专利名称：基于酒石酸拆分合成工艺制备新型手性抗焦虑症药物的制作方法
技术领域：
本发明涉及药物技术领域，更具体地说，涉及一种基于酒石酸拆分合成工艺制备新型手性抗焦虑症药物。
背景技术：
焦虑症同抑郁症一样是一类严重危害人们生活质量的精神系统疾病，且影响面较抑郁症更加广泛。焦虑症的发生与社会节奏加快、竞争更加激烈明显相关，因此随着社会发展，焦虑症的发病率在提高。据统计，我国城市人口中焦虑症的发病率约为1_2%，而发达国家近10%,且仍呈增长趋势。据Decision Resources的一项最新研究，目前世界7个主要医药市场(美国，法国，德国，意大利，西班牙，英国和日本)上有8700多万焦虑症病人。公众对焦虑症，包括广泛性焦虑症、惊恐症、强迫症、社交焦虑症和恐怖症的认识日益提高，且敢于面对焦虑而不回避，加上医学诊断水平的提高，将促进对焦虑症的诊断、治疗和这一市场药物的使用。目前临床应用的抗焦虑药种类繁多，概括起来主要有:(I)苯二氮卓类药物(BDZs)，该类药物的优点是起效快(1-2周)，能迅速缓解躯体性焦虑，而且疗效肯定，但也有过度镇静、协调功能减退、警觉性下降和认知功能损害等缺点，长期使用容易成瘾。(2)选择性5-羟色胺再摄取抑制剂，如氟西汀，该类药物通过降低突触前自身受体敏感性，减少对5-HT神经元的抑制，增加5-HT释放及阻断5-HT回吸收，提高突触间隙内5-HT水平，氧化酶抑制剂，包括可逆性单胺氧化酶抑制剂和不可逆性单胺氧化酶抑制剂。该类药物副反应发生率较高，比如性欲减退、早泄、眩晕、失眠、便秘、尿潴留等。(4)肾上腺素受体阻滞齐U，这类药物可以选择性的阻断β受体，从而减轻心悸、脸红、出汗等症状。被用于减轻局限性社交焦虑障碍患者中与表现场合(例如公众演讲，音乐演奏等)相关的生理症状，局限性较大，并且对有支气管哮喘者、心力衰竭者以及糖尿病者均有使用禁忌。(5)阿扎哌隆类，属非BDZs抗焦虑药，如丁螺环酮、坦度螺酮、伊沙毗隆和吉毗隆等。盐酸丁螺环酮能够激动海马和杏仁核突触后膜的5-ΗΤ1Α受体，从而产生抗焦虑作用。丁螺环酮与苯二氮卓类抗焦虑药也一样都具有良好的 疗效，而且盐酸丁螺环酮不良反应发生率明显小于苯二氮卓类抗焦虑药，长期使用也无明显的依赖性。但是就目前对本药的研究结果看，大都是关于本药对广泛性焦虑障碍的研究，而对于本药对于社交焦虑障碍的研究资料尚不充分，有待于进一步研究总结。(6)抗惊厥药，这类药物大都具有较强的稳定情绪的作用，临床常被作为心境稳定剂用来治疗躁狂及预防复发等。有报导抗癫痫药加吧喷丁、拉莫三嗪对社交焦虑障碍的疗效优于安慰剂，但这方面资料有限，疗效尚不肯定，故没有足够证据证明该类药物在社交焦虑障碍的治疗中能发挥作用。焦虑症的普遍性与现有药物的局限性形成明显对比，因此临床上迫切需要研发疗效高、毒副作用少的新型抗焦虑药物。由于精神系统疾病的市场需求增加，抗焦虑药物成为世界多个制药公司的关注。研发中所关注的主要靶点集中在Y-氨基丁酸受体(Y-GABA)、外周苯二氮卓受体、5-ΗΤ受体、神经类固醇、胆囊收缩素受体(CCKB)、促肾上腺皮质激素释放因子受体(CFR)^i胺H受体、NMDA受体和胆碱能离子通道等几个方面。已有的研究表明以这些靶点为模型用来发现和开发抗焦虑剂是可以成功的。理想的抗焦虑剂应该是发现与这些焦虑靶点相关的高选择性配体。抗焦虑的动物模型多种多样，但主要分为两大类:条件反应性实验(conditionedresponse tests)和非条件反应性实验(unconditioned responsetests)，前者包括冲突实验和其他条件反应性实验，测试动物在某些实验条件下的诱发行为；后者种类较多，包括:探究实验、群体实验、抗天敌实验和其他非条件反应性实验，测试动物自发的、本能的行为。闻架十字迷宫是基于动物自发的、本能的探究实验，Vogel饮水冲突实验是Vogel等人1971年在大鼠饮水动机与它同时所遭受的足电击惩罚使大鼠处在冲突状态的一种简便、快速条件反应性实验。因为焦虑的发病与紧张、恐惧等精神因素密切相关，而上述两种实验分别代表了抗焦虑实验非条件反应和条件反应性两大类模型，并且不需要长期训练动物，加上对抗焦虑药物特异性好，因此上述模型成为发现抗焦虑药物的经典模型，因此在筛选抗焦虑药物研究中被广泛采用。综上所述,在现有技术中，抗焦虑药物以苯二氮卓(Benzodiazepine)类抗焦虑药为主，其作用机制是调整一种抑制性的神经传导物质GABA的活性以缓解焦虑症状。但却会产生诸如失眠、过敏、肌肉疼痛、虚弱、恶心、运动失调、视力模糊、疲倦、混乱、妄想等副作用。在这种背景下，如何研发新一代副作用低、长期服用安全性高又能明显有效抗焦虑的药物，已成为全球医药界所关注的问题。
发明内容
本发明要解决的技术问题在于，针对现有技术中的抗焦虑药物会产生诸如失眠、过敏、肌肉疼痛、虚弱、恶心、运动失调、视力模糊、疲倦、混乱、妄想等副作用的缺陷，提供一种以靛红酸酐为起始原料 ，吡啶作溶剂，加热回流使其开环后与氨基乙酸乙酯进行氨基与羧基乙酯的缩合反应等一系列化学反应的基于酒石酸拆分合成工艺制备新型手性抗焦虑症药物。本发明解决其技术问题所采用的技术方案是:构造一种基于酒石酸拆分合成工艺制备新型手性抗焦虑症药物，包括以下步骤:SI以靛红酸酐为起始原料，吡啶作溶剂，将其两者加热回流使所述靛红酸酐开环后与氨基乙酸乙酯进行氨基与羧基乙酯的缩合反应，生成中间体2 ;S2将所述步骤SI中的中间体2溶解在乙酸中，进行分子内的关环反应，得到中间体3 ；S3将所述步骤S2中的中间体3溶解在乙醇中，并且以氢化铝锂为还原剂，加热还原所述中间体3的母环上的两个羰基，生成中间体4 ;S4将所述步骤S3中的中间体4溶解在乙醇中，加入乙酸酐，与所述中间体4上位阻较小的仲胺反应，生成中间体5 ；S5将所述步骤S4中的中间体5溶解在盐酸中，加入亚硝酸钠，在所述中间体5上位阻较大的仲胺上接入所述亚硝酸钠上的硝基，生成中间体6 ；S6将所述步骤S5中的中间体6溶解在无水乙酸中，并用锌粉作为还原剂，将所述中间体6上的硝基还原成氨基，得到中间体7 ；S7将所述步骤S6中的中间体7溶解在乙酸中，加入环戊酮进行反应，生成中间体8 ；S8将所述步骤S7中的中间体8溶解在乙醇中，用氢氧化钠水溶液将保护所述中间体8上仲胺的乙酰基水解掉，生成中间体9 ；S9将所述步骤S8中的 中间体9溶解在甲醇中，用质量百分比浓度为10%钯碳做催化剂，并通入氢气还原所述中间体9分子中的双键，得到中间体10 ；SlO将所述步骤S9中的中间体10溶解在乙醇中，用L-酒石酸进行拆分，得到目标分子(8AR，11AR)-9H-4，5，6，7，8A，10，11，11A-八氢环戊并[4,5]吡咯并[3，2，1_JK] [1,4]
苯并二氮杂卓。在本发明所述的基于酒石酸拆分合成工艺制备新型手性抗焦虑症药物中，所述步骤SI中的回流时间为24小时。在本发明所述的基于酒石酸拆分合成工艺制备新型手性抗焦虑症药物中，所述步骤S2中进行分子内的关环反应温度为25摄氏度，时间为24小时。在本发明所述的基于酒石酸拆分合成工艺制备新型手性抗焦虑症药物中，所述步骤S3中的加热温度为80摄氏度。在本发明所述的基于酒石酸拆分合成工艺制备新型手性抗焦虑症药物中，所述步骤S4中的反应时间为7小时。在本发明所述的基于酒石酸拆分合成工艺制备新型手性抗焦虑症药物中，所述步骤S5中的溶解时间为8小时。在本发明所述的基于酒石酸拆分合成工艺制备新型手性抗焦虑症药物中，所述步骤S6中的溶解时间为8小时。在本发明所述的基于酒石酸拆分合成工艺制备新型手性抗焦虑症药物中，所述步骤S8中的溶解时间为12小时，水解温度为70摄氏度。在本发明所述的基于酒石酸拆分合成工艺制备新型手性抗焦虑症药物中，所述步骤S9中通入氢气还原所述中间体9分子中双键的时间24小时。在本发明所述的基于酒石酸拆分合成工艺制备新型手性抗焦虑症药物中，所述步骤10中的溶解时间为2小时。实施本发明的基于酒石酸拆分合成工艺制备新型手性抗焦虑症药物，具有以下有益效果:本发明首次将酒石酸拆分合成新型手性抗焦虑症药物(8AR，11AR)-9H_4，5，6，7，8A，10，11，IlA-八氢环戊并[4,5]吡咯并[3，2，1-JK] [1，4]苯并二氮杂卓，其功效成分明确，疗效明显，副作用低，长期服用安全性高，并且产率高。
下面将结合附图及实施例对本发明作进一步说明，附图中:图1是本发明的基于酒石酸拆分合成工艺制备新型手性抗焦虑症药物的步骤流程图；图2是本发明的基于酒石酸拆分合成新型手性抗焦虑症药物(8AR，11 AR) -9H-4,5，6，7，8A，10，11，11A-八氢环戊并[4,5]吡咯并[3，2，1-JK] [1，4]苯并二氮杂卓的化学结构式；图3是本发明的基于酒石酸拆分合成工艺制备新型手性抗焦虑症药物的中间体2的化学结构式；图4是本发明的基于酒石酸拆分合成工艺制备新型手性抗焦虑症药物的中间体3的化学结构式；图5是本发明的基于酒石酸拆分合成工艺制备新型手性抗焦虑症药物的中间体4的化学结构式；图6是本发明的基于酒石酸拆分合成工艺制备新型手性抗焦虑症药物的中间体5的化学结构式；图7是本发明的基于酒石酸拆分合成工艺制备新型手性抗焦虑症药物的中间体6的化学结构式；图8是本发明的基于酒石酸拆分合成工艺制备新型手性抗焦虑症药物的中间体7的化学结构式；图9是本发明的基于酒石酸拆分合成工艺制备新型手性抗焦虑症药物的中间体8的化学结构式；图10是本发明的基于酒石酸拆分合成工艺制备新型手性抗焦虑症药物的中间体9的化学结构式；图11是本发明的基于酒石酸拆分合成工艺制备新型手性抗焦虑症药物的中间体10的化学结构式。
具体实施例方式为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合附图及实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。图1示出了本发明的基于酒石酸拆分合成工艺制备新型手性抗焦虑症药物的步骤流程图，SI以靛红酸酐为起始原料，吡啶作溶剂，将其两者加热回流使所述靛红酸酐开环后与氨基乙酸乙酯进行氨基与羧基乙酯的缩合反应，生成中间体2，加入氨基乙酸乙酯的作用是与开环后的靛红酸酐进行氨基与羧基乙酯的缩合反应，加长了母体的碳链，产率达到70%以上，在此过程中，回流时间为24小时。
O靛红酸酐的化学结构式为
权利要求
1.一种基于酒石酸拆分合成工艺制备新型手性抗焦虑症药物，其特征在于，包括以下步骤: Si以靛红酸酐为起始原料，吡啶作溶剂，将其两者加热回流使所述靛红酸酐开环后与氨基乙酸乙酯进行氨基与羧基乙酯的缩合反应，生成中间体2 ； S2将所述步骤SI中的中间体2溶解在乙酸中，进行分子内的关环反应，得到中间体3 ;S3将所述步骤S2中的中间体3溶解在乙醇中，并且以氢化铝锂为还原剂，加热还原所述中间体3的母环上的两个羰基，生成中间体4 ; S4将所述步骤S3中的中间体4溶解在乙醇中，加入乙酸酐，与所述中间体4上位阻较小的仲胺反应，生成中间体5 ； S5将所述步骤S4中的中间体5溶解在盐酸中，加入亚硝酸钠，在所述中间体5上位阻较大的仲胺上接入所述亚硝酸钠上的硝基，生成中间体6 ； S6将所述步骤S5中的中间体6溶解在无水乙酸中，并用锌粉作为还原剂，将所述中间体6上的硝基还原成氨基，得到中间体7 ； S7将所述步骤S6中的中间体7溶解在乙酸中，加入环戊酮进行反应，生成中间体8 ；S8将所述步骤S7中的中间体8溶解在乙醇中，用氢氧化钠水溶液将保护所述中间体8上仲胺的乙酰基水解掉,生成中间体9 ； S9将所述步骤S8中的中间体9溶解在甲醇中，用质量百分比浓度为10%钯碳做催化齐U，并通入氢气还原所述中间体9分子中的双键，得到中间体10 ； SlO将所述步骤S9中的中间体10溶解在乙醇中，用L-酒石酸进行拆分，得到目标分子(8AR，11AR)-9H-4，5，6，7，8A，10，11，11A-八氢环戊并[4,5]吡咯并[3，2，1-JK] [1，4]苯并二氮杂卓。
2.如权利要求1所述的基于酒石酸拆分合成工艺制备新型手性抗焦虑症药物，其特征在于，所述步骤SI中的回流时间为24小时。
3.如权利要求1所述的基于酒石酸拆分合成工艺制备新型手性抗焦虑症药物，其特征在于，所述步骤S2中进行分子内的关环反应温度为25摄氏度，时间为24小时。
4.如权利要求1所述的基于酒石酸拆分合成工艺制备新型手性抗焦虑症药物，其特征在于，所述步骤S3中的加热温度为80摄氏度。
5.如权利要求1所述的基于酒石酸拆分合成工艺制备新型手性抗焦虑症药物，其特征在于，所述步骤S4中的反应时间为7小时。
6.如权利要求1所述的基于酒石酸拆分合成工艺制备新型手性抗焦虑症药物，其特征在于，所述步骤S5中的溶解时间为8小时。
7.如权利要求1所述的基于酒石酸拆分合成工艺制备新型手性抗焦虑症药物，其特征在于，所述步骤S6中的溶解时间为8小时。
8.如权利要求1所述的基于酒石酸拆分合成工艺制备新型手性抗焦虑症药物，其特征在于，所述步骤S8中的溶解时间为12小时，水解温度为70摄氏度。
9.如权利要求1所述的基于酒石酸拆分合成工艺制备新型手性抗焦虑症药物，其特征在于，所述步骤S9中通入氢气还原所述中间体9分子中双键的时间24小时。
10.如权利要求1所述的基于酒石酸拆分合成工艺制备新型手性抗焦虑症药物，其特征在于，所述步骤10中的溶解时间为2小时。
全文摘要
本发明涉及一种基于酒石酸拆分合成工艺制备新型手性抗焦虑症药物，以靛红酸酐为起始原料，吡啶作溶剂，加热回流使其开环后与氨基乙酸乙酯进行氨基与羧基乙酯的缩合反应等一系列化学反应制备的抗焦虑症药物。特别是功效成分明确，疗效明显，副作用低，长期服用安全性高的用于治疗焦虑症的药物。
文档编号C07D487/06GK103204858SQ201310091120
公开日2013年7月17日 申请日期2013年3月20日 优先权日2013年3月20日
发明者沈光梓, 郝忠言, 王海平, 王小川, 欧武交, 陈卫 申请人:广州科瑞生物技术有限公司