ganic Transformations:A Guide to Functional Group Preparations，第二版 (Richard C.Larock，John Wiley&Sons Inc. 1999)中记载的方法或实施例所述的方法来制 备，以及通过它们的组合来进行制备。
[0139] 其中R2为氢原子和M 1为氧原子的通式⑴化合物，即通式（I-A)表示的化合物， 可通过下面反应方案1制备：
[0140] [化学式 12]
[0141]
[0142] 式（I-A)中，所有的符号具有与上述符号相同的含义。
[0143] [化学式 13]
[0145] 其中，T表示具有羰基的氨基保护基（例如2, 2, 2-三氯乙氧基羰基（Troc)、苯氧 基羰基、对硝基苯氧基羰基等代表卤素原子；并且其他符号具有与上述符号相同的含 义。
[0146] 在反应流程式1中，反应1是通式（A)表示的化合物和通式（II)表示的化合物之 间进行的醚化反应。该醚化反应是公知的，例如在有机溶剂（N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二 甲基甲酰胺、二甲亚砜、氯仿、二氯甲烷、乙醚、四氢呋喃、甲基叔丁醚等）中，在碱金属氢氧 化物（氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂等）、碱金属氢化物（氢化钠等）、碱土金属氢氧化物 (氢氧化钡、氢氧化钙等）、磷酸盐（磷酸钾等）或碳酸盐（碳酸铯、碳酸钠、碳酸钾等）、或 它们的水溶液、或它们的混合物的存在下，在O-IOOcC进行。
[0147] 在反应流程式1中，反应2为通式（B)表示的化合物的硝基的还原反应。硝基的 还原反应是公知的，例如按照下面记载的方法进行。
[0148] (1)例如，该反应在溶剂[醚类（四氢呋喃、二#羅烷、二甲氧基乙烷、乙醚等）、醇 类（甲醇、乙醇等）、苯类（苯、甲苯等）、酮类（丙酮、甲基乙基酮等）、腈类（乙腈等）、酰 胺类（二甲基甲酰胺等）、水、乙酸乙酯、乙酸或上述两种或更多种的混合溶剂]中，在氢化 催化剂（钯-炭、钯黑、钯、氢氧化钯、二氧化铂、铂-炭、镍、雷尼镍、氯化钌等）存在下，在 存在或不存在酸（盐酸、硫酸、次氯酸、硼酸、四氟硼酸、乙酸、对甲苯磺酸、草酸、三氟乙酸、 甲酸等）的条件下，在常压或加压的氢气气氛中，在甲酸铵或肼的存在下，在温度0_200°C 进行反应。
[0149] (2)例如，该反应在可与水混溶的溶剂（乙醇、甲醇、四氢呋喃等）中，在存在或不 存在酸（盐酸、氢溴酸、氯化铵、乙酸、甲酸铵等）的条件下，通过使用金属试剂（锌、铁、锡、 氯化锡、氯化铁、钐、铟、硼氢化钠-氯化镍等），在温度0-150°C进行。
[0150] 在反应流程式1中，反应3是公知的，在通式（C)表示的化合物和通式（III)表示 的化合物之间进行，例如，在碱（吡啶、三乙胺、二甲基苯胺、二甲氨基吡啶、二异丙基乙胺 等）存在下，通式（III)表示的化合物与通式（C)表示的化合物，在有机溶剂（氯仿、二氯 甲烷、乙醚、四氢呋喃等）中、0-40°C进行反应。通式（III)表示的化合物也能够在有机溶 剂（乙酸乙酯、二續烧、四氢呋喃等）中，使用碱性水溶液（碳酸氢钠溶液、氢氧化钠溶液 等）与通式（C)在0-40°C进行反应。
[0151] 在反应流程式1中，反应4是公知的，用通式（D)表示的化合物和式（IV)表示的 化合物进行，例如，在碱（吡啶、三乙胺、二甲基苯胺、二甲基氨基吡啶、二异丙基乙胺等）存 在下，通式（D)表示的化合物与通式（IV)表示的化合物在有机溶剂（N，N-二甲基乙酰胺、 氯仿、二氯甲烷、乙醚、四氢呋喃等）中，在〇°C~回流温度的温度进行反应。
[0152] 在反应流程式1中，当各通式表示的化合物具有保护基时，例如，当R3被保护时， 根据需要可进行脱保护反应。该保护基的脱保护反应是公知的，可通过下面的方法进行，所 述方法包括例如：（1)通过碱性水解进行的脱保护反应，（2)酸性条件下的脱保护反应，（3) 水解脱保护反应，（4)甲硅烷基的脱保护反应，（5)使用金属的脱保护反应，（6)使用金属络 合物的脱保护反应等。
[0153] 下面是对这些方法具体的说明：
[0154] (1)碱性水解脱保护反应是例如，在有机溶剂（例如，甲醇、四氢呋喃和二:讀烷） 中，使用碱金属氢氧化物（例如，氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化锂）、碱土金属氢氧化物（例 如，氢氧化钡和氢氧化钙）或碳酸盐（例如碳酸钠和碳酸钾）、或它们的水溶液、或它们的混 合物，在0-40 °C进行的。
[0155] (2)酸性条件下的脱保护反应是例如，在有机溶剂（例如，二氯甲烧、氯仿、二喷 烷、乙酸乙酯、甲醇、异丙醇、四氢呋喃和苯甲醚）中，在有机酸（例如乙酸、三氟乙酸、甲磺 酸和对甲苯磺酸）或无机酸（例如盐酸和硫酸）、或它们的混合物（例如氢溴酸/乙酸） 中，在存在或不存在2, 2, 2-三氟乙醇的情况下，在O-KKTC进行的。
[0156] (3)水解脱保护反应是例如，在溶剂（例如，醚类（例如，四氢呋喃、二嘴烷、二甲 氧基乙烷和乙醚）、醇类（例如，甲醇和乙醇）、苯类（例如，苯和甲苯）、酮类（例如，丙酮和 甲基乙基酮）、腈类（例如乙腈）、酰胺类（例如，N，N-二甲基甲酰胺）、水、乙酸乙酯、乙酸 或上述两种或更多的混合溶剂）中，在催化剂（例如钯-炭、钯黑、氢氧化钯-炭、氧化铂、 雷尼镍）的存在下，在常压或加压的氢气气氛中，或在甲酸铵的存在下，在0-200°C进行。
[0157] (4)甲硅烷基的脱保护反应，例如，在可与水混溶的有机溶剂（例如，四氢呋喃和 乙腈）中，使用四丁基氟化铵在0_40°C进行。或者，该反应例如在有机酸（例如，乙酸、三氟 乙酸、甲磺酸和对甲苯磺酸）或无机酸（例如，盐酸和硫酸）或它们的混合物（例如氢溴酸 /乙酸）中，在-IO-KKTC进行。
[0158] (5)使用金属的脱保护反应是例如，在酸性溶剂（例如，乙酸、pH4. 2-7. 2的缓冲 液、或这些溶液与诸如四氢呋喃等的有机溶剂的混合溶液）中，在锌粉存在下，在0-40°C进 行的，根据需要同时施加超声。
[0159] (6)使用金属络合物的脱保护反应是例如，在有机溶剂（例如，二氯甲烧、N，N-二 甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙腈、二吟審烷和乙醇）、水或它们的混合溶剂中，在存在 阱捕捉剂（trap reagent)(例如，三丁基氢化锡、三乙基硅烷、双甲酮、吗啉、二乙基胺和吡 咯烷）、在有机酸（例如，乙酸、甲酸和2-乙基己酸）和/或有机酸盐（例如，2-乙基己酸 钠和2-乙基己酸钾）存在下，在存在或不存在膦试剂（例如，三苯基膦）的情况下，使用金 属络合物（例如，四（三苯基膦）钯（〇)、双（三苯基膦）二氯化钯（II)、乙酸钯（II)和三 (三苯基膦）氯化铑（I))，在0-40°C进行的。
[0160] 另外，可按照在例如 T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999中记载的方法进行脱保护反应。
[0161] 羟基保护基可包括例如：甲基、三苯甲基、甲氧基甲基（MOM)U-乙氧基乙基（EE)、 甲氧基乙氧基甲基（MEM)、2_四氢吡喃基（THP)、三甲基甲硅烷基（TMS)、三乙基甲硅烷基 (TES)、叔丁基二甲基甲硅烷基（TBDMS)、叔丁基二苯基甲硅烷基（TBDPS)、乙酰基（Ac)、特 戊酰基、苯甲酰基、苄基（Bn)、对甲氧基苄基、烯丙氧基羰基（Alloc)、2, 2, 2-三氯乙氧基羰 基（Troc)等。
[0162] 氨基的保护基可包括例如，苄氧基羰基、叔丁氧基羰基、烯丙氧基羰基（Alloc)、 1-甲基-1-(联苯-4-基）乙氧基羰基（Bpoc)、三氟乙酰基、芴-9-基甲氧基羰基、苄基 (Bn)、对甲氧基苄基、苄氧基甲基（BOM)、2-(三甲基甲硅烷基）乙氧基甲基（SEM)等。
[0163] 羟基和氨基的保护基并不特别限于上述的那些，只要其可以被容易且选择 性地脱离。即，可例如，可以使用在T. W. Greene，Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999 中记载的保护基。
[0164] 在本文所述的各反应中，作为起始原料所使用的化合物，例如，通式（A)、（II)、 (III)和（IV)是公知化合物，或可容易地按照公知的方法制备。
[0165] 在本文所述的各反应中，伴随加热的反应对本领域技术人员而言公知是利用水 浴、油浴、沙浴或微波来进行。
[0166] 在本文所述的各反应中，可以使用固定在高分子聚合物上的固相固定化试剂（例 如，聚苯乙烯、聚丙烯酰胺、聚丙二醇和聚乙二醇）。
[0167] 在本说明书中所述的各反应中，反应产物可以通过常规纯化方法进行纯化，例如， 常压或减压蒸馏、使用硅胶或硅酸镁的高效液相色谱、薄层色谱、离子交换树脂、清除树脂 或柱色谱或清洗和重结晶。可在每个反应结束后进行纯化，或在多个反应结束之后进行纯 化。
[0168] [毒性]
[0169] 本发明化合物的毒性足够低，因此，可以安全地用作药物。
[0170] [药物应用]
[0171] 本发明化合物具有S1P2(EDG_5)拮抗活性，因此，可用作SlP2介导的疾病的预防剂 和/或治疗剂。SlP2介导的疾病可包括血管收缩引起的疾病、纤维化、呼吸系统疾病、动脉 硬化、周围动脉阻塞性疾病、视网膜病、青光眼、年龄相关的黄斑变性、肾炎、糖尿病、糖尿病 性并发症（包括糖尿病视网膜病、糖尿病肾病等）、血脂障碍、肝炎、肝硬化、肝衰竭（包括非 酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholic streatohepatitis)、酒精性脂肪性肝炎、病毒性肝炎 等）、神经病、类风湿性关节炎、创伤、疼痛、荨麻疹、系统性红斑狼疮（SLE)、癌症等。
[0172] 在本发明中，血管收缩引起的疾病可包括脑血管收缩性疾病、心血管收缩性疾病、 冠状血管收缩性疾病、高血压、肺高血压、心肌梗塞、心绞痛、心律不齐、心房颤动、门静脉高 血压、静脉曲张、腹水、脾大、肝性脑病、缺血性再灌注损伤等。
[0173] 本文中所用的纤维化可包括肺纤维化、肝纤维化、肾纤维化、心肌纤维化、皮肤纤 维化等。
[0174] 本文中所用的呼吸系统疾病可包括支气管哮喘、急性肺损伤、败血症、慢性阻塞性 肺部疾病等。
[0175] 在本发明中，静脉曲张可包括食道静脉曲张、胃静脉曲张、十二指肠静脉曲张、肠 静脉曲张、结肠静脉曲张、直肠静脉曲张等。
[0176] 本发明化合物能降低门静脉血压，并因此可用作门静脉高血压的预防剂和/或治 疗剂，以及用作与门静脉高血压相关的食道静脉曲张引起的首次或二次出血的预防剂。
[0177] 本发明化合物能持续地降低门静脉血压，并因此每天给药一次时显示出对门静脉 高血压的预防和/或治疗效果。
[0178] 本发明化合物可与另一种药物组合从而作为组合药物给药，目的是：
[0179] 1)补充和/或提高本发明化合物的预防和/或治疗效果；
[0180] 2)改善本发明化合物的动力学和吸收，并降低其剂量；和/或
[0181] 3)减轻本发明化合物的副作用。
[0182] 本发明化合物和另一种药物的组合药物，可以作为在一个制剂中包含两组分的组 合药剂给药，或以分别制成药剂形式给药。该分别制成药剂形式给药包括同时给药和间隔 时间而给药。间隔时间而给药可包括先给药本发明化合物接着给药另一种药物，也可以先 给药另一种药物接着给药本发明的化合物。每个组分的给药方式可以分别相同或不同。
[0183] 只要本发明化合物的预防和/或治疗效果得到补充和/或提高，则伴随药物可针 对任意疾病显示预防和/或治疗效果，没有限制。
[0184] 用于补充和/或提高本发明化合物对血管收缩引起的疾病的预防和/或治疗效果 的另一种药物可包括例如，钙拮抗剂、血栓溶解剂、血栓素合成酶抑制剂、内皮素拮抗剂、抗 氧化剂、自由基清除剂、PARP抑制剂、星形胶质细胞功能改善剂、Rho激酶抑制剂、血管紧张 素 II拮抗剂、血管紧张素转化酶抑制剂、利尿剂、磷酸二酯酶（PDE)4抑制剂、前列腺素（下 文有时缩写为PG或PG类）、醛固酮拮抗剂、内皮素拮抗剂、前列腺环素制剂、硝酸酯、β -阻 断剂、血管扩张剂等。
[0185] 用于补充和/或提高本发明化合物对纤维化的预防和/或治疗效果的另一种药物 可包括例如，类固醇、免疫抑制剂、TGF-β抑制剂、PDE5抑制剂等。
[0186] 用于补充和/或提高本发明化合物对呼吸系统疾病的预防和/或治疗效果的另一 种药物可包括例如，PDE4抑制剂、类固醇、β -激动剂、白三烯受体拮抗剂、血栓素合成酶抑 制剂、血栓素 Α2受体抑制剂、介质释放抑制剂、抗组胺剂、黄嘌呤衍生物、抗胆碱能剂、细胞 因子抑制剂、PG类、毛喉素制剂、弹性蛋白酶抑制剂、金属蛋白酶抑制剂、祛痰剂、抗生素等。
[0187] 钙拮抗剂可包括例如，硝苯地平、盐酸贝尼地平、盐酸地尔硫卓、盐酸维拉帕米、尼 索地平、尼群地平、盐酸苄普地尔、苯磺酸氨氯地平、盐酸洛美利嗪、盐酸依福地平等。血栓 溶解剂可包括例如，阿替普酶、尿激酶、替索激酶（tisokinase)、那沙普酶、那替普酶、组织 纤溶酶原激活剂、帕米普酶、孟替普酶等。血栓素合成酶抑制剂可包括例如，盐酸奥扎格雷、 咪曲司特钠等。自由基清除剂可包括例如，依达拉奉（Radicut)等。PAR