氨磺酰基-芳基酰胺及其作为用于乙型肝炎治疗的药物的用图
【专利说明】氨磺酿基-芳基酿胺及其作为用于乙型肝炎治疗的药物的 用途
【背景技术】
[0001] 乙型肝炎病毒（HBV)是嗜肝DNA病毒家族（嗜肝DNA病毒科（Hepadnaviridae)) 的一种包膜、部分双链DNA(dsDNA)病毒。它的基因组包含4个重叠阅读框：前核/核基因； 聚合酶基因；L、M和S基因（它们编码三种包膜蛋白质）；以及X基因。
[0002] 在感染时，该部分双链DNA基因组（松环DNA ;rcDNA)在宿主细胞核中转变为共价 闭环DNA (cccDNA)并且该病毒mRNA进行转录。一旦被壳体化，该前基因组RNA (pgRNA)(它 还编码核心蛋白和Po 1)充当反转录的模板，这种反转录在核衣壳中再生该部分dsDNA基因 组（rcDNA)。
[0003] HBV在亚洲和非洲的部分地区造成了流行病，并且它在中国是地方性的。HBV已经 在全世界感染了大约20亿人，其中大约3. 5亿人发展成了慢性传染病。该病毒引起疾病乙 型肝炎并且慢性传染病与发展肝硬化和肝细胞癌的强烈增加的风险相关。
[0004] 乙型肝炎病毒的传播来源于暴露于传染性的血液或体液，同时在血清中具有高效 价DNA的慢性携带者的唾液、泪液以及尿液中检测到了病毒DNA。
[0005] 存在一种有效的并且被良好耐受的疫苗，但是直接的治疗选择目前还限于干扰素 以及以下的抗病毒药；替诺福韦、拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦以及替比夫定。
[0006] 另外，杂芳基二氢嘧啶（HAP)在组织培养和动物模型中被鉴别为一种类别的HBV 抑制剂（韦伯（Weber)等人，《抗病毒研究》（Antiviral Res. )54:69-78)。
[0007] 2013年1月10日公开的W0/2013/006394涉及对抗HBV的氨磺酰基-芳基酰胺活 性的亚类。
[0008] 在这些直接的HBV抗病毒药的问题中可能遇到的是毒性、致突变性、缺乏选择性、 功效差、生物利用度差以及合成困难。
[0009] 对于额外的HBV抑制剂存在一种需要，这些抑制剂可以克服至少一种这些不利条 件或者这些抑制剂具有额外的优势，如增加的效力或者一种增加的安全窗。
[0010] 发明说明
[0011] 本发明涉及具有化学式（I)的化合物：
[0013] 或其一种立体异构体或互变异构形式，其中：
[0014] 札表不氢；
[0015] R2表示经一个或多个R 5取代的C fCs烷基，
[0016] R3表示氢或甲基；
[0017] R4表不甲基；
[0018] 每个1?5独立地选自下组，该组由以下项组成：-C Ξ CH、_CN、-OH、氧代、C「C4烧氧 基、-C ( = 0) O-R6、-C ( = 0) N (R6) 2、-N (R6) 2、-NR9C ( = 0) -R6、-NR9C ( = 0) 0-1?6和 SO 2R9;
[0019] 每个&独立地表示氢或C fC3烷基；
[0020] 馬表示氢或C fC3烷基；
[0021] 或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
[0022] 本发明进一步涉及一种药物组合物，该药物组合物包括一种具有化学式（I)的化 合物，以及一种药学上可接受的载体。
[0023] 本发明还涉及具有化学式（I)的化合物用于作为一种药物，优选地用于在哺乳动 物中在HBV感染的预防和治疗中使用。
[0024] 在另一个方面，本发明涉及一种具有化学式（I)的化合物和另一种HBV抑制剂的 一种组合。
[0025] 定义
[0026] 作为一个基团或一个基团的一部分的术语3烷基"是指具有化学式C nH2n+1的烃 基，其中η是在1到3范围内的数字。在C1 3烷基偶联至一种另外的基团的情况下，它指的 是一种化学式CnH2n。C 1 3烷基基团包括从1到3个碳原子，更优选地1到2个碳原子。C i 3 烷基包括具有在1与3个之间的碳原子的所有线性或支链烷基基团，并且由此包括如例如 甲基、乙基、正丙基以及异丙基。
[0027] 作为一个基团或一个基团的一部分的C1 4烷基定义了具有从1到4个碳原子的直 链或支链饱和烃基，如针对Cf3烷基和丁基等定义的基团。
[0028] 作为一个基团或一个基团的一部分的Cf6烷基定义了具有从1至6个碳原子的直 链或支链饱和烃基，如针对Cf 4烷基和戊基、己基、2-甲基丁基等定义的基团。
[0029] 作为一个基团或一个基团的一部分的Cf8烷基定义了具有从1至8个碳原子的直 链或支链饱和烃基，如针对Cf 6烷基和庚基、辛基、及其支链结构异构体定义的基团。
[0030] 作为基团或基团的一部分的术语"(：13烷基氧基"指的是具有化学式--0ΙΓ的基团， 其中IT是C i 3烷基。适合的C i 3烷氧基的非限制性实例包括甲基氧基（也为甲氧基）、乙 基氧基（也为乙氧基）、丙氧基以及异丙氧基。
[0031] 术语氧代、C( = 0)、或羰基是指一种由一个双键键合至氧原子的碳原子构成的基 团。
[0032] 术语卤素（halo)和卤素（halogen)对于氟、氯、溴或碘是通用的。优选的卤素是 氟和氯。
[0033] 还应该注意的是在定义中使用的任何分子部分上的残基位置可以是在此类部分 上的任何位置，只要它是化学稳定的。例如吡啶基包括2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基； 戊基包括1 _戊基、2-戊基和3-戊基。
[0034] 当任何变量（例如卤素或C1 4烷基）在任何组分中出现一次以上时，每一定义独 立的。
[0035] 为了治疗使用，具有化学式（I)的化合物的盐是其中平衡离子是药学上或生理学 上可接受的那些。然而，例如在药学上可接受的具有化学式（I)的化合物的制备或纯化中， 还可以发现具有非药学上可接受的平衡离子的盐的用途。所有的盐，不论是药学上可接受 的还是不可接受的，均被包括在本发明的范围内。
[0036] 本发明的化合物能够形成的药学上可接受的或生理学上可耐受的加成盐形式可 以使用适当酸方便地制备，这些适当酸如例如是无机酸，如氢卤酸，例如盐酸或氢溴酸；硫 酸；半硫酸、硝酸；磷酸等酸；或有机酸，如例如乙酸、天冬氨酸、十二烷基硫酸、庚酸、己酸、 烟碱酸、丙酸、羟基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石 酸、柠檬酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、苯磺酸、对-甲苯磺酸、环拉酸、水杨酸、对-氨基水杨酸、 双羟萘酸以及类似酸。
[0037] 相反地，可以通过用适当碱的处理将所述酸加成盐形式转化为游离碱形式。术语 "盐"还包括本发明的化合物能够形成的水合物和溶剂加成形式。此类形式的实例是例如水 合物、醇化物等。
[0038] 本发明的化合物还可以按它们的互变异构形式存在，例如酰胺（_C( = 0)-ΝΗ_)基 团的互变异构形式是亚氨基醇（-C(OH) =N-)。互变异构形式，虽然没有在此代表的结构式 中明确指出，但是也旨在包括在本发明的范围之内。
[0039] 如在上文中使用的术语"本发明的化合物的立体化学异构形式"定义了由通过相 同顺序的键键合的相同原子组成的但具有不可互换的不同三维结构的所有可能化合物，本 发明的化合物可以具有这些特征。除非另外提及或指明，化合物的化学命名涵盖所述化合 物可以具有的所有可能的立体化学异构形式的混合物。所述混合物可以包含所述化合物的 基本分子结构的所有非对映异构体和/或对映异构体。处于纯形式的或彼此混合的本发明 的化合物的所有立体化学异构形式旨在被涵盖在本发明的范围内。
[0040] 在此提到的化合物和中间体的纯的立体异构形式被定义为基本上没有具有所述 化合物或中间体的相同基本分子结构的其他对映异构或非对映异构形式的异构体。具体 地说，术语'立体异构纯'涉及具有至少80 %立体异构过量（即，最少90 %的一种异构体和 10%的其他可能的异构体）到100%立体异构过量（即，100%的一种异构体并且没有其他 异构体）的化合物或中间物，更尤其是具有90%到100%立体异构过量、甚至更尤其是具有 94%到100%立体异构过量并且最尤其是具有97%到100%立体异构过量的化合物或中间 物。应当以类似的方式理解术语'对映异构纯'和'非对映异构纯'，但是讨论中的分别是关 于混合物中的对映异构过量以及非对映异构过量。
[0041] 本发明的化合物及中间体的纯的立体异构形式可以通过本领域已知的程序的应 用来获得。例如，对映异构体可以通过用旋光酸或旋光碱使它们的非对映异构盐进行选择 性结晶而得以彼此分离。它们的实例是酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、二甲苯甲酰基酒石酸以 及樟脑磺酸。可替代地，可以通过使用手性固定相的层析技术分离对映异构体。所述纯立 体化学异构形式还可以衍生自适当起始物质的相对应的纯立体化学异构形式，其条件是反 应立体特异性地进行。优选地，如果一种具体的立体异构体是所希望的，那么所述化合物将 通过制备的立体专一方法得以合成。这些方法将有利地使用对映异构体纯的起始物质。
[0042] 可以通过常规方法分别地获得具有化学式（I)的非对映异构外消旋体。可以有利 地采用的适当的物理分离方法是，例如，选择性结晶和层析（如柱层析法）。
[0043] 本发明还旨在包括存在于本发明化合物上的原子的所有同位素。同位素包括那些 具有相同原子序数而具有不同质量数的原子。通过通用实例的方式并且在无限制的情况 下，氢的同位素包括氚和氖。碳的同位素包括C-13和C-14。
[0044] 发明详细说明
[0045] 每当在下文中使用，术语"具有化学式（I)的化合物"，或"本发明的化合物"或相 似的术语意思是包括具有通式（I)(Ib)的化合物、其盐、立体异构形式和外消旋混合物或 任何亚组。
[0046] 本发明涉及具有化学式（I)的化合物
[0048] 或其一种立体异构体或互变异构形式，其中：
[0049] 札表示氢；
[0050] R2表示经一个或多个R 5取代的C Js烷基，
[0051] R3表示氢或甲基；
[0052] R4表示甲基；
[0053] 每个1?5独立地选自下组，该组由以下项组成：-C Ξ CH、_CN、-OH、氧代、C「C4烧氧 基、-C ( = 0) O-R6、-C ( = 0) N (R6)2、-N (R6) 2、-NR9C ( = 0)-R6、-NR9C ( = 0)0-1?6和 SO2R9;
[0054] 每个&独立地表示氢或C fC3烷基；
[0055] 馬表示氢或C fC3烷基；
[0056] 或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
[0057] 在一个实施例中，提供了具有化学式（I)的化合物，其中：
[0058] 札表示氢；
[0059] R2表示经一个或多个R 5取代的C 烷基，
[0060] 私表示氢或甲基；
[0061] 1?4表不甲基；
[0062] R5选自下组，该组由以下项组成：-C Ξ CH、_CN、-OH、氧代、C fC4烷氧基、-C ( = 0) 0-R6、-C ( = 0) N (R6) 2、-N (R6) 2、-NR9C ( = 0) -R6、-NR9C ( = 0) O-R6和 SO 2R7;
[0063] &表示氢或C fC3烷基；
[0064] 馬表示氢或C fC3烷基；
[0065] 或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
[0066] 在一个另外的实施例中，提供了具有化学式（I)的化合物，其中：
[0067] 札表示氢；
[0068] R2表示经一个R 5取代的C「C6烷基，
[0069] R3表不氢；
[0070] 1?4表不甲基；
[0071] 1?5选自下组，该组由以下项组成：-C Ξ CH、_CN、-OH、C「04烷氧基、-C( = 0) 0-R6、-C ( = 0) N (R6) 2、-N (R6) 2、-NHC ( = 0) -&和-NHC ( = 0) O-R 6;
[0072] &表示氢或C fC3烷基；
[0073] 或其一种药学上可接受的盐或一种溶剂化物。
[0074] 在另一个实施例中，提供了具有化学式（I)的化合物，其中如在私中定义的C fCs 烷基表示支链C2-C6烷基。
[0075] 在又另一个实施例中，至少一个1?5是-OH。
[0076] 在一个子实施例中，此类化合物由化学式（Ib)表示：
[0078] 其中：
[0079] 馬选自下组，该组由以下项组成：_C三CH、-CN、_C( = 0)0_R 6_C( = 0) N(R6)2和任选地经一个或多个选自下组的取代基取代的C1-C 4烷基，该组由以下项组 成：-C ξ 〇1、-^-〇!1、氧代、(：「(：4烷氧基、-(：(=〇)〇-1?6、-(：( = 〇0〇?6)2、-叭1?6)2、-冊9(：(= 0) -R6、-NR9C ( = 0) O-R6和 SO 2R9;
[0080] &表示氢或C fC3烷基；
[0081] R9表示氢或C ^C3烷基并且其中
[0082] 每个R8独立地表示氢或任选地经OH取代的C ^C2烷基。
[0083] 在一个子实施例中，提供了根据化学式（Ib)的化合物，其中私选自下组，该组由 以下项组成：-C Ξ CH、-CN、-C ( = 0) O-R6-C ( = 0) N(R6)2和任选地经一个或多个选自下组 的取代基取代的C1-C 4烷基，该组由以下项组成：-C = CH、-CN、-〇H、C厂匕烷氧基、-C( = 0) 0-R6、-C ( = 0) N (R6) 2、-N (R6) 2、-NHC ( = 0) -&和-NHC ( = 0) O-R 6;
[0084] R6表示氢或C ^C3烷基；并且其中
[0085] 每个R8独立地表示氢或任选地经OH取代的C ^C2烷基。在一个方面中，一个R 8是 经OH取代的C1-C2烷基。
[0086] 在另一个子实施例中，提供了根据化学式（Ib)的化合物，其中私选自下组，该组 由以下项组成：任选地经以下项取代的C 1-C4烷基：-C = CH、-CN、-OH、C ^匕烷氧基、-c(= 0) 0-R6、-C ( = 0) N (R6) 2、-N (R6) 2、-NHC ( = 0) -&和-NHC ( = 0) O-R 6。
[0087] 任何亚实施例或优选实施例的另外的组合也构思在本发明范围内。
[0088] 根据本发明的优选化合物是具有选自表1的化学式的化合物或其立体异构体或 互变异构形式。
[0089] 在一个另外的方面，本发明关注一种药物组合物，该药物组合物包括如在此指定 的治疗上或预防上有效量的具有化学式（I)的化合物，以及药学上可接受的载体。这种背 景下，一种防治有效量是足以预防处于被感染风险中的受试者的HBV感染的量。在这种背 景下，一种治