg)，并且采用与实施例2 -实施例3具有相同目的 的操作方法，使用3-硝基-5-(三氟甲基）苯甲酸甲酯（5. 3g)代替实施例1中制备的化合 物，获得化合物。
[0288] TLC: Rf 0· 18 (二氯甲烷：甲醇：乙酸=100:10:1);
[0289] ESI-MS (正电 20V) 389 (M+H) ·
[0290] 实施M_S: 2_ (4-{[3-{[(4-羟基-4-异丁基-哌啶-1-基）羰基]氨基}_5_(三 氟甲基）苯甲酰基]氧基}苯基）-2-甲基丙酸
[0291] [化学式 2I]
[0293] 将实施例7制备的化合物（150mg)溶于DMF (ImL)中，并将2-(4-羟基苯基）-2_甲 基丙酸苄基酯（125mg)、l-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基）碳化二亚胺盐酸盐（EDC) (Illmg)U-羟基苯并三唑一水合物（HOBt) (78. 2mg)和二异丙基乙胺（100 μ L)加入到 其中，并在室温下搅拌过夜。将该反应溶液用乙酸乙酯稀释，用水洗涤两次，用盐水洗涤， 经无水硫酸镁干燥并蒸馏出溶剂。将生成的残余物通过硅胶色谱法（己烷：乙酸乙酯= 9:1 - 0:100)部分纯化，将溶剂蒸馏出来，并将该溶液用甲醇（ImL)和乙酸乙酯（ImL)稀 释。向该溶液中加入5%钯-炭（10mg)，并在氢气气氛下，在室温搅拌2小时。将该反应溶 液用硅藻土过滤并蒸馏出溶剂，得到标题化合物（27. 5mg)，其具有下列物理特征。
[0294] TLC:Rf 0.68(氯仿：甲醇=5:1);
[0295] 1H-NMR(CDCl3) : δ 8. 20-6. 80, 3. 90, 3. 14,1. 80,1. 70-1. 50,1. 62,1. 43,0· 99.
[0296] 室施魁1:1-{4-[3_氯-5-({[4-(4-氟苯基）-4-羟基-哌啶-1-基]羰基}氨 基）苯氧基]苯氧基}环丙烷甲酸
[0297] 通过采用与实施例1 -实施例2 -实施例3 -实施例5具有相同目的的操作方法， 使用1，3-二硝基-5-氯苯、代替2-(3-羟基苯基）-2_甲基丙酸苄基酯而使用其相应的苯 酚衍生物和代替实施例4中制备的化合物而使用其相应的哌啶衍生物，获得具有下列物理 特征的标题化合物。
[0298] TLC = Rf 0· 14(氯仿：甲醇=9:1);
[0299] 1H-匪R(CD3OD) : δ 7· 55,7· 25,7· 10-6. 80,6· 55,4· 05,3· 29,2· 99, 1. 75,1. 54， 1. 20.
[0300] 实施例10:2-「4-(3_氟-5-{Τ(4-羟基-4-异丁基-哌啶-1-基）羰基]氨基} 苯氧基）苯基]-2-甲基丙酸
[0301] 通过采用与实施例1 -实施例2 -实施例3 -实施例5具有相同目的的操作方 法，使用1，3-二硝基-5-氟苯、2-(4-羟基苯基）-2-甲基丙酸苄基酯和相应的哌啶衍生物 而不是实施例4制备的化合物，获得具有下列物理特征的标题化合物。
[0302] TLC:Rf 0.49(氯仿：甲醇=9:1);
[0303] 1H-匪R(CDCl3) : δ 7· 30,7· 00,6· 65,6· 58,6· 30,3· 74,3· 25,1. 80-1. 50,1. 41， 0. 98.
[0304] [试验性实施例]
[0305] 根据下文中所示的试验方法证实了本发明化合物的活性，所述试验方法为生物学 实施例和物理学实施例。
[0306] 牛物学实施例1:通讨监测细朐内钙离子浓度的夺化,评价SIP。(EDG-5)的拮抗活 性
[0307] 用含有10%胎牛血清（FBS)、抗生素/抗菌剂和G418的Ham' s F12培养基培养 过表达人S1P2(EDG_5)基因的中国仓鼠卵巢（CHO)细胞。在含有10% FBS、青霉素/链霉 素和杀稻瘟菌素 S的Han^ s F12培养基中培养过表达大鼠 SlP2(EDG-5)基因的CHO细胞。 将培养的细胞在 Fura2-AM 溶液（5 μ M)[含有 FBS (10% )、HEPES 缓冲液（20mM，ρΗ7· 2-7. 5) 和丙磺舒（2. 5mM))的Ham's F12培养基]在37°C孵育60分钟。将细胞用含HE