专利名称：原位去除钯催化偶联反应中副产物的方法
技术领域：
本发明涉及一种原位去除钯催化偶联反应中副产物的方法，属于有机合成技术领域。
背景技术：
C-C键的构筑属于有机合成中的重要技术领域，钯催化偶联反应正是构筑C-C键的一类简单实用的化学反应，包括Suzuki反应、Heck反应、Negishi反应以及Stille反应等。利用钯催化偶联反应，许多药物中间体以及一些天然产物可以较容易地进行人工合成，从而为合成化学开辟了一条常用的用于C-C合成的有机反应。钯碳因其高活性且易于制备和回收，作为催化剂被广泛地用在钯催化偶联反应中。然而，钯催化偶联反应在反应进行中会有副产物酸产生，酸的产生严重影响反应的进行使得反应的速率降低，因此人们通常会加入碱性缚酸剂来中和反应过程中产生的酸，从而使反应正向移动提高反应转化率，常用的有机缚酸剂主要有吡啶、三乙胺、二乙胺等碱性有机化合物。但是，往往由于有机缚酸剂的存在，反应过程中生成的酸被缚酸剂中和会生成铵盐，这种铵盐通常不溶于反应溶剂，当铵盐的浓度达到一定值会从反应体系中析出，铵盐选择性地在催化剂表面析出包裹住钯碳催化剂使催化剂失去活性，导致反应转化率降低。因此，如何解决钯催化偶联反应所产生的副产物铵盐的析出问题成为钯催化偶联反应领域亟待解决的技术问题之一。
发明内容
本发明的目的是提供一种原位去除钯催化偶联反应中副产物的方法，该方法能有效地改善钯碳催化剂在偶联反应中的性能，使钯催化剂活性显著提高。本发明所提供的原位去除钯催化偶联反应中副产物的方法，包括如下步骤:向所述钯催化偶联反应的反应体系中加入含水的多孔介质，即可去除所述钯催化偶联反应中的副产物；所述钯催化偶联反应中加入缚酸剂。上述的方法中，是在所述钯催化偶联反应前加入所述含水的多孔介质。上述的方法中，所述钯催化偶联反应可为Suzuki反应、Heck反应、Stille反应和Negishi反应中至少一种，其中，Suzuki反应为卤代芳烃与有机硼在钯催化剂的催化下进行的偶联反应；Heck反应为卤代烃与活化不饱和烃在钯催化作用下生成反式产物的偶联反应；Stille反应为有机锡化合物和不含β -氢的卤代烃(或三氟甲磺酸酯)在钯催化下发生的交叉偶联反应；Negishi反应为不饱和有机锌试剂和芳基或乙基卤化物在钯催化下进行的偶联反应。上述的方法中，所述含水的多孔介质可为含水的活性炭、含水的多孔氧化硅、含水硅铝分子筛和含水水滑石中至少 一种。
上述的方法中，所述钯催化偶联反应的反应温度可为10 100° C，具体可为60 90° C、60。C、80。C、85。C 或 90° C。上述的方法中，所述含水的多孔介质的加入量可为所述钯催化偶联反应的反应物的总质量的I 5倍，具体可为I 3倍、I倍、2倍或3倍。上述的方法中，所述含水的多孔介质的含水率可为10% 200%，具体可为80% 100%,80%或100%，本发明中的含水率是指所含水量占多孔介质的质量百分比。上述的方法中，所述缚酸剂可为甲胺、乙胺、丙胺、乙二胺、三乙胺或吡唆，所述副产物为铵盐。上述的方法中，所述钯催化偶联反应的溶剂可为甲苯、对二甲苯、二氯甲烷和三氯甲烷中至少一种。本发明提供的方法，通过在偶联反应体系中加入含水的多孔介质使得反应过程中所形成的铵盐被含水的多孔介质吸收，有效地降低了副产物铵盐在反应体系中的浓度，大大降低了铵盐的析出，从而使钯催化 剂在有机溶液中能够稳定地发挥催化效用。本发明提供的方法简便有效，成本低廉，易于实现工业化生产。
图1为实施例1中Suzuk1-H体系和Suzuk1-N体系催化反应转化率-时间曲线。图2为实施例2中Suzuk1-H体系和Suzuk1-N体系催化反应转化率-时间曲线。图3为实施例3中Heck-H体系和Heck-N体系催化反应转化率-时间曲线。图4为实施例4中Heck-H体系和Heck-N体系催化反应转化率-时间曲线。
具体实施例方式下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。下述实施例中，采用气相色谱仪(安捷伦6890型)和高效液相色谱仪(岛津SHIMADZUIOA-VP-PLUS型号)分析反应物转化率、产率、选择性及催化循环性能，测试条件为:70%的甲醇水溶液作为流动相，流速为0.8ml/min，C18反相色谱柱，检测器为紫外检测器，检测波长为200nm。实施例1、去除Suzuki反应中的副产物配制两份反应体系:将5mmol碘苯和IOmmol苯硼酸溶解到50mL的甲苯中，加入
0.1g5wt%的Pd/C催化剂，缚酸剂为三乙胺。为了对比说明本发明方法对Suzuki反应的影响，其中一份不加入任何物质，记为Suzuk1-N体系；另外一份加入2g含水量为80%的湿状活性炭固体粉末，记为Suzuk1-H体系，该体系中，湿状活性炭固体粉末的添加量为碘苯和苯硼酸的总质量的I倍。随后将两份反应体系升温至80° C，加入IOmmol三乙胺以开启反应，间隔15min进行采样，采用岛津IOA-VP-PLUS液相色谱分析转化率。图1为Suzuki反应体系催化动力学曲线对比，从图中可以看出，反应开始前15min 二者反应速度一致转化率都在25%左右，当反应继续进行Suzuk1-N体系速率要慢于Suzuk1-H反应体系，反应进行到Ih时，二者的反应转化率分别为80.0%和99.9%，而未加入含水活性炭体系在反应进行2h后才能达到100%转化。出现这种现象是由于反应开始时缚酸剂三乙胺与反应中生成的HI反应生成铵盐，此时铵盐的浓度没有达到析出浓度所以对催化剂不会产生不良影响，当反应逐渐进行时，生成的铵盐浓度达到一定值，由于钯碳催化剂在体系中是一个很好的沉积位点使得副产物铵盐选择性地析出到了钯碳表面阻止了反应物和钯碳接触，从而使得钯碳催化活性降低。当加入含水的活性炭之后，体系中的铵盐由于在水中的溶解度较高，这些铵盐选择性地溶解在含水的多孔中使得体系的铵盐浓度降低，降低了铵盐析出在钯碳催化剂上的可能性，从而使得钯碳催化剂充分发挥其催化效用。所以，可以看出加入含水的多孔活性炭对钯碳催化剂在Suzuki反应中发挥催化效果是有益的。实施例2、去除Suzuki反应中的副产物配制两份反应体系:将5mmol碘苯和IOmmol苯硼酸溶解到50ml的三氯甲烷中，力口入0.1g5wt%的Pd/C催化剂，缚酸剂为乙二胺。为了对比说明本发明方法对Suzuki反应的影响，其中一份不加入任何物质，记为Suzuk1-N体系；另外一份加入2g含水量为100%的多孔氧化硅，记为Suzuk1-H体系，该体系中，多孔氧化硅的添加量为碘苯和苯硼酸的总质量的I倍。随后将两份反应体系升温至60° C，加入IOmmol三乙胺以开启反应，间隔15min进行采样，采用岛津10A-VP-PLUS液相色谱分析转化率。图2为Suzuki反应体系催化动力学曲线对比，由图可以看出，反应开始半个小时之内二者反应速度相差无几。但随着反应进一步进行，Suzuk1-H体系其催化反应速度高于Suzuk1-N体系，Suzuk1-H体系完全转化碘苯仅需要1.5h,而Suzuk1-N体系则需要2.5h。这充分说明了 Suzuk1-H体系的优越性。 实施例3、去除Heck反应中的副产物配制两份反应体系:将5mmol碘苯和IOmmol苯乙烯溶解到30ml的甲苯中，加入
0.1g5wt%的Pd/C催化剂，缚酸剂为吡啶。为了对比说明本发明方法对Heck反应的影响，其中一份不加入任何物质，记为Heck-N体系；另外一份加入3g含水量为100%的活性炭，记为Heck-H体系，该体系中，活性炭的添加量为碘苯和苯乙烯的总质量的3倍。随后将两份反应体系升温至90° C，加入IOmmol三乙胺以开启反应，间隔0.5h进行采样，采用岛津10A-VP-PLUS液相色谱分析转化率。图3为Heck反应体系催化动力学曲线对比，由图可以看出，对于Heck-H体系，由于加入了含水活性炭Heck反应速率在反应进行到Ih之后超过Heck-N体系，Heck-H体系完全转化仅需要3h而Heck-N体系则需要4h，因此可以体现出Heck-H体系的优越性。实施例4、去除Heck反应中的副产物配制两份反应体系:将5mmol碘苯和IOmmol苯乙烯溶解到30ml的乙苯中，加入
0.1g5wt%的Pd/C催化剂，缚酸剂为丙胺。为了对比说明本发明方法对Heck反应的影响，其中一份不加入任何物质，记为Heck-N体系；另外一份加入2g含水量为80%的介孔氧化硅，记为Heck-H体系，该体系中，介孔氧化硅的添加量为碘苯和苯乙烯的总质量的2倍。随后将两份反应体系升温至85° C，加入IOmmol三乙胺以开启反应，间隔0.5h进行采样，采用岛津10A-VP-PLUS液相色谱分析转化率。图4为Heck反应体系催化动力学曲线对比，由图可以看出，对于Heck-H体系，由于加入了含水介孔氧化硅Heck反应速率高于Heck-N体系，Heck-H体系完全转化仅需要5h而Heck-N体系则需要7h，因 此可以体现出Heck-H体系的优越性。
权利要求
1.原位去除钯催化偶联反应中副产物的方法，包括如下步骤: 向所述钯催化偶联反应的反应体系中加入含水的多孔介质，即可去除所述钯催化偶联反应中的副产物； 所述钯催化偶联反应中加入缚酸剂。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于:所述钯催化偶联反应为Suzuki反应、Heck反应、Stille反应和Negishi反应中至少一种。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于:所述含水的多孔介质为含水的活性炭、含水的多孔氧化硅、含水硅铝分子筛和含水水滑石中至少一种。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其特征在于:所述钯催化偶联反应的反应温度为10 100° C。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的方法，其特征在于:所述含水的多孔介质的加入量为所述钯催化偶联反应的反应物的总质量的I 5倍。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于:所述含水的多孔介质的含水率为10% 200% o
7.根据权利要求1-6中任一项所述的方法，其特征在于:所述缚酸剂为甲胺、乙胺、丙胺、乙二胺、三乙胺或吡啶，所述副产物为铵盐。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的方法，其特征在于:所述钯催化偶联反应的溶剂为甲苯、对二甲苯、二氯甲烷和三氯甲烷中至少一种。
全文摘要
本发明公开了一种原位去除钯催化偶联反应中副产物的方法。该方法包括如下步骤向所述钯催化偶联反应的反应体系中加入含水的多孔介质，即可去除所述钯催化偶联反应中的副产物；所述钯催化偶联反应中加入缚酸剂。本发明提供的方法，通过在偶联反应体系中加入含水的多孔介质使得反应过程中所形成的铵盐被含水的多孔介质吸收，有效地降低了副产物铵盐在反应体系中的浓度，大大降低了铵盐的析出，从而使钯碳催化剂在有机溶液中能够稳定地发挥催化效用。本发明提供的方法简便有效，成本低廉，易于实现工业化生产。
文档编号C07B63/00GK103193573SQ201310114398
公开日2013年7月10日 申请日期2013年4月3日 优先权日2013年4月3日
发明者宋卫国, 刘华, 曹昌燕 申请人:中国科学院化学研究所