疗有效量是一种在已被感染的受试者中足以稳定HBV感染、减轻HBV感染、或 根除HBV感染的量。仍然在一个另外的方面，本发明涉及制备如在此指定的药物组合物的 方法，其包括紧密地将药学上可接受的载体与如在此指定的治疗上有效量的或预防上有效 量的具有化学式（I)的化合物混合。
[0090] 因此，可以将本发明的化合物或其任何子群配制为用于给药目的的不同的药用形 式。作为适当的组合物，可以引用所有通常用于全身性给药的组合物。为了制备本发明的药 物组合物，将一种有效量的特定化合物（任选地呈加成盐形式）作为活性成分与一种药学 上可接受的载体组合在均匀掺合物中，该载体可以采用多种形式，取决于用于给药的所希 望的制剂的形式。令人希望的是这些药物组合物处于适合于、特别是适合于经口服、直肠、 经皮或经肠胃外注射给予的单位剂型。例如，在制备处于口服剂型的组合物中，可使用任何 常见药物介质，在口服液体制剂（例如悬浮液、糖浆剂、酏剂、乳液以及溶液）的情况中，例 如像水，二醇类、油类、醇类以及类似物；或在粉剂、丸剂、胶囊和片剂的情况下，固体载体如 淀粉、糖、髙岭土、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。因为它们易于给药，片剂和胶囊代表最有利的 口服单位剂型，在这种情况中采用固体药物载体。对于肠胃外组合物来说，载体通常将包括 至少呈大部分的无菌水，但也可以包括其他成分例如以辅助溶解性。可以制备例如可注射 溶液，其中载体包括生理盐水溶液、葡萄糖溶液或生理盐水与葡萄糖溶液的混合物。还可以 制备可注射悬浮液，在该情况下，可以使用适当液体载体、悬浮剂等。还包括预期在使用之 前不久将其转化为液体形式制品的固体形式制品。在适合用于经皮给予的组合物中，该载 体可任选地包括一种渗透增强剂和/或适合的润湿剂，可任选地与小比例的具有任何性质 的适合的添加剂组合，这些添加剂并不在皮肤上引入显著的有害作用。本发明的化合物还 可以使用任何本领域已知的递送系统经由呈溶液、悬浮液或干粉形式的口腔吸入或吹入来 给予。
[0091] 为了便于给药和剂量的均一性，将上述药物组合物配制成单位剂型是特别有利 的。如在此使用的单位剂型指的是适合作为单位剂量的物理离散单位，各单位含有预定量 的活性成分，该预定量的活性成分经计算与所需药物载体相结合而产生所希望的治疗效 果。此类单位剂型的实例是片剂（包括刻痕或包衣片剂）、胶囊、丸剂、栓剂、粉剂包、薄片、 可注射溶液或悬浮液等，以及其分开的多种剂型。
[0092] 具有化学式（I)的化合物作为HBV复制循环的抑制剂是有活性的并且可以用于治 疗和预防HBV感染或与HBV相关的疾病。后者包括进展性肝纤维化、导致肝硬化的炎症和 坏死、末期肝病、以及肝细胞癌。
[0093] 由于它们的抗病毒特性，特别是它们抗-HBV特性，具有化学式（I)的化合物或其 任何亚组在HBV复制循环的抑制中是有用的，具体地在感染HBV的温血动物的治疗中（具 体地人类）以及用于HBV感染的预防方面是有用的。此外本发明涉及治疗被HBV感染或处 于被HBV感染的风险的温血动物（具体地人类）的方法，所述方法包括给予治疗上有效量 的具有化学式（I)的化合物。
[0094] 如在此指定的具有化学式（I)的化合物，可以因此被作为一种药物，具体地作为 治疗或预防HBV感染的药物。作为药物的所述用途或治疗方法包括将有效对抗HBV感染相 关病况的量或有效预防HBV感染的量全身性给药到HBV感染的受试者或易受HBV感染的受 试者。
[0095] 本发明还涉及本发明的化合物在制造用于治疗或预防HBV感染的药剂中的用 途。总体上，考虑的是抗病毒有效的日量将是从约0. 〇lmg/kg至约50mg/kg体重，或从约 0. 01mg/kg至约30mg/kg体重。可适合地将所需剂量在1天中以合适的时间间隔分2个、3 个、4个或更多个子剂量形式给予。所述亚剂量可以配制为单位剂型，例如每单位剂型含有 约Img至约500mg、或约Img至约300mg、或约Img至约100mg、或约2mg至约50mg的活性成 分。
[0096] 本发明还关注如在此指定的具有化学式（I)的化合物或其任何亚组与其他 抗-HBV剂的组合。术语"组合"还涉及一种产品或试剂盒，该产品和试剂盒包含（a)如以 上指定的具有化学式（I)的化合物，以及（b)至少一种能够治疗HBV感染的其他的化合物 (在此指作为抗-HBV剂），作为用于同时、分开或顺序地用于HBV感染治疗的组合制剂。在 一个实施例中，本发明关注具有化学式（I)的化合物或其任何亚组与至少一种抗-HBV剂的 组合。在一个具体实施例中，本发明关注具有化学式（I)的化合物或其任何亚组与至少两 种抗-HBV剂的组合。在一个具体实施例中，本发明关注具有化学式（I)的化合物或其任何 亚组与至少三种抗-HBV剂的组合。在一个具体实施例中，本发明关注具有化学式（I)的化 合物或其任何亚组与至少四种抗-HBV剂的组合。
[0097] 先前已知的抗-HBV剂（例如干扰素 -a (IFN- α )、聚乙二醇化干扰素-a、3TC、阿 德福韦或其组合）与具有化学式（I)的化合物或其任何亚组的组合可以在组合疗法中用作 一种药物。
[0098] 通用合成:
[0099] 在这一通用合成部分中由R2表示的取代基意欲包括在不对本领域普通技术人员 造成过度负担的情况下适用于转化成根据本发明的任何R 2取代基的任何取代基或反应性 物质。
[0100] 具有通式（I)的化合物的一种可能的合成被描述于方案1和2中。
[0101] 一种具有通式II的羧酸氯可以选择性地例如在有机溶剂（像CH2Cl2)中，在有机 碱（像三乙胺或DIPEA(N，N-二异丙基乙胺））存在下与具有通式III的苯胺反应，或者作 为另一个实例，通过将苯胺ΠΙ添加至化合物II的回流甲苯溶液，产生化合物IV。化合物 IV中的残余的磺酰氯官能度可以进一步与具有通式V的胺进行反应，产生具有化学式（I) 的化合物。可替代地，具有通式（I)的化合物可以如在方案2中所描述的获得。这次磺酰 氯VI与具有通式V的胺进行反应，例如在有机溶剂中（像CH 2Cl2)在有机碱（像三乙胺或 DIPEA)的存在下，或者作为另一个实例，在Na2CO3的存在下在H20/THF的混合物中。在一种 活化试剂（像例如HATU)和一种有机碱（像三乙胺或DIPEA)存在下，将所得的化合物VII 与具有通式III的苯胺进行偶联。
[0102]
[0103] 具有通式X的化合物的合成途径描述于方案3中。在THF中，通过用二氮 烯-1，2-二羧酸二乙酯和？?113进行处理，氨基乙醇衍生物VIII (如在方案1中针对具有通 式（I)的化合物所描述的制备）被转化为氮丙啶衍生物IX。具有通式IX的氮丙啶与亲核 体Nu进行反应，产生具有通式X的化合物。此类亲核体（Nu)的实例是，但不限于氨、甲胺 以及二甲胺。在使用氨的情况下，所得伯胺可以与例如乙酰氯、或氯甲酸甲酯反应，例如像 在化合物1和9的合成中使用的。根据在方案3中描述的途径而合成的化合物的实例是化 合物2和3。
[0104] 化合物的合成:
[0105] LC-MS 方法:
[0106] 方法 A :流动相 A :Η20(0· 1 % TFA ;B :CH3CN(0. 05% TFA)终止时间：10min ;梯度时 间（min) [ % A/ % B] 0· 0 [100/0]至 1 [100/0]至 5 [40/60]至 7. 5 [40/60]至 8. 0 [100/0]; 流速：0· 8mL/min ;柱温度：50°C，YMC-PACK 0DS-AQ，50 X 2. 0mm，5 μ m
[0107] 方法 B :流动相 A :H20 (0· I % TFA ;B :CH3CN(0· 05 % TFA)终止时间：IOmin ;梯 度时间（min) [ % A/ % B]0. 0 [90/10]至 0· 8 [90/10]至 4. 5 [20/80]至 7. 5 [20/80]至 8. 0[90/10];流速：0· 8mL/min ;柱温度：5(TC，YMC-PACK 0DS-AQ，50X2. 0mm，5 μπι
[0108] 方法 C :流动相 A :Η20(0· 1% TFA) ;B :CH3CN(0. 05% TFA)终止时间：10min ;梯度时 间（min) [% Α/% Β]0· 0[90/10]至 0· 8[90/10]至 4. 5[20/80]至 7· 5[20/80] ;9· 5[90/10] 流速：(X8mL/min ;柱温度：50°C，安捷伦 TC-C18,50X2. lmm，5ym
[0109] 方法D :流动相 A :Η20(0· 05% NH3. H2O) ;B :CH3CN终止时间：10min ;梯度时间（min) [% A/ % Β]0· 0[100/0]至 1[100/0]至 5[40/60]至 7. 5[40/60] ;8[100/0]流速：0· 8mL/ min ;柱温：4CTC，XBridge Shield_RP18, 50*2. Imm 5 μ m
[0110] 方法 E :流动相 A :Η20(0· 1% TFA ;Β :CH3CN(0. 05% TFA)终止时间：10min ;分析后 时间（Post Time) :0· 5min ;梯度时间（min) [% A/% B]0[100/0]至 1[100/0]至 5[40/60] 至 L 5[15/85]至 9. 5[100/0];流速：0· 8mL/min ;柱温：50°C，安捷伦 TC-C18,50X2. 1_， 5 μ m
[0111] 方法F :使用具有柱加热器（设定在55°C )的Acquity UPLC (沃特斯公司）系统 进行LC测量。在桥联的乙基硅氧烷/硅石混合体（BEH) C18柱（1. 7 μ m，2. 1x50mm ;沃特斯 公司（Waters)Acquity)上进行反相UPLC(超高效液相层析），流速为0. 8ml/min。使用两 个流动相（在H2O/乙腈95/5中的IOmM乙酸铵；流动相B :乙腈）来运行一个梯度条件：在 1. 3分钟内从95 % A和5 % B至5 % A和95 % B，并且保持0. 3分钟。使用0. 5 μ 1的注入 体积。对于正电离模式的锥孔电压是10V，并且对于负电离模式的锥孔电压是20V。
[0112] 方法G :使用具有柱加热器（设定在55°C )的Acquity UPLC(沃特斯公司）进 行 LC 测量。在流速为 0· 8mL/min 的 Acquity UPLC HSS T3 柱（1. 8 μ m，2. IxlOOmm ；ffaters Acquity)上进行反相UPLC (超高效液相层析）。使用两种流动相（A :在H2O/乙腈95/5中 的IOmM乙酸铵；流动相B :乙腈）运行梯度条件：在2. 1分钟内从100% A和0% B到5% A和95% B并且随后在0. 9分钟后到0% A和100% B，在0. 5min后到5% A和95% B。使 用1 μ 1的注入体积。对于正电离模式的锥孔电压是30V，并且对于负电离模式的锥孔电压 是 30V。
[0113] 程序Sl :将3_[ (4_氣_3_甲基-苯基）氛甲醜基]苯横醜氣（0· 50g，I. 52mmol，1 当量）在甲苯（IOmL)中的溶液添加到包含胺（I. 1当量）的烧瓶中。添加 DIPEA(657 μ L， 3. 81mmol，2. 5当量）并且将该反应混合物搅拌1小时。接下来向该反应混合物中添加 IM HCl(5mL)〇
[0114] 程序S2 :用3-[(4_氟-3-甲基-苯基）氨甲酰基]苯磺酰氯（250mg，0.76mmol) 和胺（I. 1当量）来填装管并且添加 CH2Cl2 (5mL)。将该溶液进行搅拌，添加 DIPEA (329 μ L， I. 9mmol，2. 5当量）并将该混合物进一步搅拌30分钟。然后添加 HCl (1Μ当量/5mL)并且 将混合物另外搅拌5分钟。
[0115] 程序S3 :向3_[ (4_氣_3_甲基-苯基）氛甲醜基]苯横醜氣（0· 50g，I. 52mmol，1 当量）和DIPEA (657 μ L，3.81mmol，2.5当量）在CH2Cl2 (IOmL)中的溶液里添加胺（I. 1当 量）。将反应混合物搅拌1小时。接下来向该反应混合物中添加 IM HCl (5mL)。
[0116] 程序S4 :将溶解在CH2Cl2 (5mL)中的3_[ (4_氣_3_甲基-苯基）氨甲酰基]苯横 酰氯（250mg，0·76mmol)和DIPEA(329 μL，l·9mmol，2·5当量）添加到包含胺（l·l当量） 的管中。将反应混合物搅拌3小时。添加 IM HCl (5mL)。
[0117] 加工（Workup)Wl :形成了一种沉淀。将该沉淀过滤出，用二异丙醚漂洗并在真空 烘箱中在55°C进行干燥。
[0118] 加工W2 :分离有机层并且在真空中浓缩。将获得的残余物通过硅胶柱层析使用庚 烷到EtOAc梯度作为洗脱液进行纯化。
[0119] 加工W3 :将各层分离并且将该有机层加载到硅胶柱上用于纯化（伴随梯度洗脱 液=CH2Cl2-甲醇 100:0 至 97:3)。
[0120] 加工W4 :将该有机层进行分离并且加载到硅胶柱上。将混合物使用从庚烷到 EtOAc的梯度洗脱液进行纯化。
[0122] 在IlCTC，将4_氣_3_甲基-苯胺（9. 04g，72. 2mmol)逐滴添加到3_ (氣横醜基） 苯甲酰氯（19. 0g，79. 47mmol)在甲苯（300mL)中的溶液里。将所得混合物在IKTC搅拌1小 时并且允许冷却至20°C过夜。将沉淀进行过滤并且从干甲苯再结晶，产生3-[ (4-氟-3-甲 基-苯基）氨甲酰基]苯磺酰氯（20g)。在0°C，将3-[(4_氟-3-甲基-苯基）氨甲酰 基]苯磺酰氯（15g，45.77mmol)逐滴添加到2-氨基丙-1-醇（3.437g，45.77mmol)和三 乙胺（6. 946g)于THF(200mL)中的溶液里。将所得混合物搅拌10分钟然后在2小时内 允许加温至20°C。将该反应混合物用IN HCl (50mL)进行淬灭。将该混合物用二氯甲烷 (3X30mL)进行萃取。将合并的有机层用盐水进行洗涤，经1%304进行干燥，过滤并在真空 中浓缩。将残余物通过硅胶柱层析（梯度洗脱液：石油醚/乙酸乙酯：从100/1至50/50) 进行纯化，产生N-(4-氟-3-甲基-苯基）-3-[(2-羟基-1-甲基-乙基）氨磺酰基]-苯 甲酰胺（15. 6g)。在-70°C在氩气下，将二氮烯-1,2-二羧酸二乙酯（4. 91g，28. 19mmol) 逐滴添加到N-(4-氟-3-甲基-苯基）-3-[ (2-羟基-1-甲基-乙基）氨磺酰基]苯甲酰 胺（7.88,21.29臟〇1)和？?113(6.148,23.41臟〇1)于1'册(5001^)中的溶液里。将所得混合 物搅拌1小时并且然后允许加温至20°C过夜。将该反应混合物用IN HCl (300mL)进行淬 灭。将该混合物用二氯甲烷（4x400mL)进行萃取，并且将这些合并的有机层用盐水洗涤，用 MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将获得的残余物通过硅胶柱层析（梯度洗脱液：石油醚 /乙酸乙酯：从100/1至60/40)进行纯化，产生N-(